【摘 要】目的：比較RECIST1.1、mRECIST1.1、Choi及早期形態(tài)學(xué)變化（early morphological change，EMC）4種療效評估標準對接受伊馬替尼（imatinib，IM）治療的胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GISTs）患者的預(yù)后預(yù)測能力，并分析不同療效患者的手術(shù)時機。方法：分別采用RECIST1.1、mRECIST1.1、Choi及EMC標準回顧性分析本院66例GISTs患者IM治療前后的增強CT圖像，并根據(jù)首次隨訪療效反應(yīng)將患者分為療效good組和poor組。采用Kaplan-Meier生存曲線分別描繪四種療效評估標準兩組的總生存時間（overall survival，OS）和無進展生存時間（progression-free survival，PFS），通過log-rank檢驗比較OS及PFS是否存在組間差異。計算首次隨訪不同療效患者在治療后不同時間段的疾病進展（progressive disease，PD）及達到最佳療效反應(yīng)（best of response，BOR）的比例以確定合適的手術(shù)時機（在BOR比例≥50%且PD比例≤20%的前提下，患者最佳手術(shù)時機定義為兩者差值最大的治療時間段）。結(jié)果：EMC標準首次隨訪療效good組與poor組間OS（P=0.043）及PFS（P=0.003）差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。Choi標準2組間僅PFS差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002）。RECIST1.1及mRECIST1.1標準首次隨訪療效反應(yīng)分組一致，2組間OS及PFS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05）。EMC標準療效good組即完全反應(yīng)患者在治療后1年內(nèi)50%患者達BOR且無患者發(fā)生PD，該組最早PD時間為治療后1.5年；并且完全反應(yīng)患者手術(shù)與未手術(shù)組間的OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.051）。結(jié)論：EMC標準能夠早期、準確地對GISTs患者IM治療后的預(yù)后進行分層；且依據(jù)EMC標準，完全反應(yīng)患者可在治療后1年再考慮手術(shù)切除，但這部分患者或許能夠選擇定期監(jiān)測等更為保守的治療措施來代替手術(shù)。

【關(guān)鍵詞】胃腸間質(zhì)瘤；伊馬替尼；療效評估；預(yù)后預(yù)測；手術(shù)時機

【中圖分類號】R735；R445.3 【文獻標志碼】A 【收稿日期】2023-10-30

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GISTs）是胃腸道最常見的軟組織肉瘤，占胃腸道腫瘤的1%～2%，具有高度惡性潛能[1-2]。手術(shù)切除是其最主要和最有效的治療手段。伊馬替尼（imatinib，IM）作為一種酪氨酸激酶受體抑制劑，是國內(nèi)外指南推薦的GISTs 術(shù)前新輔助治療的一線用藥[3-5]。它能夠有效減小腫瘤體積，降低臨床分期，縮小手術(shù)范圍，最大程度地避免不必要的聯(lián)合器官切除、保留重要器官的結(jié)構(gòu)和功能，降低手術(shù)風(fēng)險，提高患者術(shù)后生存質(zhì)量[6-8]。然而，術(shù)前IM用藥時間及最佳的手術(shù)時機尚無明確的定論，國內(nèi)外指南推薦達到最佳療效反應(yīng)（best of response，BOR）后進行手術(shù)[3-4]。然而對于某些特殊部位的GISTs，即使經(jīng)過IM術(shù)前治療，也存在不可避免的手術(shù)風(fēng)險及術(shù)后并發(fā)癥[9-10]。此外，目前相關(guān)研究表明對于直腸癌靶向治療后達臨床完全緩解（clinical completeresponse，CCR）的患者選擇隨訪觀察替代手術(shù)治療并不會影響患者預(yù)后[11-12]。在接受IM治療的GISTs患者中哪些患者達到了CCR，是否也能選擇隨訪觀察替代手術(shù)的治療方式尚未可知。因此，本研究需要1個可靠的療效評估標準去判斷GISTs患者IM治療后的BOR與CCR以輔助其后續(xù)治療的選擇。

