Research progress of dietary intervention mediated by gut microbiota on symptom improvement in patients with colorectal cancer

LI Na1，ZENG Jinghui1，SONG Kai1，ZHANG Jing1，YANG Longhui1，HAN Shifan^1，2，ZHU Ruifang^1，2*1.School of Nursing，Shanxi Medical University，Shanxi 030001 China;2.First Hospital of Shanxi Medical University*Corresponding" Author ZHU Ruifang，E-mail：ruifang.zhu@sxmu.edu.cn

Keywords colorectal cancer;gut microbiota;dietary;medicine and food share the same origin;non-nutrient;nursing

摘要 闡述腸道菌群介導(dǎo)下的飲食干預(yù)防治結(jié)直腸癌的作用機制，為結(jié)直腸癌的防治提供新的方向，也為進一步研發(fā)藥食同源有效成分提供理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞 結(jié)直腸癌;腸道菌群;飲食;藥食同源;非營養(yǎng)素;護理

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2024.24.010

當(dāng)今世界正經(jīng)歷著前所未有的大變革，新一輪的科技革命和產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型正重新定義人類的生活。隨著社會需求和疾病模式的轉(zhuǎn)變，研究者們需要以一種全局視角來應(yīng)對這些挑戰(zhàn)。人們對健康的追求已不再局限于治療，而是向預(yù)防、治療、修復(fù)和康養(yǎng)4個方面發(fā)展，形成了一個全方位結(jié)合的健康理念。2022年，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的全球腫瘤報告顯示，2020年有近1 000萬例的死亡由癌癥引發(fā)，而就癌癥新病例而言，結(jié)腸癌和直腸癌占193萬例，排名第3位。美國癌癥學(xué)會（ACS）2023年的數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，美國有153 020人被診斷為結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC），即結(jié)腸癌和直腸癌，該疾病正逐漸成為危害人類生命健康的重要因素之一。臨床治療結(jié)直腸癌常采用手術(shù)、放療和化療的方式，而這3種治療方式常會引起病人嚴(yán)重的不良反應(yīng)^［1］。有研究表明，對于上述治療方法造成的不良影響通?？梢赃\用飲食干預(yù)來改善，即通過藥食同源物質(zhì)中的非營養(yǎng)素來抑制腫瘤細胞生長、增殖、遷移，以減輕病人炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，進而達到減輕痛苦、降低放化療副作用和防治疾病的目的^［2］。隨著基因技術(shù)的進步和發(fā)展及對腸道菌群的深入研究，越來越多的研究顯示在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中，腸道菌群起著不可或缺的作用^［3］。在結(jié)直腸癌的治療中，腸道菌群介導(dǎo)的飲食干預(yù)發(fā)揮著不可或缺的作用，已成為該領(lǐng)域的研究熱點和創(chuàng)新點^［3］。本研究旨在闡述腸道菌群介導(dǎo)的飲食干預(yù)在增加藥食同源物質(zhì)生物利用度以及增加益生菌繁殖等方面的機制，從而抑制腫瘤細胞氧化應(yīng)激，達到防治結(jié)直腸癌的目的^［4］。

1 結(jié)直腸癌概述

結(jié)直腸癌一般起源于結(jié)腸或直腸的內(nèi)膜細胞，可同時發(fā)生。結(jié)直腸癌的病因復(fù)雜，可能與飲食習(xí)慣、環(huán)境因素、體力活動和遺傳等因素有關(guān)。其中，飲食習(xí)慣與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展密不可分^［5］。結(jié)直腸癌的常見癥狀包括腸道不適、便血、腹痛、腹脹和排便習(xí)慣改變等^［5］。近年來，結(jié)直腸癌的發(fā)病率增高，可我國卻一直缺少明確的病理生理機制研究^［6］。寄生在腸道的微生物群也被稱為腸道微生物群，它與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)系。由于它的微小存在，導(dǎo)致經(jīng)常被人們忽略。其實，在人體結(jié)構(gòu)與機體功能運轉(zhuǎn)中，其是人類不可分割的“第二大腦”。有相關(guān)研究顯示，腸道菌在結(jié)直腸癌的發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用^［1，7］。由于大腸的癌變概率是小腸的12倍，而腸道菌群在大腸中的濃度最高，其內(nèi)含有繁雜的腸道菌種類和數(shù)以萬計的腸道菌數(shù)量，且Renuka等^［6］的研究也表明，腸道中的病毒也在結(jié)直腸癌的發(fā)病機制中起著至關(guān)重要的作用。因此，腸道菌群和結(jié)直腸癌的關(guān)系相輔相成、無法分割。綜上所述，這些研究均可以說明細菌和病毒之間的跨界串?dāng)_可能在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用^［7］。炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）可以作為結(jié)直腸癌的預(yù)判標(biāo)志，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，也是結(jié)直腸癌的危險因素^［8-9］。有數(shù)據(jù)顯示，患有炎癥性腸病的結(jié)直腸癌高危人群中，潰瘍性結(jié)腸炎病人和克羅恩病病人30年累積結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險分別為18.4%和8.3%^［8］。

