【摘 要】目的：識(shí)別雙硫死亡相關(guān)基因在結(jié)直腸癌中的表達(dá)模式。方法：嚴(yán)格選出TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中結(jié)直腸癌樣本開(kāi)展差異基因分析，并與已報(bào)道文獻(xiàn)中的雙硫基因取交集，篩選出雙硫死亡相關(guān)結(jié)直腸癌差異基因，在GEO數(shù)據(jù)庫(kù)和人類蛋白圖譜（humanprotein atlas，HPA）數(shù)據(jù)庫(kù)上進(jìn)一步驗(yàn)證了雙硫死亡相關(guān)基因的表達(dá)，對(duì)基因SLC7A11 在人結(jié)直腸癌樣本中的表達(dá)進(jìn)行了qPCR驗(yàn)證。下載GSE184093數(shù)據(jù)集，利用上述篩選獲得的基因作為標(biāo)記，設(shè)置不同的閾值對(duì)癌癥和對(duì)照樣本進(jìn)行分類，并使用ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）評(píng)估分類效果。通過(guò)K-M生存分析，鑒定標(biāo)記基因?qū)颊呖傮w生存率的影響，利用TIMER數(shù)據(jù)庫(kù)分析標(biāo)記基因的表達(dá)與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的相關(guān)性。結(jié)果：識(shí)別出了2個(gè)與結(jié)直腸癌相關(guān)的雙硫死亡相關(guān)基因。SLC7A11 和SLC3A2 這2個(gè)雙硫死亡相關(guān)基因均在結(jié)直腸癌患者中高表達(dá)，并且SLC7A11 高表達(dá)，結(jié)直腸癌患者預(yù)后良好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；SLC3A2 高表達(dá)，結(jié)直腸癌患者預(yù)后較差，但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.061）。使用SLC7A11 和SLC3A2 作為標(biāo)記，對(duì)樣本進(jìn)行分類鑒別結(jié)直腸癌，通過(guò)ROC曲線圖可以發(fā)現(xiàn)，SLC7A11 和SLC3A2 對(duì)結(jié)直腸癌鑒別診斷的AUC分別為0.840（95%CI=0.663～1.000）和0.667（95%CI=0.395～0.938），SLC7A11 對(duì)鑒別診斷結(jié)直腸癌具有一定的準(zhǔn)確性，SLC3A2對(duì)鑒別診斷結(jié)直腸癌具有較低的準(zhǔn)確性。SLC7A11 和SLC3A2 在結(jié)直腸癌的免疫浸潤(rùn)中起著重要的作用，SLC7A11 表達(dá)與結(jié)腸腺癌中的CD8+T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞浸潤(rùn)水平正相關(guān)（Plt;0.001），SLC7A11 表達(dá)與直腸癌的CD8+T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)水平正相關(guān)（Plt;0.001）。SLC3A2 表達(dá)與結(jié)腸腺癌的CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞浸潤(rùn)水平負(fù)相關(guān)（Plt;0.01），與結(jié)腸腺癌的CD4+T細(xì)胞正相關(guān)（Plt;0.05）。結(jié)論：本研究發(fā)現(xiàn)，SLC7A11 和SLC3A2 這2個(gè)雙硫死亡相關(guān)基因均在結(jié)直腸癌患者中高表達(dá)，并與結(jié)直腸癌免疫浸潤(rùn)密切相關(guān)，且SLC7A11 對(duì)結(jié)直腸癌鑒別診斷具有一定的準(zhǔn)確性，為結(jié)直腸癌提供了可靠和潛在的治療靶點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸癌；生物信息學(xué)；雙硫死亡；生存分析；免疫浸潤(rùn)

【中圖分類號(hào)】R114 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2023-06-07

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，據(jù)Siegel RL等[1]的報(bào)道和2020年我國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告[2]顯示，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢(shì)，并且有年輕化表現(xiàn)，其惡性程度在世界排名第三位，死亡率高居第二位。雖然目前結(jié)直腸癌的診斷技術(shù)和治療方式均在不斷發(fā)展改善，但晚期結(jié)直腸癌患者預(yù)后極差，5年生存率不到12%[3]。因此，有必要深入挖掘結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，為臨床結(jié)直腸癌的診斷治療提供新的思路。根據(jù)最新研究發(fā)現(xiàn)，雙硫死亡是由細(xì)胞內(nèi)的雙硫化合物積累，引發(fā)雙硫應(yīng)激/脅迫，最終導(dǎo)致的細(xì)胞死亡[4]。而結(jié)直腸癌與雙硫死亡的相關(guān)性，還未有文獻(xiàn)報(bào)道。

