摘要：目的探討甘油三酯累積暴露（cumTG）與急性胰腺炎（AP）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。方法采用前瞻性隊(duì)列研究方法，以連續(xù)參加2006—2010年度（2006、2008、2010年度）三次健康體檢、既往無AP病史且TG資料完整的開灤職工56 883例為觀察隊(duì)列。根據(jù)計(jì)算的cumTG值按四分位數(shù)分為4組（Q1、Q2、Q3、Q4組），對(duì)組間一般資料進(jìn)行比較。正態(tài)分布的計(jì)量資料多組間比較采用單因素方差分析；偏態(tài)分布計(jì)量資料多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。經(jīng)Kaplan-Meier法繪制生存曲線并計(jì)算AP的累積發(fā)病率，用Log-rank法進(jìn)行檢驗(yàn)，采用Cox回歸模型分析不同cumTG分組對(duì)新發(fā)AP事件的影響。結(jié)果隨訪（10.51±1.76）年，共發(fā)生AP事件158例，總發(fā)病密度為2.64/萬人年；Q1、Q2、Q3、Q4組的發(fā)病例數(shù)及發(fā)病密度分別為29例（1.93/萬人年）、34例（2.27/萬人年）、30例（2.01/萬人年）、65例（4.37/萬人年）。Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各分組之間累積發(fā)病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=22.41，Plt;0.001）。多因素Cox回歸模型顯示：與Q1組比較，Q4組發(fā)生AP的HR=1.94，95%CI：1.20～3.13（P=0.01）。與TG累積暴露0年相比，累積暴露4、6年發(fā)生AP的HR分別是2.04（95%CI：1.26～3.30，Plt;0.01）、3.20（95%CI：1.98～5.17，Plt;0.01）。排除隨訪2年內(nèi)發(fā)生的AP病例，重復(fù)多因素Cox回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Q4組發(fā)生AP的HR=1.96，95%CI：1.23～3.12（Plt;0.01）。排除隨訪期間死亡人群后重復(fù)多因素Cox回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Q4組發(fā)生AP的HR=1.85，95% CI：1.10～3.14（Plt;0.05）。結(jié)論隨著cumTG的暴露增加，AP的發(fā)病率和發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均呈上升趨勢(shì)。

關(guān)鍵詞：甘油三酯類；急性胰腺炎；危險(xiǎn)因素

急性胰腺炎（AP）是臨床中常見的急腹癥，近年來AP發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。歐洲地區(qū)AP的發(fā)病率為（4.6～100）/10萬[1]，中國臺(tái)灣AP的發(fā)病率為（4～70）/10萬[2]。酒精、膽石癥是AP常見的原因[3-6]，而高甘油三酯血癥被認(rèn)為是繼酒精和膽結(jié)石之后引起AP的第三常見病因。關(guān)于甘油三酯（TG）引起AP的界值國內(nèi)外沒有統(tǒng)一共識(shí)，我國的專家共識(shí)[7]推薦引起AP的TG水平可參考美國指南[8-9]：TGgt;11.3 mmol/L是AP的危險(xiǎn)因素。吉瑞更等[10]在開灤隊(duì)列中的研究表明：AP的患病風(fēng)險(xiǎn)隨血脂異常項(xiàng)目（如高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低高密度脂蛋白血癥、高低密度脂蛋白血癥）的增多而增加。累積暴露是用來預(yù)測(cè)暴露因素對(duì)靶器官的影響，根據(jù)劑量水平與暴露時(shí)間乘積計(jì)算所得。汪國棟等[11]研究發(fā)現(xiàn)開灤隊(duì)列總?cè)巳焊呃鄯e收縮壓和高累積舒張壓是發(fā)生腦卒中事件的危險(xiǎn)因素；王潔蕊等[12]研究發(fā)現(xiàn)累積尿酸是臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度升高的危險(xiǎn)因素。為探討累積甘油三酯暴露值（cumulative triglycerides，cumTG）對(duì)新發(fā)AP的影響，本研究采用前瞻性隊(duì)列研究方法，利用開灤研究（注冊(cè)號(hào)：Chi-CTR-TRNC-11001489）人群資料，分析我國北方人群cumTG對(duì)新發(fā)AP的影響。