2 飲食習(xí)慣是結(jié)直腸癌的關(guān)鍵影響因素

飲食習(xí)慣可能是結(jié)直腸癌和炎癥性腸病的關(guān)鍵影響因素。有報道稱，與亞洲國家相比，西方發(fā)達國家的結(jié)直腸癌發(fā)病率更高，可能與不同國家的飲食模式有關(guān)，如西方飲食中以高脂肪為主，而東方飲食則含有種類豐富的蔬菜和大量的碳水化合物^［9-10］。也有調(diào)查顯示，雖然炎癥性腸病在工業(yè)化國家中發(fā)病率最高，但其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)差異較大，印度和南美洲等新興工業(yè)化地區(qū)的病例數(shù)急速增加，這種增快可能與飲食習(xí)慣有關(guān)，如加工食品、糖和脂肪的過度攝入，抗生素的過度使用，以及衛(wèi)生條件和個人衛(wèi)生不潔等有關(guān)^［11］。盡管如此，結(jié)直腸癌的首次發(fā)作和具體病理生理機制尚不清楚。但現(xiàn)有研究顯示，在遺傳易感人群中，炎癥的發(fā)生可能與不同國家的環(huán)境不同，使炎癥性腸病的易感宿主對腸道微生物抗原產(chǎn)生了免疫反應(yīng)有關(guān)，這也提示腸道菌群參與了炎癥性腸病的發(fā)生和發(fā)展^［5］，且在炎癥性腸病和結(jié)直腸癌中都存在生態(tài)失調(diào)，這種生態(tài)失調(diào)可能引起腸黏膜屏障的破壞，從而導(dǎo)致炎癥和致癌的持續(xù)發(fā)生，使更多的細菌從腸腔進入到組織內(nèi)部，導(dǎo)致慢性組織炎癥，炎癥和促癌介質(zhì)的釋放進一步增加結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險^［12］。由此追根溯源，飲食在調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)和微環(huán)境失調(diào)等方面具有不可小覷的作用^［4］。保持腸道菌群的動態(tài)平衡很大程度上取決于宿主的自身因素，其關(guān)系著腸道菌群的種類、數(shù)量以及腸道菌群的構(gòu)成^［12］。因此，可以通過飲食干預(yù)減少腸道菌群的失調(diào)和紊亂，且人體的腸道菌群數(shù)量與細胞內(nèi)的腸道菌群數(shù)量相似^［13］。由此可見，飲食決定著腸道微生物群的生存和發(fā)展。不同飲食模式的人群具有明顯不同的腸道菌種組成，不同微生物組成又與不同的結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險有關(guān)^［13］。

3 腸道菌群介導(dǎo)的飲食干預(yù)

3.1 理論依據(jù)

腸道菌群介導(dǎo)下的飲食干預(yù)是以藥食同源物質(zhì)中非營養(yǎng)素的有效成分為主導(dǎo)，以期達到治療疾病的一種或多種功能配方或組方^［2］。追溯歷史，我國自古便有藥食同源的智慧，這一理論強調(diào)許多食物不僅可以作為美味佳肴，還能充當(dāng)良藥，幫助預(yù)防和治療疾病?！吨袊t(yī)學(xué)簡史》中便有“醫(yī)藥學(xué)的最初萌芽源于原始人類的飲食生活，這可以說是人類醫(yī)藥學(xué)發(fā)展的一條普遍規(guī)律”。雖然藥食同源這一詞匯是現(xiàn)代才出現(xiàn)的，但其背后的理念早已深深扎根于人們的日常生活中^［14］。在漫長的歷史進程中，對食物、藥物、藥食同源概念的理解是一個由抽象到具體、由簡單到復(fù)雜、由實踐到理論的漸進過程;藥食同源的理念并不意味著藥食完全相同，在實際運用中須特別留意藥與食之間的不同之處^［14］。中醫(yī)學(xué)的“藏象學(xué)說”致力于研究人體各個臟腑的生理功能、病理變化及其相互關(guān)系。這一理論是在歷代醫(yī)者的醫(yī)療實踐基礎(chǔ)上結(jié)合陰陽五行學(xué)說的指導(dǎo)，經(jīng)過總結(jié)和提煉而成的，是中醫(yī)學(xué)理論體系中不可或缺的重要組成部分。我國大眾對于養(yǎng)生保健的理念已經(jīng)深入骨髓，常把飲食當(dāng)作一種養(yǎng)生保健和預(yù)防疾病的行為措施，甚至運用五行相生相克的理論通過食物來達到治病療傷的效果。這正是我國傳統(tǒng)的“以食代藥”的食療智慧。我國有句古語叫“藥補不如食補”，道的就是“以食代藥”“食藥合一”的奧秘^［15］。