目前，臨床應(yīng)用最普遍的GISTs療效評估標準是RECIST1.1標準[13]，它僅基于腫瘤長徑判斷療效反應(yīng)。然而，當IM耐藥時，除了體積增大也表現(xiàn)為瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)[14]。因此，有研究在RECIST1.1的基礎(chǔ)上增加了對瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)的評估從而提出了mRECIST1.1標準[15]。此外，GISTs對IM的反應(yīng)不僅表現(xiàn)為腫瘤縮小，還會表現(xiàn)為腫瘤密度降低及腫瘤血管縮小，甚至，由于腫瘤內(nèi)出血、壞死或黏液變性，其體積反而會增大[16-18]。因此，僅基于腫瘤大小變化的RECIST1.1標準可能會低估GISTs患者對IM的反應(yīng)[16，19]。為了克服這一弱點，Choi H 等[19]結(jié)合腫瘤平均密度變化提出了Choi標準[19]。但基于下述原因?qū)е缕渑R床應(yīng)用并不普遍。首先，GISTs在治療期間可能出現(xiàn)出血或鈣化，這會影響CT值測量而使療效評估出現(xiàn)誤差。其次，IM耐藥后腫瘤邊緣的實性成分增加，而由于GISTs快速增長腫瘤內(nèi)部囊變壞死會導(dǎo)致平均CT值反而降低。近來，也有研究將基于腫瘤內(nèi)部密度均質(zhì)性及邊緣輪廓變化的早期形態(tài)變化（early morphological change，EMC）標準應(yīng)用于GISTs的療效評估[20]，但由于其形態(tài)學(xué)征象定性存在主觀性強的缺陷，目前也未能普遍應(yīng)用于臨床。雖然已有多種療效評估標準被提出，但其評估側(cè)重點各不相同，何種標準能更準確地評估GSITs患者IM治療后的療效尚無定論。

因此，本研究擬比較RECIST1.1、mRECIST1.1、Choi以及EMC 4種療效評估標準對接受IM治療的GISTs患者的預(yù)后預(yù)測能力，以選擇最佳的標準判斷患者的BOR或CCR，為臨床決定手術(shù)時機或后續(xù)治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 患者收集

本機構(gòu)倫理委員會已批準該項研究（審批號：K2023-472）?；仡櫺詮谋緳C構(gòu)臨床數(shù)據(jù)庫篩選2012年9月至2022年10月的GISTs患者。納入標準：①具有準確的病理診斷信息；②具有完整的IM（商品名為昕維，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20133200 或商品名為格列衛(wèi)，NovartisPharma Productions GmbH，國藥準字H20150112）治療記錄。排除標準：①無基線或治療后增強CT圖像；②基線與首次隨訪CT檢查時間間隔gt;1年；③合并其他惡性腫瘤。

1.2 CT圖像掃描

采用以下多層螺旋CT機之一進行腹部對比增強CT檢查：Siemens Somatom Sensation 64（Siemens，F(xiàn)orchheim）；GEDiscovery CT750m（GE Healthcare，Princeton，NJ）或GE Light‐Speed VCT（GE Healthcare，Princeton，NJ）。螺旋CT 的參數(shù)為：管電壓120 kV，自動毫安秒技術(shù)（有效毫安秒210～250 mAs），螺距1，旋轉(zhuǎn)時間0.5 s，視野大小350 mm×350 mm，矩陣512×512，層厚及間距5 mm，重建間隔1～1.5 mm。CT檢查前患者禁食禁飲至少3 h，掃描前5～10 min 口服水500 mL。增強掃描以流率3 m/s 靜脈注射碘離子對比劑（300～370 mgI/mL），每公斤體質(zhì)量注射劑量1.0～1.5 mL。運用團注追蹤技術(shù)，以腹主動脈腹腔干開口水平為監(jiān)測平面，達到觸發(fā)閾值（100 HU）后12 s掃描獲得動脈期圖像，延遲28 s、50 s分別獲得靜脈期和延遲期圖像。

