Risk factors for hypoglycemia in premature infants：a Meta-analysis

WEN Cheng，YAN Ling，LANG Yu，YANG Zhen，ZHANG Fang，LI BiyingFirst Affiliated Hospital of Army Medical University，Chongqing 400038 ChinaCorresponding Author YAN Ling，E-mail：yanwen@tmmu.edu.cn

Abstract Objective：To analyze the risk factors of hypoglycemia in premature infants through meta-analysis.Methods：Literature of relevant study was retrieved from CNKI，CBM，WanFang Database，VIP，PubMed，Web of Science，EMbase，and the Cochrane Library，from the establishment of the database to December 22，2023.Each risk factor′s OR value and 95% CI were calculated and combined.Results：A total of 10 documents were included，involving 4 564 patients，and a total of 11 variables were combined.Meta-analysis results showed that maternal diabetes （OR=2.24），maternal insulin-dependent diabetes （OR=3.41），maternal hypertension （OR=1.86），cesarean section （OR=1.79），gender （male） （OR =2.74），small for gestational age （SGA） newborns （OR=2.16），and asphyxia of premature infants （OR=5.27） were risk factors for hypoglycemia in premature infants.Prenatal use of magnesium sulfate （OR=0.43） and vaginal delivery （OR=0.44） were protective factors for hypoglycemia in premature infants.Conclusions：current evidence shows that medical staff should pay great attention to premature infants whose mothers have diabetes，especially insulin-dependent diabetes，high blood pressure，cesarean section for delivery，SGA newborns，asphyxia，etc.and develop personalized prevention strategies to reduce the occurrence of hypoglycemia.

Keywords premature infants;hypoglycemia;Meta-analysis;risk factors;evidence-based nursing

摘要 目的：通過Meta分析研究早產(chǎn)兒低血糖的危險因素。方法：計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science、EMbase、the Cochrane Library，檢索時限為建庫至2023年12月22日，計算合并各危險因素的比值比（OR）值及其95%置信區(qū)間（CI）。結(jié)果：共納入10篇文獻(xiàn)，涉及4 564例病人，共合并11個變量。Meta分析結(jié)果顯示，母親患糖尿病（OR=2.24）、母親患胰島素依賴型糖尿?。∣R=3.41）、母親患高血壓（OR=1.86）、剖宮產(chǎn)（OR=1.79）、早產(chǎn)兒性別（男）（OR=2.74）、小于胎齡兒（OR=2.16）、早產(chǎn)兒窒息（OR=5.27）為早產(chǎn)兒低血糖的危險因素；產(chǎn)前使用硫酸鎂（OR=0.43）、陰道分娩（OR=0.44）為早產(chǎn)兒低血糖的保護(hù)因素。結(jié)論：現(xiàn)有證據(jù)表明，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)對母親患有糖尿病，尤其是胰島素依賴型糖尿病、母親患高血壓、選擇剖宮產(chǎn)分娩、小于胎齡兒、有窒息等情況的早產(chǎn)兒予以高度重視，并制定個性化預(yù)防策略，以減少低血糖的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 早產(chǎn)兒;低血糖;Meta分析;危險因素;循證護(hù)理

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2024.13.003

低血糖是早產(chǎn)兒的常見病之一，發(fā)病率為20%～73%，在不同國家及地區(qū)存在較大差異［1］。與足月兒相比，早產(chǎn)兒出生后更易出現(xiàn)血糖水平波動，主要原因是能量來源有限，且參與能量代謝調(diào)節(jié)的器官尚未成熟［2-3］。反復(fù)或持續(xù)低血糖可導(dǎo)致低血糖腦病，從而造成持久性的腦損傷［4-7］。因此，精準(zhǔn)識別早產(chǎn)兒低血糖的危險因素在臨床實踐中具有重要意義。盡管目前已有大量關(guān)于早產(chǎn)兒低血糖危險因素的研究，但研究結(jié)論存在一定的分歧。本研究采用Meta分析方法，全面分析早產(chǎn)兒低血糖的危險因素，為早期識別高風(fēng)險患兒提供理論支持，從而早產(chǎn)兒的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后，及遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