3.2 作用機制

腸道細菌已成為某些癌癥細胞的重要環(huán)境因素，包括結(jié)直腸癌、肝癌、膽道癌，甚至是乳腺癌等^［16］。在結(jié)直腸中約有3×10¹³個細菌，其無時無刻不在與腸道細胞進行著相互作用，對人體產(chǎn)生一種持久有力的積極或消極的影響^［16］。這些微生物可以作用于胃腸道的免疫功能以幫助腸道進行正常的生理運作，而腸道菌數(shù)量以及種類的變化也會改變兩者之間的平衡，從而引發(fā)腸內(nèi)或腸外的疾病。在結(jié)直腸癌癌變過程中和微生物群相關(guān)的成分里，有與潛在的癌癥調(diào)節(jié)機制相關(guān)的成分存在^［17］。而且腸道微生物可以和宿主免疫系統(tǒng)通過胃腸道進行相互作用。由此可見，腸道菌在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。

3.2.1 “乘客驅(qū)動”模型和“毒性”腸道細菌模型

唐琳等^［18］的研究發(fā)現(xiàn)，機體可以運用“乘客驅(qū)動”模型和“毒性”腸道細菌模型來調(diào)節(jié)腸道菌群微環(huán)境失調(diào)，加快結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。Wong等^［17］認(rèn)為，在結(jié)直腸中存在兩種與結(jié)直腸癌發(fā)生相關(guān)的細菌，一種細菌是“引導(dǎo)者”，能夠誘導(dǎo)腸道上皮細胞的脫氧核糖核酸（DNA）受損，而另一種則是“隨行者”，與結(jié)直腸癌的發(fā)生密切相關(guān);當(dāng)“引導(dǎo)者”菌群發(fā)生變化時會引起腸道微環(huán)境的劇烈波動，進而導(dǎo)致“隨行者”菌群的失衡，最終可能引發(fā)結(jié)直腸癌的發(fā)生?！岸拘浴蹦c道細菌模型揭示了結(jié)直腸癌發(fā)生與發(fā)展的根本原因，主要源于腸道菌群、腸道免疫系統(tǒng)與結(jié)腸上皮細胞之間的復(fù)雜作用^［17］。具體來說，腸道菌群通過分泌有毒蛋白直接引發(fā)腸道上皮細胞的癌變;而由于腸道黏膜的免疫反應(yīng)異常導(dǎo)致腸道上皮中的癌變細胞數(shù)量急劇上升，最終引發(fā)了結(jié)直腸癌的發(fā)生^［17］。

3.2.2 免疫調(diào)節(jié)和抗炎

結(jié)腸中最豐富的短鏈脂肪酸是一組由厭氧微生物產(chǎn)生的短鏈脂肪酸，包含醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，其經(jīng)吸收后具有全身免疫調(diào)節(jié)和抗炎的特性，可以加快有益菌的增殖，刺激調(diào)節(jié)性T細胞炎癥介質(zhì)的降低，可能與結(jié)腸上皮細胞耗氧量的增加以及免疫調(diào)節(jié)和腸道屏障功能增強有關(guān)^［11］。有研究表明，結(jié)直腸癌病人常由于膳食纖維攝入的減少而加快結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展;而如丁酸鹽和丙酸鹽的短鏈脂肪酸是通過腸道微生物對膳食纖維進行發(fā)酵而生成的^［11］。隨著丁酸鹽濃度的上升，其能產(chǎn)生瓦伯格效應(yīng)，抑制癌細胞的生長。這是通過抑制組蛋白脫乙酰酶的作用，進而抑制多種致癌信號活性;同時還促進了調(diào)節(jié)性T細胞的增殖，進而增強了腸道的免疫功能^［11］。因此，補充膳食纖維是預(yù)防和治療結(jié)直腸癌的重要策略。