本研究基于TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)和已報(bào)道的雙硫死亡相關(guān)基因，識(shí)別結(jié)直腸癌中的雙硫死亡相關(guān)基因。并在GEO 數(shù)據(jù)庫(kù)和人類蛋白圖譜（human proteinatlas，HPA）數(shù)據(jù)庫(kù)上進(jìn)一步驗(yàn)證得到目的基因。分別使用ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）和K-M生存曲線圖分析目的基因?qū)Y(jié)直腸癌鑒別診斷價(jià)值和對(duì)患者總體生存率的影響，最后利用TIMER數(shù)據(jù)庫(kù)分析目的基因表達(dá)與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的相關(guān)性。本課題組為結(jié)直腸癌提供潛在的治療靶點(diǎn)。技術(shù)路線見(jiàn)圖1。

1 材料與方法

1.1 從TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中鑒定雙硫死亡相關(guān)基因

從TCGA 數(shù)據(jù)庫(kù)[5]（https：//portal.gdc.cancer.gov） 下載并整理TCGA-COAD 和TCGA-READ 項(xiàng)目STAR 流程的RNAseq數(shù)據(jù)并提取Counts格式的數(shù)據(jù)以及臨床數(shù)據(jù)，去除沒(méi)有臨床數(shù)據(jù)的樣本，最終得到包括647個(gè)腫瘤組織和51個(gè)癌旁組織。雙硫死亡相關(guān)基因從文獻(xiàn)[4]中收集。將雙硫死亡相關(guān)基因與TCGA數(shù)據(jù)集中的DEGs取交集，得到目標(biāo)基因。

1.2 基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)和蛋白質(zhì)圖譜（HPA）數(shù)據(jù)庫(kù)中SLC7A11、SLC3A2 轉(zhuǎn)錄和翻譯水平驗(yàn)證

GEO 數(shù)據(jù)庫(kù)[6]（http：//www. ncbi. nlm. nih. gov/geo）選取GSE134834 和GSE6988 數(shù)據(jù)集，全部來(lái)源為人類。通過(guò)GSE134834數(shù)據(jù)集中正常結(jié)直腸組織5例，結(jié)直腸癌組織5例驗(yàn)證結(jié)直腸腫瘤組織和正常組織中SLC7A11 和SLC3A2 表達(dá)水平。通過(guò)GSE6988數(shù)據(jù)集驗(yàn)證結(jié)直腸腫瘤組織和正常組織SLC3A2 的表達(dá)水平，GSE6988數(shù)據(jù)集中正常結(jié)直腸組織28例，結(jié)直腸癌組織82例。HPA是1個(gè)開(kāi)放的數(shù)據(jù)庫(kù)，允許學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的研究人員免費(fèi)訪問(wèn)來(lái)探索人類蛋白質(zhì)組。在本研究中，使用HPA數(shù)據(jù)庫(kù)[7]（http：// www.proteinatlas.org），通過(guò)免疫組化方法驗(yàn)證了從正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中SLC3A2 的蛋白表達(dá)。

1.3 基因SLC7A11 qPCR實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證

使用結(jié)腸癌cDNA芯片（上海芯超），包括結(jié)直腸癌和癌旁各15 例標(biāo)本，檢測(cè)SLC7A11 基因和內(nèi)參基因b-Actin。SLC7A11 基因引物序列[8]（Forward：5'-ATACGCTGAGTGTGGTTTGC-3'，Reverse：5'-GTTCCACCCAGACTCGTA-3'），b-Actin基因引物序列（Forward：5'-GAAGAGCTACGAGCTGCCTGA-3'，Reverse：5'-CAGACAGCACTGTGTTGGCG-3'），按照熒光定量PCR試劑的試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，按以下擴(kuò)增程序進(jìn)行熒光定量PCR擴(kuò)增檢測(cè)：預(yù)變性95℃ 5 min；循環(huán)：變性95℃ 15 S，退火60℃ 30 S，延伸72℃ 30 S，循環(huán)40 次。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后按照相對(duì)定量方法計(jì)算SLC7A11 基因表達(dá)。

1.4 SLC7A11 和SLC3A2 對(duì)結(jié)直腸癌鑒別的診斷價(jià)值

在本研究中，SLC7A11 和SLC3A2 對(duì)結(jié)直腸癌鑒別診斷價(jià)值，通過(guò)GSE184093數(shù)據(jù)集進(jìn)行分類分析，其中正常結(jié)直腸組織和腫瘤組織各9例樣本，使用SLC7A11 和SLC3A2 的表達(dá)量作為基因標(biāo)記物，并統(tǒng)計(jì)分類結(jié)果的特異性和敏感度，結(jié)果用ROC曲線展示，并計(jì)算AUC量化預(yù)測(cè)效果。在AUCgt;0.5的情況下，AUC越接近于1，說(shuō)明該變量在預(yù)測(cè)結(jié)局上診斷效果越好。0.50.9時(shí)有較高準(zhǔn)確性。AUC=0.5時(shí)，說(shuō)明該變量不起作用，無(wú)診斷價(jià)值。