1.3 療效評估

由1 位具有10年腹部CT診斷經(jīng)驗的高年資醫(yī)師A及1位具有2年腹部CT診斷經(jīng)驗的低年資醫(yī)師B對納入患者IM治療前后的所有CT增強圖像獨立地進行回顧性分析。2名醫(yī)師如有分歧，以高年資醫(yī)師的評估結(jié)果進行統(tǒng)計分析。分別采用RECIST1.1、mRECIST1.1、Choi及EMC標準對每一次隨訪的增強CT圖像進行療效評估（表1）。EMC標準先根據(jù)病灶的形態(tài)特點分為3類：1類定義為病灶均勻低密度，邊界清晰，邊緣無強化環(huán)；3類定義為病灶密度不均勻，邊界不清，邊緣強化；2類病灶介于1類與3類之間[21]。再根據(jù)治療前后病灶形態(tài)分類變化將療效反應(yīng)分為完全反應(yīng)、部分反應(yīng)及無反應(yīng)3類（表1）。當存在多個病灶時，以大部分病灶的形態(tài)變化為準。根據(jù)患者首次隨訪療效反應(yīng)分為療效good組（定義為RECIST1.1、mRECIST1.1 或Choi 標準評估為PR或CR的患者，EMC標準評估為完全反應(yīng)的患者）和療效poor組（定義為RECIST1.1、mRECIST1.1 或Choi 標準評估為PD或SD 的患者，EMC 標準評估為部分反應(yīng)或無反應(yīng)的患者）[21]。BOR評估：根據(jù)RECIST1.1標準定義為靶病灶最長徑之和最小時；根據(jù)mRECIST1.1標準定義為靶病灶最長徑之和最小且無新生瘤內(nèi)結(jié)節(jié)時；根據(jù)Choi標準定義為靶病灶平均密度之和最小時；根據(jù)EMC標準病灶形態(tài)分類級別最低且最長徑之和最小時。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

所有的統(tǒng)計分析均在SPSS 25.0（IBM，Armonk，NY，USA）中進行。用Shapiro-Wilk 檢驗驗證計量資料的正態(tài)性，正態(tài)分布變量用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；非正態(tài)分布變量用Md（P25，P75）表示，組間比較采用Mann‐Whitney U 檢驗。計數(shù)資料采用n（%）表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。首次隨訪評估四種療效評估標準的觀察者間一致性使用Kappa系數(shù)計算。Kappa 系數(shù)為0.00～0.20、0.21～0.40、0.41～0.60、0.61～0.80、0.81～1.00 分別對應(yīng)一致性較差、一般、中等、較強、強[22]?？偵鏁r間（overall survival，OS）定義為IM治療開始至患者死亡的時間。無進展生存時間（progression-free survival，PFS）定義為從IM治療開始至患者出現(xiàn)PD的時間。在末次隨訪時所有未發(fā)生終點事件的患者均定義為刪失。采用Kaplan-Meier法分別繪制四種療效評估標準療效good組和poor組的生存曲線，并通過log-rank檢驗比較組間生存差異。檢驗水準α=0.05。

分析首次隨訪時不同反應(yīng)患者在IM治療后0～3個月、4～6個月、7～9個月、10～12個月，4個時間段達到BOR和PD的比例并計算其比例差值，定義在BOR比例≥50%且PD比例≤20% 的前提下，差值最大的治療時間段為患者的最佳手術(shù)時機。

2 結(jié) 果

2.1 首次隨訪療效評估分組與一般臨床特征

本研究共納入患者66例，包含男性46例，女性20例。所有患者均為首次接受IM治療，64例患者400 mg/d，2例患者600 mg/d，清晨頓服，治療持續(xù)到患者疾病進展、嚴重的不良反應(yīng)事件或患者拒絕進一步治療。IM中位用藥時間為3年（整體用藥時間0.3～7.0年）?；颊咧委熀笫状蜟T隨訪中位時間為116 d（首次隨訪時間范圍27～354 d）。根據(jù)mRECIST1.1標準首次隨訪療效評估PR 25例，SD 36例，PD 5例，RECIST1.1標準首次隨訪療效評估結(jié)果與mRECIST1.1標準完全一致。根據(jù)Choi標準首次隨訪療效評估PR 51例，SD 9例，PD 6例。根據(jù)EMC標準完全反應(yīng)18例，部分反應(yīng)25例，無反應(yīng)23例。4種標準首次隨訪療效評估分組情況及患者臨床基本信息見表2。各療效評估標準2組間患者年齡、性別及是否手術(shù)均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 不同療效標準觀察者間一致性

2位醫(yī)師在RECIST1.1標準和mRECIST1.1標準下首次隨訪療效評估的觀察者一致性表現(xiàn)為強（Kappa=0.806，Plt;0.001）；在Choi標準下表現(xiàn)為較強（Kappa=0.759，Plt;0.001）；在EMC標準下也表現(xiàn)為較強（Kappa=0.725，Plt;0.001）。

