摘要" 目的：評(píng)價(jià)參茸通脈膠囊治療腦小血管?。–SVD）性認(rèn)知功能障礙的臨床效果。方法：選取2022年1月—2022年6月在山西省中醫(yī)藥研究院治療的80例腦小血管病合并認(rèn)知功能障礙病人作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。對(duì)照組實(shí)施控制血壓、血糖、阿司匹林抗血小板聚集、阿托伐他汀等治療，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上增加參茸通脈膠囊治療，比較兩組治療前后蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）、日常生活活動(dòng)能力量表（ADL）評(píng)分。結(jié)果：治療后，觀察組MoCA、MMSE、ADL評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：參茸通脈膠囊對(duì)腦小血管病性認(rèn)知功能障礙有治療作用。

關(guān)鍵詞" 腦小血管??；參茸通脈膠囊；認(rèn)知功能；日常生活活動(dòng)能力

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.23.026

腦小血管病（CSVD）是一種常見(jiàn)病，主要指各種病因影響腦內(nèi)小動(dòng)脈及其遠(yuǎn)端分支、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈所導(dǎo)致的綜合征，嚴(yán)重危害我國(guó)人民健康［1］。腦小血管病的主要影像學(xué)表現(xiàn)為近期皮質(zhì)下小梗死、腔隙性腦梗死、腦出血、皮質(zhì)下白質(zhì)病變、皮質(zhì)表面鐵沉積、腦微出血和微梗死［2］。腦小血管病起病隱匿，緩慢進(jìn)展，認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙、情感障礙和大小便障礙等都是其臨床表現(xiàn)［1，3］。其中腦小血管病導(dǎo)致的認(rèn)知下降，累及注意力、加工速度和執(zhí)行功能等領(lǐng)域，最終導(dǎo)致癡呆［4］。研究發(fā)現(xiàn)，45%癡呆病人是由腦小血管病所致［2］，且隨著人口老齡化，腦小血管病的患病率不斷增加，其導(dǎo)致的認(rèn)知障礙嚴(yán)重影響了老年人的生活質(zhì)量［5］，同時(shí)給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，因此，早期發(fā)現(xiàn)并積極治療腦小血管病性認(rèn)知功能障礙具有重要意義，本研究觀察山西省中醫(yī)藥研究院院內(nèi)制劑參茸通脈膠囊對(duì)腦小血管病病人認(rèn)知功能的影響。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

選取2022年1月—2022年6月在山西省中醫(yī)藥研究院治療的腦小血管病合并認(rèn)知功能障礙病人80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組40例，男20例，女20例；平均年齡75歲；高血壓30例，糖尿病10例。觀察組40例，男21例，女19例；平

作者單位" 山西省中醫(yī)院（太原 030012），E-mail：18335173353@163.com

引用信息" 趙瑞. 參茸通脈膠囊治療腦小血管病認(rèn)知功能障礙的療效觀察［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（23）：4370-4373.

均年齡74歲；高血壓28例，糖尿病12例。兩組病人一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（SZYLY2021KY-1206）。

1.2" 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合《中國(guó)腦小血管病診治專(zhuān)家共識(shí)2021》［1］中腦小血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）符合《血管性認(rèn)知障礙診治指南》中認(rèn)知功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并閉合性腦損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、顱內(nèi)占位；2）近期服用奧氮平、氟哌啶醇等精神類(lèi)藥物；3）存在顱內(nèi)大血管病變；4）存在其他原因引起的腦白質(zhì)病變；5）存在腦血管病以外因素所致的認(rèn)知功能障礙；6）意識(shí)障礙、視聽(tīng)力障礙；7）患有嚴(yán)重器質(zhì)性疾病。

1.3" 治療方法

對(duì)照組實(shí)施降壓、降糖、抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊等治療，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用參茸通脈膠囊（山西省中醫(yī)藥研究院院內(nèi)制劑），每次4粒 ，每日3次，兩組病人均接受為期6個(gè)月的治療。

1.4" 觀察指標(biāo)

分別于治療前后，采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）、日常生活活動(dòng)能力量表（ADL），評(píng)估兩組病人的認(rèn)知能力以及日常生活能力。

1.5" 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。非正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)及四分位數(shù)［M（Q1，Q3）］表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2nbsp; 結(jié)" 果

兩組治療前MoCA、MMSE、ADL評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組MoCA、MMSE、ADL評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