1.5 結(jié)直腸癌患者SLC7A11 和SLC3A2 生存分析

使用Kaplan-Meier Plotter 數(shù)據(jù)庫(kù)[9]（http：//kmplot. com/analysis/）中記錄的基因表達(dá)和患者生存時(shí)間數(shù)據(jù)，對(duì)基因SLC7A11 和SLC3A2 對(duì)結(jié)直腸癌的影響進(jìn)行生存分析。

1.6 結(jié)直腸癌中腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞與SLC7A11 和SLC3A2表達(dá)相關(guān)性分析

TIMER 數(shù)據(jù)庫(kù)[10]（https：//cistrome.shinyapps.io/timer/）可用于系統(tǒng)評(píng)價(jià)各種類型腫瘤的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。該數(shù)據(jù)庫(kù)用于分析樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic Cell）、中性粒細(xì)胞（neutrophil）、巨噬細(xì)胞（macrophage）、CD4+T細(xì)胞（CD4+ T cell）、CD8+T細(xì)胞（CD8+ T cell）和B細(xì)胞（B cell）的腫瘤浸潤(rùn)情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有統(tǒng)計(jì)分析均采用R（4.2.1）版本進(jìn)行。使用pROC包對(duì)進(jìn)行分類效果評(píng)估的ROC 分析。正態(tài)計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式表達(dá)，非正態(tài)計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）[Md（P25，P75）]表示，計(jì)數(shù)資料用率、構(gòu)成比等形式表達(dá)。腫瘤樣本和正常樣本之間SLC7A11 和SLC3A2 的差異表達(dá)水平采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)和獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。所有結(jié)果均使用ggplot2進(jìn)行可視化。高表達(dá)和低表達(dá)均是與非腫瘤細(xì)胞相比較。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 從TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中鑒定雙硫死亡相關(guān)基因

TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中滿足p.adjlt;0.05且|log2FC|≥1閾值的genesymbol有15768個(gè)，與文獻(xiàn)查詢到的6個(gè)雙硫死亡相關(guān)基因（包括：SLC7A11、SLC3A2、GLUT1、NCKAP1、WAVE2、Rac1）取交集后得到2 個(gè)雙硫死亡相關(guān)結(jié)直腸癌基因，分別是SLC7A11 和SLC3A2。具體見(jiàn)圖2A。SLC7A11 和SLC3A2 在腫瘤中均為高表達(dá)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.001）。具體見(jiàn)圖2B。

2.2 不同數(shù)據(jù)庫(kù)和人類蛋白質(zhì)圖譜（HPA）對(duì)SLC7A11 和SLC3A2 轉(zhuǎn)錄水平的驗(yàn)證

通過(guò)GSE134834 數(shù)據(jù)庫(kù)驗(yàn)證，SLC7A11 和SLC3A2 在腫瘤組織中均高表達(dá)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；通過(guò)GSE6988數(shù)據(jù)庫(kù)驗(yàn)證，SLC3A2 在腫瘤組織中高表達(dá)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.001）。具體見(jiàn)圖3。通過(guò)HPA也驗(yàn)證了結(jié)直腸癌腫瘤組織中SLC3A2 的蛋白高表達(dá)，圖中紅色方框?yàn)榉糯髤^(qū)域。具體見(jiàn)圖4。綜上所述，這些結(jié)果提示SLC7A11和SLC3A2 在結(jié)直腸癌患者中表達(dá)上調(diào)，與TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)表達(dá)一致。

2.3 基因SLC7A11 qPCR實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證

通過(guò)qPCR實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，基因SLC7A11 在結(jié)直腸癌組織中高表達(dá)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。具體見(jiàn)圖5。

2.4 SLC7A11 和SLC3A2 對(duì)結(jié)直腸癌鑒別的診斷價(jià)值

利用SLC7A11 和SLC3A2 2個(gè)基因作為標(biāo)記物，使用不同的閾值對(duì)樣本進(jìn)行分類，并評(píng)估分類的準(zhǔn)確性。通過(guò)ROC曲線圖可以發(fā)現(xiàn)，SLC7A11 對(duì)結(jié)直腸癌鑒別診斷AUC=0.840，95%CI=0.663～1.000，SLC3A2 對(duì)結(jié)直腸癌鑒別診斷AUC=0.667，95%CI=0.395～0.938，SLC7A11 對(duì)結(jié)直腸癌鑒別診斷具有一定的準(zhǔn)確性。SLC3A2 對(duì)結(jié)直腸癌的診斷價(jià)值相對(duì)較低。具體見(jiàn)圖6。