3.2.3 非營養(yǎng)素通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善結(jié)直腸癌癥狀的機制

藥食同源物質(zhì)中的非營養(yǎng)素成分不僅可以通過調(diào)整腸道益生菌與致病菌的比例來糾正腸道菌群失調(diào)，從而預(yù)防和治療結(jié)直腸癌的發(fā)生與發(fā)展，還能通過多種信號通路對結(jié)直腸癌的形成與進展進行干預(yù)^［4］。在調(diào)節(jié)腸道菌群相關(guān)信號通路的干預(yù)措施中，乳桿菌屬F17能夠抑制結(jié)腸組織中跨膜受體蛋白（Notch）信號的過度表達^［19］;而腸道微生物則可以刺激組織蛋白酶K（CTSK）的分泌，進而通過Toll樣受體4（TLR4）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路促進腫瘤相關(guān)巨噬細胞的分化。此外，康美方（CMF）可以調(diào)節(jié)腸道微生物群降低白細胞介素-17C（IL-17）的表達，從而抑制核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）通路的激活;小檗堿則能夠調(diào)節(jié)Janus激酶（JAK）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路^［4］。

4 非營養(yǎng)素對結(jié)直腸癌癥狀的改善作用

藥食同源物質(zhì)不僅包括營養(yǎng)素，還涵蓋了非營養(yǎng)素。非營養(yǎng)素是指存在于植物性食物和草藥中的成分，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與傳統(tǒng)營養(yǎng)素不同，能夠溶解于水或酒精等介質(zhì)中。這些成分常被用作調(diào)節(jié)身體健康的活性成分或配方^［2］。我國已有專家團隊開展《結(jié)直腸癌化療期中醫(yī)診療指南》的制定工作，旨在探討中醫(yī)藥在結(jié)直腸癌化療過程中是否能夠起到協(xié)同作用，以提升療效，減少毒副作用^［20］。目前與結(jié)直腸癌治療有關(guān)的藥食同源物質(zhì)共11種，包括烏梅、黨參、甘草、昆布、茯苓、橘紅、黃芪、蒲公英、薏苡仁、山柰、姜黃。

4.1 修飾后的茯苓多糖可緩解化療不良影響

修飾后的茯苓多糖不但可以調(diào)節(jié)免疫功能及抵抗或減輕炎癥、氧化應(yīng)激，還能有效緩解化療藥物的不良影響。Wang等^［21］的研究表明，茯苓作為一種重要的傳統(tǒng)非營養(yǎng)素，在我國和其他亞洲國家受到了廣泛的關(guān)注。茯苓的主要成分是茯苓多糖，其抗腫瘤活性很弱。因此，該團隊對茯苓多糖的結(jié)構(gòu)進行了修飾，得到了茯苓聚糖羧甲基化衍生物（carboxymethylated pachyman，CMP），其具有更好的抗腫瘤活性，還具有調(diào)節(jié)免疫功能及抵抗或減輕炎癥、氧化應(yīng)激的作用^［21］，為了探究CMP是否能為接受5-氟尿嘧啶（5-FU）治療的結(jié)腸癌小鼠的結(jié)腸提供保護，還進行了體外實驗，探討CMP對腸道的保護作用及其優(yōu)勢作用的潛在機制，并得到了有效證明，即CMP可以作為一種預(yù)防和治療化療/放療病人腸道損傷的新藥進行研發(fā)，由于化療藥物可以通過引起腸道縮短而導(dǎo)致腸道黏膜炎的發(fā)生，這可以提示腸道黏膜屏障被破壞或產(chǎn)生炎癥，也具有明顯的維持結(jié)腸長度的作用，減輕了結(jié)腸組織病理損傷和炎癥細胞浸潤，揭示了CMP對5-FU誘導(dǎo)的結(jié)腸組織損傷的保護作用^［1］。然而，腸道微生物群也參與了結(jié)直腸癌的多個發(fā)展過程，而化療藥物也會造成病人糞便菌群的物種豐富和細菌數(shù)量的明顯降低^［21］。但CMP通過提高菌群多樣性和有益菌（包括擬桿菌和乳酸菌）的絕對數(shù)量可以明顯改善疾病癥狀。這與腸道菌群介導(dǎo)的飲食治療理論不謀而合。