通過計算機(jī)對8個數(shù)據(jù)庫進(jìn)行全面檢索，包括中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Database）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science等，檢索時限為建庫至2023年12月22日。中文數(shù)據(jù)庫檢索式：（“早產(chǎn)兒” AND “低血糖癥”） AND （“危險因素” OR “預(yù)測因素” OR “相關(guān)因素” OR “影響因素”）；英文數(shù)據(jù)庫檢索式：（\"infant，premature\" AND \"hypoglycemia\"） AND （\"influencing factors\" OR \"predictive factors\" OR \"relevant factors\" OR \"risk factors\"）。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）目標(biāo)人群：出生胎齡lt;37周的早產(chǎn)兒；2）低血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)為：生后立即轉(zhuǎn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（neonatal intensive care unit，NICU）首次末梢血檢測血糖值lt;2.2 mmol/L［8］；3）研究類型：病例對照研究或隊列研究；4）研究方法：采用Logistic回歸分析，結(jié)局指標(biāo)包括比值比（odds ration，OR）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI），或可經(jīng)計算獲得OR值及其95%CI。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）文獻(xiàn)數(shù)據(jù)記錄不完整或研究方法存在明顯錯誤的研究；2）無法獲取全文的研究；3）文獻(xiàn)質(zhì)量評價為低質(zhì)量的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

文獻(xiàn)與數(shù)據(jù)的篩選和提取過程均由2名研究員獨(dú)立完成，若出現(xiàn)分歧，可通過討論或與第3位研究員協(xié)商的方式予以解決。具體篩選與提取步驟：首先，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要，排除明顯與本研究主題、對象及方法無關(guān)的文獻(xiàn)；對初篩后的文獻(xiàn)進(jìn)行全文審查，以確定其是否符合納入或排除標(biāo)準(zhǔn)；資料提取涉及作者、地區(qū)、研究年限、影響因素等指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

2位研究員根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［9］獨(dú)立對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評估。在方法學(xué)質(zhì)量評估方面如有爭議，可咨詢第3名研究員以獲得協(xié)助。該量表包括3個維度，共11個條目，滿分為9分，根據(jù)得分劃分為3個質(zhì)量等級；即低質(zhì)量（0～3分）、中等質(zhì)量（4～6分）和高質(zhì)量（7～9分）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

在效應(yīng)量定量分析過程中，采用RevMan 5.4軟件計算合并OR值及其95%CI，并繪制森林圖。根據(jù)χ2檢驗與I2檢驗相結(jié)合的方法評估異質(zhì)性，根據(jù)I2的范圍以及P值的大小，決定采用何種效應(yīng)模型。固定效應(yīng)模型適用情況為：I2≤50%，Pgt;0.1；隨機(jī)效應(yīng)模型適用情況為：I2gt;50%，P≤0.1。此外，采用逐一剔除單個研究法進(jìn)行敏感性分析。使用Egger′s檢驗進(jìn)行發(fā)表偏倚評估，若結(jié)果顯示Pgt;0.05說明不存在發(fā)表偏倚，反之則說明存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及檢索結(jié)果

通過全面檢索獲得1 398篇相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)逐層篩選后共納入10篇文獻(xiàn)［10-19］，包括5篇［10-11，13-15］中文文獻(xiàn)和5篇［12，16-19］英文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究基本特征及質(zhì)量評價

納入10篇［10-19］文獻(xiàn)均為病例對照研究，根據(jù)NOS獨(dú)立對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評估，5篇為高質(zhì)量、5篇為中等質(zhì)量，發(fā)表年限為2020—2023年，共涉及4 564例病人，納入研究的疾病特征及質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

共納入10項研究，累計20個變量，其中胎膜早破、多胎、母親甲狀腺功能減退、先兆子癇、產(chǎn)前使用抗生素、產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素、有創(chuàng)呼吸支持、低體溫及皮膚與皮膚接觸時間僅涉及1項研究，無法進(jìn)行整合，最終納入11個變量進(jìn)行了Meta分析。結(jié)果見表2。

2.3.1 母親患糖尿病

5項研究［10-11，14，16，18］涉及母親患糖尿病，涉及2 307例早產(chǎn)兒，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：I2=61%，P=0.04。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示母親患糖尿病為早產(chǎn)兒低血糖的危險因素［OR=2.24，95%CI（1.56，3.23），Plt;0.000 1］。