3" 討" 論

腦小血管是人體腦組織的基本供血單位，因其結(jié)構(gòu)缺乏外層，故容易受損，并且腦小血管為終末血管，側(cè)支循環(huán)差，故易發(fā)生腦小血管?。?］。腦小血管病的常見(jiàn)機(jī)制包括慢性腦缺血與低灌注、內(nèi)皮功能障礙及血腦屏障破壞、組織間液回流障礙、炎癥反應(yīng)等，且不同機(jī)制之間存在交互作用［1］。參茸通脈膠囊為山西省中醫(yī)藥研究院中藥復(fù)方制劑，具有補(bǔ)氣益腎、化瘀通脈的功效，其主要成分為人參、安息香、血竭、鹿茸、燙水蛭、川芎、山楂、熟大黃等。

人參屬于五加科植物，性溫，喜陰涼，味甘。研究表明，人參具有抗抑郁、防治老年癡呆、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用［7］。人參還可以作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，提高人體的記憶和學(xué)習(xí)能力，清除體內(nèi)多余的自由基，增強(qiáng)抗氧化及延緩衰老的作用［8］。人參皂苷是其主要的活性成分［9］，人參總皂苷還可緩解缺血再灌注造成的血腦屏障損害，降低炎癥反應(yīng)，抑制腦缺血再灌注周?chē)窠?jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞代謝，從而發(fā)揮對(duì)缺血再灌注損傷的腦保護(hù)作用［10］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是缺血腦卒中關(guān)鍵的血管生成因子，具有促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)的恢復(fù)和神經(jīng)保護(hù)作用。堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）以自分泌和/或旁分泌的方式誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和新生血管形成，Bcl-2和Bax是調(diào)節(jié)凋亡細(xì)胞死亡的兩種主要蛋白，Bcl-2和Bax的功能相反。Bcl-2是一種凋亡抑制因子，而B(niǎo)ax是一種凋亡促進(jìn)因子。Bcl-2抑制促凋亡分子Bax誘導(dǎo)的線粒體細(xì)胞色素C釋放，從而抑制半胱氨酸蛋白酶（Caspase）激活和凋亡死亡。有研究表明，在血管性癡呆的大鼠模型中，用人參提取物治療8周以后，海馬CA3區(qū)神經(jīng)元密度和VEGF、bFGF蛋白表達(dá)明顯增加，行為功能明顯改善。人參提取物通過(guò)上調(diào)Bcl-2和下調(diào)Bax蛋白表達(dá)，減少神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白免疫反應(yīng)細(xì)胞的數(shù)量，減少細(xì)胞凋亡，均提示人參提取物對(duì)慢性腦灌注不足所致血管性癡呆具有神經(jīng)保護(hù)作用，可能具有預(yù)防和治療血管性癡呆的治療潛力［11］。

安息香味辛、苦，性平，歸心、脾經(jīng)，具有抗炎解熱、促進(jìn)血腦屏障通透性、止痛等作用［12］。血管神經(jīng)單元（NVU）由神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞組成，這些細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)腦血流，維持和修復(fù)髓鞘，清除代謝產(chǎn)物，以實(shí)現(xiàn)正常的細(xì)胞功能［1］。任何原因引起的NVU結(jié)構(gòu)和功能改變均可導(dǎo)致腦小血管?。?］。有研究表明，安息香通過(guò)保護(hù)神經(jīng)元、改善血管功能、降低大腦皮層膠質(zhì)細(xì)胞的損傷、調(diào)控和穩(wěn)定NVU而發(fā)揮保護(hù)作用［12］。眾所周知，Ca2＋作為神經(jīng)細(xì)胞信息傳遞的第2信使，對(duì)于維持神經(jīng)細(xì)胞正常代謝與功能起著重要的調(diào)控作用。腦缺血缺氧時(shí)，細(xì)胞能量代謝受阻，線粒體功能降低，ATP生成減少［13］。王丹丹等［13］研究證實(shí)安息香的揮發(fā)性成分可明顯降低受損缺血缺氧神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的Ca2＋含量，抑制Ca2＋內(nèi)流，維持胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)平衡；其有可能通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2＋超載而對(duì)缺血缺氧損傷的神經(jīng)細(xì)胞起到一定的保護(hù)作用。

血竭味甘咸，性平，歸心、肝經(jīng)，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)其具有抗氧化、活血止血、抑制血栓形成、改善脂質(zhì)代謝、改善機(jī)體微循環(huán)等多種生理活性［14］。