1"""" 資料與方法

1.1" 研究對(duì)象"""""" 選取2006年7月—2010年11月在開灤總醫(yī)院及其下屬10家醫(yī)院完成健康體檢的開灤職工為研究對(duì)象。資料收集、流行病學(xué)資料、人體測(cè)量學(xué)數(shù)據(jù)、化驗(yàn)指標(biāo)參見已發(fā)表的文獻(xiàn)[13]。相關(guān)化驗(yàn)指標(biāo)檢測(cè)由檢驗(yàn)科技師嚴(yán)格按試劑說明書操作。以觀察對(duì)象完成2010年度健康體檢時(shí)間為隨訪起點(diǎn)，以新發(fā)AP、死亡或至隨訪時(shí)間2021年12月31日為隨訪終點(diǎn)。AP事件由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員通過11所醫(yī)院住院信息系統(tǒng)查閱，并由專業(yè)醫(yī)師根據(jù)住院病歷資料進(jìn)行確認(rèn)。

1.2" 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)"" 納入標(biāo)準(zhǔn)：完成2006、2008、2010年度開灤健康體檢且3次TG值均無缺失者；排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有胰腺炎病史。

1.3" 相關(guān)定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)"" 身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）計(jì)算公式為體質(zhì)量（kg）/身高（m）2。吸煙、飲酒、體育鍛煉相關(guān)定義可參照已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)[14-15]，高血壓、糖尿病、AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照相關(guān)指南[16-18]。cumTG=（TG1+TG2）/2×time1-2+（TG2+TG3）/2×time2-3，其中TG1、TG2、TG3分另為3次健康體檢所測(cè)的TG值，time1-2、time2-3為相鄰兩次TG測(cè)量的時(shí)間間隔。依據(jù)cumTG四分位分成4組，Q1組：cumTG≤3.94 mmol·L-1·年-1，Q2組：3.94 mmol·L-1·年-1lt;cumTG≤5.41 mmol·L-1·年-1，Q3組：5.41 mmol·L-1·年-1lt;cumTG≤7.96 mmol·L-1·年-1，Q4組：cumTGgt;7.96 mmol·L-1·年-1。

1.4" 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法"" 體檢數(shù)據(jù)由各醫(yī)院經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的員工錄入，通過網(wǎng)絡(luò)上傳至開灤醫(yī)院Oracle 10.2數(shù)據(jù)庫，應(yīng)用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。發(fā)病密度的計(jì)算公式為：觀察期間AP發(fā)病例數(shù)×10 000/觀察期內(nèi)觀察對(duì)象總隨訪時(shí)間；計(jì)算不同分組人群的AP累積發(fā)病率，采用Kaplan-Meier法繪制AP累積發(fā)病率曲線圖，并采用Log-rank法進(jìn)行組間比較。采用多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析cumTG四分位分組對(duì)AP事件的影響，計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及95%可信區(qū)間（95%CI）；另外，為進(jìn)一步證實(shí)結(jié)果的可靠性，分別排除了隨訪2年內(nèi)發(fā)生AP的人群及隨訪期間死亡人群后重復(fù)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，進(jìn)行敏感性分析。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2"""" 結(jié)果

2.1" 各cumTG組的基線資料比較"""" 連續(xù)參加2006—2010年度三次健康體檢的開灤職工為57 927例，排除體檢TG值缺失者1 042例和2010年之前發(fā)生AP病史者391例，最終納入統(tǒng)計(jì)分析者56 883例。其中男43 522例，女13 361例；平均年齡（53.58±12.08）歲。根據(jù)cumTG 的四分位分組，4組之間性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、腎小球?yàn)V過率（eGFR）、空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、TG、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、降脂藥、吸煙、飲酒、體育鍛煉、高血壓病史、糖尿病病史占比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均lt;0.05）（表1）。

2.2" 各cumTG組AP的發(fā)病情況""""" 在（10.51±1.76）年的隨訪中新發(fā)AP 158例，總?cè)巳喊l(fā)病密度為2.64/萬人年；4組的發(fā)病例數(shù)及發(fā)病密度分別為29例（1.93/萬人年）、34例（2.27/萬人年）、30例（2.01/萬人年）、65例（4.37/萬人年）。Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各分組之間累積發(fā)病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=22.41，Plt;0.001）（圖1）。