2.3 不同療效評估標準療效good組與poor組間的預(yù)后分析

EMC 標準首次隨訪療效good 組與poor 組的OS（P=0.043，圖1A）及PFS（P=0.003，圖1B）差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。Choi標準2組間僅PFS差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002，圖1C），而OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.737）。mRECIST1.1標準2組間OS（P=0.955）及PFS（P=0.093）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。對于EMC標準療效good組（n=18），其IM治療后手術(shù)患者（n=12）與未手術(shù)患者（n=6）間的OS 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.051，圖2）。分析PFS的組間差異時，為了減小確定PD的CT隨訪時間與患者PD的實際時間之間的誤差，確定PD的CT隨訪時間與前一次CT隨訪時間間隔gt;1年的患者（n=8）被排除。

2.4 EMC標準下不同療效患者最佳手術(shù)時機分析結(jié)果

由于部分患者在最長徑之和增大之前即進行了病灶切除手術(shù)，而無法確定其最長徑之和最小時的CT隨訪時間，導(dǎo)致這些患者的BOR時間無法確定，故僅分析未手術(shù)患者（n=33）首次評估不同反應(yīng)者在治療后不同階段達PD及BOR的比例。由于僅EMC標準療效good組和poor組間的OS、PFS均存在統(tǒng)計學(xué)差異，故僅分析了EMC標準不同療效反應(yīng)患者的手術(shù)時機。完全反應(yīng)的患者在IM治療后4～6個月、7～9個月、10～12個月的BOR 與PD的比例差值均為16.7%。部分反應(yīng)的患者在用藥后6～9個月的BOR和PD的比例差值最大為38.4%。無反應(yīng)的患者在用藥后0～3個月BOR和PD的比例差值最大為7.2%，但有14.2%的患者發(fā)生PD。見表3。

3 討 論

GISTs患者在采用IM 治療后，早期、準確的療效評估對指導(dǎo)后續(xù)治療具有重要意義[23]，然而，對于療效評估標準和治療后手術(shù)時機的選擇尚無定論。本研究顯示EMC標準可以在首次隨訪時準確地對患者的OS及PFS進行分層；同時，經(jīng)EMC標準評定為完全反應(yīng)的患者在治療后1年都不會發(fā)生PD且手術(shù)患者與未手術(shù)者間的OS未發(fā)現(xiàn)差異，此類患者也許可在IM治療1年后再考慮手術(shù)或選擇繼續(xù)用藥隨訪。

雖然目前被提出用于GISTs的療效評估標準眾多，但何種標準能早期、準確地對其IM治療后的預(yù)后進行分層仍未可知。本研究表明在首次隨訪時采用EMC標準對患者的PFS及OS均有較好的分層能力，而Choi標準僅能反映PFS，RECIST1.1標準與OS、PFS均無聯(lián)系，這與既往研究結(jié)果類似[20-21]。首先，RECIST1.1標準僅基于腫瘤大小進行療效評估，然而GISTs患者在IM給藥后腫瘤大小變化緩慢，有研究報道一般需要3～4個月以上的時間才能于CT掃描觀察到腫瘤縮小[24]，并且當腫瘤內(nèi)出血壞死或黏液變性時反而導(dǎo)致腫瘤增大。因此，RECIST1.1標準易在治療早期階段低估GISTs患者對IM的反應(yīng)。而Choi 標準雖增加了對腫瘤密度的評估，但GISTs 在治療期間可能出現(xiàn)出血或鈣化等影像征象，此時單純CT值的測量會使療效評估不準確甚至錯誤。并且腫瘤平均密度不能反映腫瘤外周區(qū)域的信息，對于GISTs肝轉(zhuǎn)移病灶，腫瘤外周區(qū)域的代謝活性普遍比中心區(qū)域的代謝活性更活躍[20]。此外，CT值測量繁瑣且僅能在影像工作站進行，并且在臨床工作中，許多患者不能定期于同一家醫(yī)院隨訪，故臨床醫(yī)生往往無法直接獲取既往CT值的具體數(shù)據(jù)，依據(jù)CT 值的變化做出準確的療效判斷。EMC標準是通過觀察腫瘤內(nèi)部密度異質(zhì)性、腫瘤邊緣及外周強化等早期形態(tài)變化判斷療效。既往研究證實了EMC標準形態(tài)分類與殘留腫瘤細胞百分比密切相關(guān)，分類級別越低，殘留腫瘤細胞百分比越低[21]，而殘余腫瘤細胞百分比已被證明與生存相關(guān)[25]，因此，EMC標準可以通過腫瘤形態(tài)學(xué)變化在治療早期對預(yù)后進行良好分層，并且其不受CT、MR等檢查方式的限制，也可適用于無法測量CT值的打印膠片。然而，EMC標準也存在一定的局限性。首先，本研究數(shù)據(jù)顯示其觀察者間一致性相對于RECIST1.1標準及Choi標準均較低，這可能是由于其療效評估均基于醫(yī)生主觀判斷的形態(tài)學(xué)變化導(dǎo)致的。其次，由于其對2類患者的定義模糊可能使部分對IM有反應(yīng)的患者被分為療效差組，從而降低該標準對療效反應(yīng)的分類效能。因此，雖然EMC標準在GISTs患者IM治療后首次隨訪時具有較好的預(yù)后分層能力，但仍需進一步完善其對各類患者的形態(tài)學(xué)定義及輔助定量指標以提高其一致性及療效反應(yīng)分類能力。