鹿茸是一種名貴中藥，性溫，味甘、咸，歸腎、肝經(jīng)，具有保護(hù)骨骼、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)、降糖、降脂、抗氧化等多種藥理作用。鹿茸多肽是鹿茸的活性成分。構(gòu)成神經(jīng)系統(tǒng)的基本機(jī)能單位是神經(jīng)元，損傷后不可再生［15］。研究表明，鹿茸多肽可加快鼠神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元細(xì)胞的分化，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)再生［15］。鹿茸提取物能改善血管性癡呆大鼠的學(xué)習(xí)與記憶力，對(duì)血管性癡呆有明顯的改善作用［16］。炎癥在腦缺血再灌注損傷中起重要作用，白介素-1β（IL-1β）可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，增加趨化因子的產(chǎn)生，白介素-6（IL-6）參與介導(dǎo)腦缺血后神經(jīng)元凋亡和炎癥因子的調(diào)節(jié)，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是導(dǎo)致腦功能障礙的促炎細(xì)胞因子，腦缺血再灌注后TNF-α、白介素-1（IL-1）和IL-6水平升高。有研究表明，鹿茸多肽可以抑制大腦中動(dòng)脈閉塞大鼠IL-6、IL-1β和TNF-α的上調(diào)。氧化應(yīng)激參與在腦缺血損傷過(guò)程中，氧化應(yīng)激可損傷細(xì)胞大分子，造成蛋白質(zhì)修飾、脂質(zhì)過(guò)氧化和DNA損傷。使用鹿茸多肽可明顯降低丙二醛（MDA）和修復(fù)超氧化物歧化酶（SOD）活性［17］。而MDA是活性氧（ROS）脂質(zhì)過(guò)氧化的最終產(chǎn)物，可以反映脂質(zhì)過(guò)氧化的程度［18］。神經(jīng)生長(zhǎng)因子已被證明是神經(jīng)元生長(zhǎng)和存活所必需的，穩(wěn)態(tài)趨化因子基質(zhì)衍生因子-1α（SDF-1α）及其受體CXC趨化因子受體4（CXCR4）對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育是不可或缺的，SDF-1α可促進(jìn)神經(jīng)調(diào)節(jié)，并在腦炎癥中發(fā)揮作用。有研究表明，腦損傷大鼠灌胃鹿茸多肽，可改善運(yùn)動(dòng)活動(dòng)能力，減少腦萎縮，減輕腦水腫，同時(shí)，空間學(xué)習(xí)能力和長(zhǎng)期空間記憶均有一定程度的恢復(fù)，考慮是鹿茸多肽通過(guò)降低氧化損傷基因的表達(dá)、提高抗凋亡能力和增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因的表達(dá)來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，其潛在機(jī)制可能歸因于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和SDF1/CXCR4軸的表達(dá)增加［19］。

水蛭是一種蟲(chóng)類(lèi)活血化瘀藥物，具有抗血小板聚集、抗凝，還有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制炎癥反應(yīng)、抑制自由基損傷等作用［20］。前列環(huán)素（PGI2）是一種有效的抗聚集和血管擴(kuò)張劑，可刺激血小板中環(huán)磷酸腺苷（cAMP）形成，并抑制血小板活化，血栓素A2（TXA2）是一種強(qiáng)有力的血小板激動(dòng)劑和血管收縮劑，通過(guò)抑制腺苷酸環(huán)化酶，進(jìn)而促進(jìn)血小板聚集和血管收縮，誘導(dǎo)血小板cAMP生成減少。研究表明，水蛭通過(guò)抑制二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集，增加PGI2，降低TXA2和Ca2＋來(lái)抗血小板聚集，并恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。一氧化氮（NO）是一種血管擴(kuò)張物質(zhì)，能保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免受損傷，進(jìn)一步抑制血小板聚集，水蛭還顯示出激活一氧化氮合酶（NOS）的強(qiáng)大能力，導(dǎo)致血小板來(lái)源的NO增加，來(lái)發(fā)揮其功能［21］。水蛭對(duì)粥樣動(dòng)脈硬化內(nèi)皮素基因表達(dá)有抑制作用，能降低過(guò)氧化脂質(zhì)對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，并增加對(duì)凝血酶誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性的抑制作用，改善腦能量代謝，保護(hù)細(xì)胞線粒體，拮抗中樞神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腦能量代謝和神經(jīng)功能重建，有效恢復(fù)神經(jīng)功能，水蛭還可以降低腦小血管病病人血清胱抑素C、同型半胱氨酸的表達(dá)水平，避免神經(jīng)功能進(jìn)一步損傷；同時(shí)也能減輕病人機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，降低炎癥對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生直接或間接的不良反應(yīng)，進(jìn)而改善病人的神經(jīng)功能［22］。