2.3.2 母親患胰島素依賴型糖尿病

2項研究［17，19］報告了母親患胰島素依賴型糖尿病，涉及1 158例早產(chǎn)兒，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：I2=2%、P=0.31。采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示母親患胰島素依賴型糖尿病為早產(chǎn)兒低血糖的危險因素［OR=3.41，95%CI（1.72，6.75），P=0.000 4］。

2.3.3 母親患非胰島素依賴型糖尿病

2項［17，19］研究報告了母親患非依賴型糖尿病，涉及1 158例早產(chǎn)兒，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：I2=2%，P=0.31。采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示母親患非胰島素依賴型糖尿病不是早產(chǎn)兒低血糖的危險因素［OR=0.71，95%CI（0.34，1.47），P=0.360］。

2.3.4 母親患高血壓

5項研究［11，14-17］報告了母親患高血壓，共2 280例早產(chǎn)兒，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：I2=0%、P=0.46。采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示母親患高血壓為早產(chǎn)兒低血糖的危險因素［OR=1.86，95%CI（1.43，2.42），Plt;0.000 1］。

2.3.5 陰道分娩

2項研究［11，14］報告了陰道分娩，涉及1 133例早產(chǎn)兒，I2=39%，P=0.20。采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示陰道分娩為早產(chǎn)兒低血糖的保護(hù)因素［OR=0.44，95%CI（0.30，0.66），Plt;0.000 1］。

2.3.6 剖宮產(chǎn)

3項研究［10，17，19］報告了剖宮產(chǎn)，涉及1 890例早產(chǎn)兒，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：I2=0%，P=0.51。采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示剖宮產(chǎn)為早產(chǎn)兒低血糖的危險因素［OR=1.79，95%CI（1.35，2.36），Plt;0.000 1］。

2.3.7 產(chǎn)前使用硫酸鎂

2項研究［14，16］報告了產(chǎn)前使用硫酸鎂，涉及350例早產(chǎn)兒，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：I2=0%，P=0.71。采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示產(chǎn)前使用硫酸鎂為早產(chǎn)兒低血糖的保護(hù)因素［OR=0.43，95%CI（0.25，0.76），P=0.003］。

2.3.8 早產(chǎn)兒性別（男）

2項研究［12，18］報告了性別，涉及667例早產(chǎn)兒，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：I2=0%，P=0.43。采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示性別（男）為早產(chǎn)兒低血糖的危險因素［OR=2.74，95%CI（1.65，4.55），P=0.001］。

2.3.9 早產(chǎn)兒窒息

2項研究［13，18］報告了早產(chǎn)兒窒息，涉及663例早產(chǎn)兒，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：I2=0%，P=0.92。采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示窒息為早產(chǎn)兒低血糖的危險因素［OR=5.27，95%CI（2.53，11.00），Plt;0.000 1］。

2.3.10 小于胎齡兒

3項研究［11，15，17］報告了小于胎齡兒，涉及1 930例早產(chǎn)兒，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：I2=51%，P=0.13。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示小于胎齡為低血糖的危險因素［OR=2.16，95%CI（1.30，3.59），P=0.003］。

2.3.11 胎齡

3項研究［12，17，19］報告了胎齡，涉及1 603例早產(chǎn)兒，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：I2=71%，P=0.03。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示胎齡并非早產(chǎn)兒低血糖的危險因素，合并效應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)意義［OR=1.19，95%CI（0.92，1.54），P=0.180］。

2.4 敏感性分析

采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型轉(zhuǎn)換對危險因素進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果并未出現(xiàn)顯著變化，表明結(jié)果穩(wěn)定性較好且可信度高。敏感性分析結(jié)果見表3。

2.5 發(fā)表偏倚評價結(jié)果

采用Egger′s檢驗評估發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示剖宮產(chǎn)、小于胎齡兒、母親患糖尿病、母親患高血壓均沒有明顯發(fā)表偏倚，見表4。研究數(shù)量不足3項，未繪制漏斗圖進(jìn)行分析。