GISTs 患者IM 術(shù)前用藥時間目前尚無定論[3]，理論上應(yīng)選擇療效反應(yīng)最佳且進展風(fēng)險較小的時機進行手術(shù)。本研究顯示EMC標準的不同療效反應(yīng)患者達到BOR或發(fā)生PD的時間并不相同，或許可以為臨床醫(yī)生選擇合適的手術(shù)時機提供一定參考。對于治療無反應(yīng)的患者，在治療早期即有患者發(fā)生PD，1年內(nèi)發(fā)生PD的患者高達64.1%，這些患者或許應(yīng)及時替換二線藥物治療。而對于部分反應(yīng)的患者，本研究發(fā)現(xiàn)在治療后6～9個月達BOR與PD的比例差值最大，且一半以上患者達到了BOR，這些患者如果條件允許可考慮在此段時間進行手術(shù)。而完全反應(yīng)的患者，在治療后1年一半患者達BOR且無PD，因此，這些患者可用藥隨訪1年再考慮行手術(shù)切除。EMC標準定義完全反應(yīng)為病灶轉(zhuǎn)變?yōu)闊o強化、光滑均勻低密度的腫塊[20]，這些病灶也許幾乎沒有存活的腫瘤細胞，類似于直腸癌患者放化療后CCR 狀態(tài)[26]。而本研究中完全反應(yīng)患者手術(shù)與未手術(shù)組的OS未發(fā)現(xiàn)差異，既往直腸癌新輔助放化療與預(yù)后的研究也發(fā)現(xiàn)治療后達CCR的患者進行手術(shù)并不能改善預(yù)后[11，27]。因此，EMC標準完全反應(yīng)的患者或許可以借鑒低位直腸癌CCR患者的處理措施，對手術(shù)易損傷重要解剖結(jié)構(gòu)或需聯(lián)合器官切除的患者考慮用定期監(jiān)測替代手術(shù)治療。此外，本研究中完全反應(yīng)未手術(shù)患者中2例患者于后期隨訪中病灶完全消失，1例患者病灶完全鈣化，且至研究截止（隨訪期限3.5～7.5年）均未發(fā)生PD，這些患者若有停藥需求，如高齡、不良反應(yīng)重等或許可嘗試停藥。當然，這仍需大樣本、長周期研究進一步驗證哪些患者可以停藥以及停藥時機。

本研究存在以下不足：①本研究為回顧性研究，結(jié)果可能產(chǎn)生偏倚；②本研究為初步研究、總體病例量較少導(dǎo)致部分亞組病例有限，可能影響統(tǒng)計結(jié)果，但是或許也可為GISTs患者IM治療后手術(shù)時機選擇提供一些參考，未來將繼續(xù)收集GISTs患者IM治療信息及影像隨訪資料，開展多中心、大樣本研究；③首次療效評估時間不一致，部分患者由于自身條件或醫(yī)生的判斷延長了首次CT隨訪時間，為了減少因基線與首次隨訪CT檢查時間間隔過長對療效評估的影響，本研究已排除基線與首次隨訪CT檢查時間間隔gt;1年的患者并且85%的患者于6個月內(nèi)進行了首次隨訪。

綜上，EMC標準能夠早期、準確地對GISTs患者IM治療后的預(yù)后進行分層；依據(jù)EMC標準，完全反應(yīng)患者可用藥隨訪1年后再考慮行手術(shù)切除，且對于這部分患者未來可能通過大樣本、長周期的研究來證實是否能夠選擇定期監(jiān)測等更為保守的治療措施來代替手術(shù)。

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（責(zé)任編輯：周一青）