2.5 結(jié)直腸癌患者SLC7A11 和SLC3A2 的生存分析

通過(guò)K-M 生存曲線分析SLC7A11 和SLC3A2 基因?qū)颊呖傮w生存率的影響，可以發(fā)現(xiàn)，SLC7A11 高表達(dá)，結(jié)直腸癌患者預(yù)后較好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；SLC3A2 高表達(dá)，結(jié)直腸癌患者預(yù)后較差，但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.061）。具體見(jiàn)圖7。

2.6 結(jié)直腸癌腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞與SLC7A11 和SLC3A2 表達(dá)相關(guān)分析

在本研究中，進(jìn)一步利用TIMER數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)分別評(píng)估結(jié)直腸癌中免疫浸潤(rùn)水平與SLC7A11 和SLC3A2 表達(dá)之間的相關(guān)性。SLC7A11 表達(dá)與結(jié)腸腺癌中的CD8+ T 細(xì)胞（r=0.358）、中性粒細(xì)胞（r=0.267）、樹(shù)突狀細(xì)胞（r=0.171）浸潤(rùn)水平呈正相關(guān)（Plt;0.001），SLC7A11 表達(dá)與直腸癌的CD8+ T細(xì)胞（r=0.365）、中性粒細(xì)胞（r=0.336）浸潤(rùn)水平呈正相關(guān)（Plt;0.001），具體見(jiàn)圖8。SLC3A2 表達(dá)與結(jié)腸腺癌的CD8+ T細(xì)胞（r=-0.184）、B細(xì)胞（r=-0.158）浸潤(rùn)水平呈負(fù)相關(guān)（Plt;0.01），與結(jié)腸腺癌的CD4+ T細(xì)胞（r=0.11）呈正相關(guān)（Plt;0.05），具體見(jiàn)圖9。

3 討 論

大量研究報(bào)道了多種其他基因也與結(jié)直腸癌相關(guān)[11-13]，然而其發(fā)病機(jī)制仍不明確，患者的5年生存率尚待提高。因此，為提高結(jié)直腸癌的預(yù)防、早期診斷、個(gè)體化治療及預(yù)后的評(píng)估，非常有必要進(jìn)一步識(shí)別潛在的分子生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。近期一項(xiàng)研究表明[4]，當(dāng)腫瘤細(xì)胞高表達(dá)SLC7A11蛋白時(shí)，在葡萄糖饑餓的條件下，細(xì)胞胞內(nèi)的胱氨酸等二硫化物會(huì)發(fā)生異常積累，后者會(huì)誘導(dǎo)二硫化物應(yīng)激/脅迫，導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架之間的異常二硫鍵交聯(lián)，最終引起肌動(dòng)蛋白網(wǎng)絡(luò)崩潰，從而形成腫瘤細(xì)胞死亡。這種因葡萄糖缺乏而誘導(dǎo)的高表達(dá)SLC7A11 癌細(xì)胞死亡不屬于任何一種已知的細(xì)胞死亡類型，不但不能被一般細(xì)胞死亡抑制劑或敲除鐵死亡/細(xì)胞凋亡關(guān)鍵基因所阻止，且硫醇氧化劑（如二酰胺和馬來(lái)酸二乙酯）則可以顯著增強(qiáng)這種細(xì)胞死亡，因而該死亡方式被命名為雙硫死亡。研究還發(fā)現(xiàn)[4]，高表達(dá)SLC7A11 的癌細(xì)胞在葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（glucose transporter，GLUT）抑制劑的誘導(dǎo)下可發(fā)生雙硫死亡，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)，且對(duì)正常組織無(wú)明顯毒性，有望成為腫瘤治療的新策略。因此，本研究旨在基于生物信息學(xué)方法識(shí)別雙硫死亡相關(guān)基因與結(jié)直腸癌的關(guān)系，并評(píng)估結(jié)直腸癌免疫細(xì)胞浸潤(rùn)情況。