3 討論

3.1 早產(chǎn)兒低血糖與母親相關(guān)因素分析

3.1.1 母親患糖尿病

研究顯示，母親患有糖尿病所生的早產(chǎn)兒發(fā)生低血糖是非糖尿病母親的2.24倍?？赡茉蚴牵夯加刑悄虿∧赣H的胎兒長期處于葡萄糖濃度較高的環(huán)境，刺激胎兒胰島細(xì)胞代償性功能增強(qiáng)，引發(fā)暫時性的高胰島素血癥［20］。新生兒出生后，由于缺乏母體提供的葡萄糖，只能依靠自身分解糖原和啟動糖異生來維持血糖，加之糖原儲備不足以及其他原因?qū)е碌奶窃瓟z取不足，增加了發(fā)生低血糖的風(fēng)險。另有研究發(fā)現(xiàn)，母親胰島素依賴型糖尿病是早產(chǎn)兒發(fā)生低血糖的危險因素，早產(chǎn)兒低血糖的患病風(fēng)險增加了3.41倍，而在母親為非胰島素依賴型糖尿病的研究中，并未發(fā)現(xiàn)其對早產(chǎn)兒低血糖有明顯影響［17，19］。這可能是由于在胰島素治療過程中，需密切監(jiān)測血糖水平并個性化動態(tài)調(diào)整胰島素劑量，部分孕婦由于對藥物相關(guān)知識掌握不足及態(tài)度消極等緣故，未能及時調(diào)整胰島素劑量，導(dǎo)致血糖控制不佳，從而增加了早產(chǎn)兒低血糖的風(fēng)險［21］。

3.1.2 母親患高血壓

研究顯示，母親患高血壓所生的早產(chǎn)兒發(fā)生低血糖是非高血壓母親的1.86倍。可能的原因是：母親患高血壓可能引發(fā)胎盤靶血管螺旋動脈病理性收縮和狹窄，導(dǎo)致胎盤血流灌注不足、營養(yǎng)不足等，可能引發(fā)胎兒宮內(nèi)生長受限和宮內(nèi)窘迫，缺氧狀態(tài)下糖原合成酶活性降低，使糖原合成不足，糖原儲備量下降，從而增加低血糖的發(fā)生［22］。在袁志軒等［15］的研究中，有61%高血壓母親使用β受體阻滯劑。β受體阻滯劑可能通過胎盤屏障，對胎兒交感神經(jīng)活動產(chǎn)生抑制作用，這一作用導(dǎo)致胰島素分泌量減少，胰高血糖素分泌量增加，從而增加早產(chǎn)兒發(fā)生低血糖的風(fēng)險［23］。

3.2 早產(chǎn)兒低血糖與早產(chǎn)兒相關(guān)因素分析

3.2.1 小于胎齡兒

研究表明，小于胎齡兒發(fā)生低血糖是正常出生體重兒的2.16倍。小于胎齡兒指出生體重低于同胎齡體重百分位數(shù)第10位。在生命的第1小時，糖酵解為主要的能量來源，因此糖原儲備至關(guān)重要。妊娠期最后4～8周是胎兒肝糖原儲備主要時期，胎齡26～30周棕色脂肪才開始分化［24］。因此，早產(chǎn)兒的糖原儲備相對不足，而小于胎齡兒全身脂肪含量更低，能量儲存更為有限。出生后，由于呼吸、環(huán)境和活動等導(dǎo)致能量消耗增加，而糖異生途徑中酶活力相對較低，葡萄糖生成受限，從而增加了低血糖風(fēng)險。

3.2.2 早產(chǎn)兒窒息

研究表明，有窒息史的早產(chǎn)兒發(fā)生低血糖的風(fēng)險增加5.27倍。新生兒窒息是指新生兒出生后1 min內(nèi)無法自主呼吸或未能建立規(guī)律呼吸的現(xiàn)象［25］。缺氧環(huán)境下，機(jī)體發(fā)生無氧酵解，糖的分解和利用能力減弱，加劇糖原消耗，從而誘發(fā)低血糖［26］。

3.2.3 性別（男）

研究表明，男性早產(chǎn)兒相較于女性發(fā)生低血糖的風(fēng)險增加2.74倍。在雄激素的作用下，相同胎齡的男嬰相較于女嬰具有更重的體重和相對較大的頭部尺寸［27］。因此，分娩過程耗時較長，剖宮產(chǎn)和器械分娩的比例也相對較高［28］。此外，睪酮已被證實可以提高胰島素水平［29］。另有研究指出，女性表現(xiàn)出較強(qiáng)的胰島素抵抗能力［30］。這些因素共同作用導(dǎo)致男性早產(chǎn)兒更容易發(fā)生低血糖。