川芎的成分苯酞類(lèi)物質(zhì)，如洋川芎內(nèi)酯A、洋川芎內(nèi)酯I和z-藁本內(nèi)酯、阿魏酸乙酯都可以抑制炎性因子表達(dá)，達(dá)到抗炎作用。這種作用可能通過(guò)熱休克蛋白70（Hsp70）/Toll樣受體4（TLR4）/核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2（Nrf2）通路實(shí)現(xiàn)。小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)的巨噬細(xì)胞，在缺血時(shí)被激活，產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，包括TNF-α、NO、IL-6和IL-1。其中，TNF-α通過(guò)多種方式誘導(dǎo)腦卒中后損傷。洋川芎內(nèi)酯A和z藁本內(nèi)酯抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和TNF-α mRNA的表達(dá)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性［18］。血管內(nèi)皮是一種選擇性的血液和組織屏障，是長(zhǎng)期充分滿足組織代謝和功能需要所必需的。血管內(nèi)皮細(xì)胞（VECs）可促進(jìn)血管生成，并加重炎癥相關(guān)損傷［18］。2，3，5，6-四甲基吡嗪（TMP）是川芎的有效成分，能穿過(guò)血腦屏障，在腦內(nèi)富集［23］。TMP在維持VECs正常生理功能中發(fā)揮重要作用，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、抑制VEGF/管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR2）通路、激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）-內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）通路、降低ROS及細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）和熱休克蛋白-60（HSP60）的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。VEGF還是一種重要的促血管生成因子，通過(guò)激活內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGF-2受體來(lái)促進(jìn)血管生成。TMP可以通過(guò)抑制VEGF/VEGFR2通路和抑制內(nèi)皮細(xì)胞生成，達(dá)到減少血管生成的作用。TMP、阿魏酸等成分還可抗血小板聚集，其機(jī)制可能是通過(guò)降低血小板活化和黏附分子的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。TMP可降低內(nèi)皮細(xì)胞中血管性血友病因子（vWF）和纖連蛋白的表達(dá)，抑制血小板活化和聚集，改善血液循環(huán)，降低血小板黏附。此外，川芎還有抗氧化、抑制平滑肌細(xì)胞增殖等作用［18］。

山楂味酸、甘，歸脾、胃、肝經(jīng)，具有消食健脾、行氣散瘀的功效［24］，藥理研究表明，山楂提取物可以降低血清中的膽固醇水平并抑制血小板聚集。山楂黃酮可以穿過(guò)血腦屏障，作為抗氧化劑治療腦活性氧損傷。有證據(jù)表明，山楂提取物在體內(nèi)外均具有抗氧化作用，山楂提取物可清除超氧陰離子、羥基自由基和過(guò)氧化氫，并抑制脂質(zhì)過(guò)氧化。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，山楂提取物增加了X-生育酚的濃度，抑制了人體低密度脂蛋白（LDL）的氧化。山楂提取物可抑制血小板聚集和5-羥色胺（5-HT）釋放，可降低乳酸脫氫酶水平并可抑制炎癥反應(yīng)［25］。

大黃是一種泄下藥，其主要成分有蒽醌類(lèi)、蕃瀉苷類(lèi)、大黃多糖和微量元素等。大黃的多種有效成分在炮制過(guò)程中會(huì)發(fā)生很大變化，其藥理作用也會(huì)發(fā)生改變［26］。酒辛甘火熱，氣味芳香，能升能散，宣行藥勢(shì)，活血通絡(luò)［27］，故熟大黃（酒蒸）的活血化瘀作用增強(qiáng)。

全方具有補(bǔ)氣益腎、化瘀通脈的功效。本研究結(jié)果顯示，在治療基礎(chǔ)上加用參茸通脈膠囊，病人MMSE、MoCA、ADL評(píng)分較對(duì)照組均有所提高，顯示參茸通脈膠囊對(duì)腦小血管病所致認(rèn)知功能障礙有效，可以用于改善腦小血管病病人的認(rèn)知功能障礙，以減輕社會(huì)及病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高病人的生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2024-04-24）

（本文編輯郭懷印）