2.3" 不同cumTG分組影響AP的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型"""" 以是否新發(fā)AP為因變量（賦值：否=0，是=1），以cumTG 四分位數(shù)分組為自變量，建立Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。模型1結(jié)果顯示：與Q1組相比，Q2、Q3、Q4組新發(fā)AP的HR分別為1.17（P=0.52）、1.04（P=0.89）、2.25（Plt;0.01）。模型2在模型1的基礎(chǔ)上校正了性別、年齡，結(jié)果顯示：Q2、Q3、Q4組新發(fā)AP的HR分別為1.14（P=0.61）、0.99（P=0.96）、2.13（Plt;0.01）。模型3在模型2的基礎(chǔ)上進(jìn)一步校正了TC、eGFR、2010年基線TG、吸煙、飲酒、降脂藥、體育鍛煉、受教育年限、高血壓病史、糖尿病病史、膽石癥病史，結(jié)果顯示：Q2、Q3、Q4組新發(fā)AP的HR分別為1.19（P=0.50）、1.01（P=0.98）、1.94（P=0.01）（表2）。

2.4" TG累積暴露時(shí)間對(duì)AP影響的多因素Cox回歸分析"""" 以是否存在AP（賦值：否=0，是=1）為因變量，以高TG累積暴露組為自變量，校正因素同Cox模型3，結(jié)果顯示：與TG累積暴露0年相比，累積暴露2、4、6年發(fā)生AP的HR分別是1.23（P=0.37）、2.04（Plt;0.01）、3.20（Plt;0.01）（表3）。

2.5" 敏感性分析"" 排除隨訪2年內(nèi)發(fā)生的AP病例，重復(fù)多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示：Q2、Q3、Q4組新發(fā)AP的HR分別為1.20（P=0.49）、1.02（P=0.96）、1.96（Plt;0.01）（表4）。另外，為了排除隨訪期間死亡人群對(duì)研究結(jié)果造成的影響，本研究排除隨訪期間死亡人群后重復(fù)多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示：Q2、Q3、Q4組新發(fā)AP的HR分別為1.18（P=0.55）、1.01（P=0.97）、1.85（Plt;0.05）（表5）。

3nbsp;""" 討論

隨著現(xiàn)代經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活方式的改變，高甘油三酯血癥相關(guān)性AP逐漸增多[19-20]。有研究[21]表明中國成人約40.4%存在血脂異常，高甘油三酯血癥與脂代謝異常、糖尿病、酗酒、肥胖、飲食等多種因素有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，cumTG各分位組之間的基線資料如性別、年齡、BMI、高血壓病、糖尿病、調(diào)脂藥、吸煙、飲酒等存在明顯差異。TG的長期變化存在累積暴露現(xiàn)象，cumTG是AP 的危險(xiǎn)因素，且獨(dú)立于單次TG值。

在影響AP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的多因素Cox回歸分析中，考慮到cumTG對(duì)AP的危害是否受口服調(diào)脂藥物及單次測(cè)量TG值的影響，本研究排除了調(diào)脂藥及2010年基線TG值等混雜因素后，結(jié)果顯示，與Q1組相比，Q4組發(fā)生AP的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，其HR為1.94（Plt;0.05），同時(shí)，cumTG對(duì)AP的危害不僅獨(dú)立于2010年基線TG水平，且預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于單次TG水平（2010年TG：HR=1.05，95%CI：1.03～1.08，Plt;0.01）；當(dāng)cumTG每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，發(fā)生AP的風(fēng)險(xiǎn)增加14%，其HR為1.14（Plt;0.01）。說明cumTG對(duì)AP的影響呈劑量效應(yīng)關(guān)系，cumTG與AP的關(guān)聯(lián)對(duì)臨床有指導(dǎo)意義。朱國玲等[22]在開灤隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)，基線TGgt;1.01 mmol/L時(shí)AP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加；Lindkvist等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與TG≤0.85 mmol/L組人群相比，TG≥1.64 mmol/L發(fā)生AP的風(fēng)險(xiǎn)增加，其HR（95% CI）為1.55（1.09～2.21）；Pedersen等[24]研究發(fā)現(xiàn)，以TGlt;1 mmol/L組人群為對(duì)照，1 mmol/L≤TGlt;1.99 mmol/L組和TG≥2 mmol/L組發(fā)生AP的風(fēng)險(xiǎn)增加，其HR（95%CI）分別為1.6（1.0～2.6）、2.3（1.3～4.0），由上述研究結(jié)果可見，隨著TG水平的升高，AP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，而TG的累積暴露對(duì)AP的風(fēng)險(xiǎn)要高于基線TG。