3.3 早產(chǎn)兒低血糖與分娩方式相關(guān)因素分析

研究結(jié)果顯示，通過剖宮產(chǎn)分娩的早產(chǎn)兒發(fā)生低血糖的風(fēng)險是陰道分娩的1.79倍。這種差異的原因可能與兩種分娩方式的特點(diǎn)有關(guān)。陰道分娩過程中，產(chǎn)婦體內(nèi)會釋放出更多的內(nèi)源性類固醇，對胎兒的糖異生過程具有積極作用［31］。此外，順產(chǎn)的產(chǎn)婦可以根據(jù)自身需求攝入食物，從而維持體內(nèi)血糖水平的穩(wěn)定，確保胎兒獲得充足的葡萄糖供應(yīng)。剖宮產(chǎn)手術(shù)前，麻醉、禁食可能會降低產(chǎn)婦的血糖水平，進(jìn)而增加早產(chǎn)兒發(fā)生低血糖的風(fēng)險。黃亞芹等［11］的研究表明，盡管剖宮產(chǎn)前麻醉、禁食會導(dǎo)致產(chǎn)婦血糖水平下降，但通過輸注葡萄糖液體，能夠穩(wěn)定產(chǎn)婦體內(nèi)的血糖濃度，從而有效減少低血糖發(fā)生。

3.4 早產(chǎn)兒低血糖與產(chǎn)前使用硫酸鎂相關(guān)因素分析

研究結(jié)果表明，產(chǎn)前使用硫酸鎂的早產(chǎn)兒發(fā)生低血糖是未使用硫酸鎂的0.43倍。相關(guān)研究也證實，硫酸鎂用于治療子癇前期不會增加早產(chǎn)兒低血糖的發(fā)生率［32］。在低血糖大鼠試驗中發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂能夠增加血腦屏障的通透性，從而提高葡萄糖在大腦中的利用率［33］。因此，推測硫酸鎂可能對預(yù)防早產(chǎn)兒低血糖具有一定的作用。這些研究結(jié)果為進(jìn)一步了解硫酸鎂在早產(chǎn)兒低血糖中的作用提供了有益的參考。

3.5 本研究的局限性

本研究納入文獻(xiàn)均為病例對照試驗研究，雖然這些研究具有一定的參考價值，但其論證強(qiáng)度相對較弱；本研究中，所有樣本均為末梢血糖值，采用的便攜式血糖儀型號各異，可能對研究結(jié)果產(chǎn)生一定程度的影響；部分影響因素對早產(chǎn)兒低血糖的發(fā)生會造成不同程度的影響，但相關(guān)研究數(shù)量有限，無法進(jìn)行綜合分析。因此，未來應(yīng)持續(xù)開展高質(zhì)量研究，廣泛收集全面數(shù)據(jù)，以不斷豐富和完善相關(guān)知識體系。

4 小結(jié)

對早產(chǎn)兒低血糖危險因素的Meta分析結(jié)果顯示，母親患糖尿病，尤其是母親為胰島素依賴型糖尿病、母親患高血壓、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)兒性別（男）、早產(chǎn)兒窒息以及小于胎齡兒是主要的危險因素；而產(chǎn)前使用硫酸鎂和陰道分娩是保護(hù)因素。由于本研究的局限性以及現(xiàn)有證據(jù)不充分，仍需進(jìn)一步的研究來全面評估早產(chǎn)兒低血糖的危險因素。因此，建議未來的研究應(yīng)納入可能影響早產(chǎn)兒低血糖的定量數(shù)據(jù)，并開展大規(guī)模、前瞻性和多中心的研究，以提供更有力的依據(jù)用于預(yù)防和治療早產(chǎn)兒低血糖。

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（收稿日期：2024-02-23；修回日期：2024-06-11）

（本文編輯張建華）

基金項目 2023年重慶市醫(yī)學(xué)科研項目，編號：2023WSJK039

作者簡介 文成，護(hù)士，本科

*通訊作者 晏玲，E-mail：yanwen@tmmu.edu.cn

引用信息 文成，晏玲，郎瑜，等.早產(chǎn)兒低血糖危險因素的Meta分析［J］.循證護(hù)理，2024，10（13）：2294-2299.