4.2 丹參丹酚酸A（SAA）對炎癥性腸病有保護作用

由于炎癥性腸病是結(jié)直腸癌的診斷預(yù)判標(biāo)準(zhǔn)，丹參和黨參對炎癥性腸病有保護作用。Bu等^［13］的研究表明，中藥中丹參的主要成分是非營養(yǎng)素SAA，通過調(diào)整腸道微生物群能夠為由葡聚糖硫酸鈉（DSS）引發(fā)的急性結(jié)腸炎提供保護。實驗結(jié)果表明，經(jīng)過SAA處理的結(jié)腸炎大鼠的炎癥因子［白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6），單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）］的表達明顯降低，而回腸和結(jié)腸中的緊密連接蛋白的表達則明顯上升。由此可知，SAA通過調(diào)節(jié)炎癥因子和保護腸道屏障功能來達到治療炎癥性腸病的目的。在腸道菌群方面，使用SAA進行處理的小鼠可以逆轉(zhuǎn)模型小鼠厚壁菌/擬桿菌（F/B）的升高，增加嗜黏蛋白阿克曼菌的豐度，而嗜黏蛋白阿克曼菌的增加促進了緊密連接蛋白的表達。可以看出，這也運用了腸道菌群介導(dǎo)的飲食干預(yù)的原理。結(jié)果表明，黨參提取物可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群來緩解小鼠炎癥性腸病的癥狀^［22］。黨參提取物增加了雙歧桿菌、乳桿菌和嗜黏桿菌3種重要益生菌的豐度，抑制了致病菌的生長，選擇性地增加了產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs）的細菌，促進了短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，增強了其全身和局部功能，減輕了炎癥性腸病小鼠的營養(yǎng)不良癥狀。

4.3 黃芪甲苷可以提高結(jié)直腸癌病人的腫瘤緩解率

結(jié)直腸癌的主要癥狀是腹瀉。Lin等^［23］的Meta分析表明，黃芪類中藥聯(lián)合化療可提高結(jié)直腸癌病人的腫瘤緩解率，減輕結(jié)直腸癌病人的腹瀉。在攝入黃芪時，與化療相關(guān)的不良反應(yīng)出現(xiàn)的頻率更少，反應(yīng)更輕，這表明黃芪可以提高病人對化療的依從性，常作為臨床補充治療方案。健脾解毒的中藥復(fù)方能夠明顯提升結(jié)直腸癌病人的化療效果，減少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，進而延長病人的生存時間;而黃芪甲苷是健脾解毒方中最為關(guān)鍵的活性成分，有強大的抗腫瘤效果^［24］。黃芪的核心活性成分包括皂苷、多糖和黃酮等化合物^［25］。黃芪皂苷Ⅰ、黃芪皂苷Ⅱ、黃芪皂苷Ⅲ和黃芪甲苷是黃芪皂苷中有一定生物活性且含量較高的4種物質(zhì)，都比原型生物利用度高，在微生物轉(zhuǎn)化的過程中，腸道細菌發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其通過產(chǎn)生β-葡萄糖醛酸酶、β-葡萄糖苷酶和硝基還原酶等各種代謝酶來推動轉(zhuǎn)化過程^［25］。因此，腸道菌群可能對皂苷的生物轉(zhuǎn)化過程及作用有緊密的聯(lián)系。黃芪甲苷能夠調(diào)控腫瘤外泌體生成與分泌，進而抑制結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。外泌體是細胞分泌的小型囊泡，其蘊含著豐富的核糖核酸（RNA）和蛋白質(zhì)，是細胞間溝通的重要橋梁。在腫瘤細胞與其微環(huán)境之間扮演著至關(guān)重要的角色。外泌體通過多種方式影響腫瘤轉(zhuǎn)移，如改變免疫細胞的表型、招募免疫抑制細胞的浸潤、釋放細胞因子和趨化因子及調(diào)整代謝等，深刻影響腫瘤的發(fā)展^［25］。

5 小結(jié)

綜上所述，我國食療和藥膳在抗癌過程中展現(xiàn)出巨大潛力。藥食同源物質(zhì)中蘊含著豐富的非營養(yǎng)素成分，其已被證實在防治惡性腫瘤方面具有顯著效果，且能夠減輕放化療的副作用。飲食干預(yù)可以作為輔助治療手段貫穿于惡性腫瘤的預(yù)防、治療和康復(fù)全過程。然而，許多藥食同源物質(zhì)在人體中的生物利用度低，而如何利用腸道菌來增加藥食同源物質(zhì)的利用率是目前該領(lǐng)域的難題之一。今后的研究需要進一步探究非營養(yǎng)素在臨床實踐中的作用，以期對藥食同源物質(zhì)進行充分開發(fā)，從而為臨床治療疾病提供理論依據(jù)。

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（收稿日期：2024-11-28;修回日期：2024-12-04）

（本文編輯趙奕雯）