TG的累積暴露與AP關(guān)聯(lián)原因可能是，TG被胰腺脂肪酶水解成游離脂肪酸，釋放到胰腺的微循環(huán)中[25]，導(dǎo)致胰腺微循環(huán)中游離脂肪酸含量過高，引起鈣超載及氧化應(yīng)激反應(yīng)[26-27]，損害毛細(xì)血管的血管內(nèi)皮、增加血液黏稠度，導(dǎo)致胰腺腺泡細(xì)胞的缺血損傷，進(jìn)而引起胰腺組織的微循環(huán)血栓形成及功能障礙，導(dǎo)致胰腺組織缺血及炎性反應(yīng)發(fā)生，最終損害胰腺腺泡細(xì)胞[28]。

累積暴露與暴露水平和暴露時(shí)間的長短有關(guān)，可以從縱向變化和累積量兩個(gè)維度更準(zhǔn)確地反映某種危險(xiǎn)因素對(duì)個(gè)體的長期影響。本研究克服了單次TG測(cè)量的缺點(diǎn)，采用多次TG測(cè)量值計(jì)算累積暴露值，評(píng)估了累積暴露6年的TG值對(duì)AP發(fā)病的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在校正了相關(guān)混雜因素后，與cumTG暴露0年相比，cumTG暴露4、6年是AP的危險(xiǎn)因素，其HR值分別為2.04，3.20（P值均lt;0.01），且獨(dú)立于飲酒、膽石癥、降脂藥、2010基線TG測(cè)量值等，其預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于單次TG測(cè)量值（2010年TG：HR=1.05，95%CI：1.02～1.08，Plt;0.01），發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著累積暴露年限的增加而增高。該結(jié)果充分考慮了一段時(shí)間內(nèi)TG的變化情況及累積效應(yīng)對(duì)胰腺的潛在影響，更全面、更準(zhǔn)確。

研究[29]發(fā)現(xiàn)AP患者脂質(zhì)異常的發(fā)生率從3.8%到39%不等，繼發(fā)性脂質(zhì)代謝紊亂（尤其是輕至中度血脂異常）在酒精性、糖尿病、妊娠和肥胖相關(guān)的AP患者中最為常見。AP發(fā)病后可伴隨高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥等脂質(zhì)代謝紊亂，因此，為排除AP對(duì)脂質(zhì)代謝的反向影響，本研究進(jìn)行了敏感性分析，排除了隨訪2年內(nèi)發(fā)生AP的人群，校正相關(guān)混雜因素，重新進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，與Q1組相比，Q4組發(fā)生AP的風(fēng)險(xiǎn)仍然顯著增加，其HR（95% CI）為1.96（95% CI：1.23～3.12）（Plt;0.01），更進(jìn)一步說明cumTG是AP的危險(xiǎn)因素。此外，本研究排除隨訪期間死亡人群對(duì)研究結(jié)果造成的影響，重復(fù)多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示Q4組新發(fā)AP的HR為1.85（Plt;0.05）。以上進(jìn)一步證明本研究結(jié)果的可靠性。

《中國血脂管理指南（2023年）》[30]建議，TG升高與不健康的生活方式及飲食密切相關(guān)，應(yīng)控制酒精及高脂食物的攝入，同時(shí)增加體育鍛煉，運(yùn)動(dòng)和控制飲食可有效降低TG；對(duì)于TG未達(dá)標(biāo)者，可應(yīng)用調(diào)脂藥物如他汀類藥物、貝特類藥物等降低血脂水平，盡可能降低AP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而提高生活質(zhì)量。

本研究的優(yōu)勢(shì)：首先，本研究樣本量大，研究對(duì)象較為穩(wěn)定，失訪率及漏報(bào)率低；其次，本研究為前瞻性隊(duì)列研究，證據(jù)等級(jí)要高于回顧性研究；最后，本研究隨訪時(shí)間長，且使用了多種模型進(jìn)行分析，校正了AP常見的危險(xiǎn)因素，所得結(jié)果可靠、有較強(qiáng)說服力。

本研究的不足之處：（1）研究TG觀察次數(shù)僅有3次，而且每間隔2年測(cè)量1次TG，不能代表研究個(gè)體2年間的平均TG水平，可能對(duì)結(jié)果有一定的影響。（2）本研究觀察對(duì)象為開灤職工人群，不足以代表社會(huì)中所有人群，此結(jié)果尚需在多中心隊(duì)列研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

總之，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著cumTG的暴露增加，AP的發(fā)病率和發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均呈上升趨勢(shì)。對(duì)高甘油三酯血癥相關(guān)性AP，在關(guān)注單次TG測(cè)量值的同時(shí)，也應(yīng)該進(jìn)一步關(guān)注TG累積暴露帶來的危害。

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