在本研究中，通過(guò)生物信息學(xué)分析識(shí)別出了2個(gè)雙硫死亡相關(guān)基因與結(jié)直腸癌密切相關(guān)，包括基因SLC7A11 和SLC3A2，它們均在結(jié)直腸癌中高表達(dá)。通過(guò)K-M 生存曲線分析發(fā)現(xiàn)，SLC7A11 高表達(dá)，與預(yù)后良好相關(guān)。SLC7A11 基因可能被認(rèn)為是一種潛在的預(yù)后標(biāo)志物。SLC7A11 和SLC3A2 基因均為溶質(zhì)載體家族（solute carrier family，SLC）中的成員，后者是人類基因組中僅次于G蛋白偶聯(lián)受體的第二大基因家族，參與介導(dǎo)代謝物和溶質(zhì)跨細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)[14]。SLC7A11 是一種重要的跨膜蛋白，其參與氨基酸代謝來(lái)維持胞內(nèi)氧化還原的穩(wěn)態(tài)，與SLC3A2 共同組成System Xc-。SLC7A11 作為SystemXc-的功能亞基發(fā)揮主要生物學(xué)功能和轉(zhuǎn)運(yùn)活性，而SLC3A2 作為伴侶蛋白參與維持SLC7A11 的穩(wěn)定性，它們以1∶1的比例攝入胞外的Cys2并排出胞內(nèi)的谷氨酸（glutamate，Glu）[15]。進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的Cys2迅速還原為Cys用于合成GSH[16]。如前所述，SLC7A11促進(jìn)葡萄糖依賴性，導(dǎo)致具有高SLC7A11 表達(dá)的癌細(xì)胞對(duì)葡萄糖缺乏具有更高的敏感性[17]。

雙硫死亡相關(guān)基因一方面與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展或有密切關(guān)系，另一方面又在結(jié)直腸癌的免疫浸潤(rùn)中起著重要的作用。進(jìn)一步利用TIMER數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)分別評(píng)估結(jié)直腸癌免疫浸潤(rùn)水平與SLC7A11和SLC3A2 表達(dá)之間的相關(guān)性中，發(fā)現(xiàn)SLC7A11 的表達(dá)與結(jié)腸腺癌中的CD8+ T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞浸潤(rùn)水平呈正相關(guān)，與直腸癌的CD8+ T 細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)水平呈正相關(guān)。SLC3A2 的表達(dá)與結(jié)腸腺癌的CD8+ T細(xì)胞、B細(xì)胞浸潤(rùn)水平呈負(fù)相關(guān)，與結(jié)腸腺癌的CD4+ T細(xì)胞呈正相關(guān)。有研究表明[18]，CD4+T細(xì)胞具有較高的免疫抑制作用，通過(guò)抑制有效地抗腫瘤免疫，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。B細(xì)胞也被證明在調(diào)節(jié)與腫瘤、自身免疫和炎癥相關(guān)的免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[19]。CD8+ T細(xì)胞可以分化為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，后者具有抗腫瘤作用。有研究報(bào)道，中性粒細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中重要的炎癥性浸潤(rùn)細(xì)胞，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞可以極化為抗腫瘤表型（N1型）和促腫瘤表型（N2型）[20]。綜上所述，免疫浸潤(rùn)與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但機(jī)制復(fù)雜。CD8+T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞（N1型）均具有抗腫瘤作用，這些免疫細(xì)胞的升高，可能也與SLC7A11 高表達(dá)，結(jié)直腸癌患者總體生存期反而較長(zhǎng)這一結(jié)果有一定的聯(lián)系。

人類SLC7A11-SLC3A2 復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和Erastin結(jié)合該復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)已經(jīng)有相關(guān)研究報(bào)告和解析[21-22]，這可能為合理設(shè)計(jì)有效的雙硫死亡誘導(dǎo)劑提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，從而產(chǎn)生更有效的治療策略。目前，針對(duì)SLC7A11 的疫苗已經(jīng)研制成功，但要達(dá)到抑制SLC7A11 的效果可能需要大劑量疫苗，而后者的安全性仍有待探索，還有其毒副作用也需要進(jìn)一步評(píng)估[23]。因此，開(kāi)發(fā)靶向SLC7A11 和或者SLC3A2 的新型高效小分子藥物可能是未來(lái)治療結(jié)直腸癌疾病的發(fā)展方向之一。本研究發(fā)現(xiàn)，SLC7A11 和SLC3A2 這2 個(gè)雙硫死亡相關(guān)基因均在結(jié)直腸癌患者中高表達(dá)，并與結(jié)直腸癌免疫浸潤(rùn)密切相關(guān)，且SLC7A11 對(duì)結(jié)直腸癌鑒別診斷具有一定的準(zhǔn)確性，本課題組的發(fā)現(xiàn)為結(jié)直腸癌提供了可靠和潛在的治療靶點(diǎn)。

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（責(zé)任編輯：周一青）