摘要缺血性腦卒中是多種原因所致局部腦組織血供中斷的一種腦血管疾病，治療關(guān)鍵在于及時恢復(fù)血供，而再灌注過程中一系列復(fù)雜機制又可進一步加重損傷，即腦缺血再灌注損傷（CIRI）。鐵死亡是一種不同于細胞凋亡、細胞壞死、細胞焦亡的新型細胞死亡方式，其病理機制與CIRI聯(lián)系密切，為本病治療提供了新靶點。陰陽學(xué)說是中醫(yī)學(xué)特有辨證思路體系，其中最重要的是陰平陽秘學(xué)說。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，中藥可對鐵死亡關(guān)鍵靶點進行調(diào)控，是治療CIRI的新方向。本研究基于陰平陽秘理論簡要綜述中藥對CIRI鐵死亡機制調(diào)控的研究現(xiàn)狀，為CIRI治療提供新思路。

關(guān)鍵詞鐵死亡；腦缺血再灌注損傷；陰平陽秘；中藥治療；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.24.012

缺血性腦卒中（cerebral ischemic stroke，CIS）是指腦部大動脈或分支血管管腔狹窄甚至閉塞造成血液循環(huán)障礙，局部腦組織軟化或壞死的一種腦血管疾病，在所有卒中類型中發(fā)病率最高，約占79.1%［1］。治療關(guān)鍵在于及時恢復(fù)血供，而隨著局部血供恢復(fù)產(chǎn)生的一系列級聯(lián)反應(yīng)，進一步造成神經(jīng)系統(tǒng)不可逆損傷［2］，這一過程即為腦缺血再灌注損傷（cerebral ischemia-reperfusion injury，CIRI）。鐵死亡是一種鐵依賴性的、伴隨細胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平升高為特征的新型細胞死亡方式，與CIRI機制聯(lián)系密切，二者調(diào)控關(guān)鍵靶點均是幫助機體恢復(fù)ROS生成與清除的動態(tài)平衡，與陰平陽秘理論相似，都是在一定生命水平上對屬性與作用趨勢相反兩端進行動態(tài)平衡調(diào)控，以期使整體達到?jīng)_和的最佳狀態(tài)。本研究基于陰平陽秘理論探討中藥在CIRI鐵死亡調(diào)控中的應(yīng)用，以期為該病治療提供更多思路。

1鐵死亡概述

1.1鐵死亡發(fā)展

2003年Dolma等［3］發(fā)現(xiàn)化合物Erastin可抑制谷胱甘肽合成，對表達RAS的癌細胞具有選擇性致死作用，其造成的細胞死亡特征與細胞凋亡、細胞壞死、細胞焦亡有顯著差異，使用其他細胞死亡抑制劑無法逆轉(zhuǎn)該過程。2008年Yang等［4］發(fā)現(xiàn)與Erastin類似物質(zhì)Ras選擇性致死小分子物質(zhì)RAS-selective lethal3、RAS-selective lethal5可觸發(fā)同類型死亡，并伴隨鐵代謝增強與ROS水平升高。2012年Dixon［5］根據(jù)該細胞死亡特征，正式將其命名為鐵死亡：一種非細胞凋亡的，鐵離子依賴性的，以細胞內(nèi)ROS水平升高為特征的死亡形式。

1.2鐵死亡機制

細胞外，F(xiàn)e3＋與組織因子（tissue factor，Tf）結(jié)合，通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（transferrin receptor 1，TfR1）進入胞內(nèi)，由二價金屬離子轉(zhuǎn)運蛋白1（divalent metal transporter 1，DMT1）還原為Fe2＋，與胞內(nèi)的過氧化氫（H2O2）發(fā)生芬頓反應(yīng)，生成羥自由基（·OH）與ROS，過多ROS堆積造成鄰近細胞膜脂質(zhì)多不飽和脂肪酸質(zhì)子轉(zhuǎn)移，啟動新一輪的脂質(zhì)氧化反應(yīng)，進一步傳遞氧化應(yīng)激損傷。

丙二醇（MDA）是膜脂質(zhì)過氧化最終產(chǎn)物之一，反應(yīng)機體抗氧化能力，常用其含量評估細胞氧化損傷程度。胱氨酸谷氨酸反向運輸溶質(zhì)載體家族7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）轉(zhuǎn)運出谷氨酸（glusate，GLU），攝取胱氨酸（cystine，Cys），合成谷光苷肽（GSH），激活谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4），清除細胞內(nèi)ROS，降解小分子過氧化物和某些脂質(zhì)過氧化物，保持細胞膜結(jié)構(gòu)與功能完整性。超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是人體酶性抗氧化劑，有3種同工酶：Cu-SOD、Zn-SOD與Mn-SOD。SOD活性極強，可幫助維持細胞內(nèi)ROS的正常濃度。膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白（ferroportin 1，F(xiàn)PN1）是機體唯一鐵轉(zhuǎn)出蛋白，可將Fe2＋氧化為Fe3＋，進行壓縮輸出，轉(zhuǎn)運至細胞基底外側(cè)。此外還有血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）通路與TfR1通路等，但不論通路如何變化，治療關(guān)鍵靶點均在調(diào)控ROS生成與清除的動態(tài)平衡。

1.3鐵死亡與CIRI的關(guān)系

從病理出發(fā)，再灌注過程中產(chǎn)生大量自由基引起局部組織氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，損害神經(jīng)系統(tǒng)。CIRI病理學(xué)特征如鐵離子超載、氨基酸代謝變化等與鐵死亡機制存在共性［6］。

1.3.1鐵超載

生理狀態(tài)下，鐵離子廣泛分布于腦部各細胞，以少突膠質(zhì)細胞最為密集。腦鐵代謝動態(tài)平衡受到多種蛋白調(diào)控：成人腦轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵由腦微血管內(nèi)皮細胞Tf與TfR1介導(dǎo)，通過結(jié)合、內(nèi)吞、酸化、解離等步驟，將Fe3＋轉(zhuǎn)變?yōu)镕e2＋，跨越腦微血管內(nèi)皮基底側(cè)細胞膜，進入胞內(nèi)。這是經(jīng)典的轉(zhuǎn)鐵蛋白-轉(zhuǎn)鐵蛋白受體途徑。非轉(zhuǎn)鐵蛋白途徑有乳鐵蛋白-乳鐵蛋白受體途徑、黑素轉(zhuǎn)鐵蛋白途徑、二價陽離子轉(zhuǎn)運體途徑等，協(xié)同鐵離子向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運。在腦脊液與組織間液中，鐵離子由DMT1運送至胞質(zhì)后部分以螯合鐵或不穩(wěn)定鐵池形式參與腦功能活動，或氧化貯存在鐵蛋白與含鐵血黃素中，另一部分鐵離子以非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的小分子復(fù)合物配體形式存在，如枸櫞酸-Fe3＋/Fe2＋、維生素C-Fe2＋等。轉(zhuǎn)出途徑有FPN1途徑與HO-1途徑。

再灌注過程伴隨炎性細胞因子釋放、黏附分子表達、白細胞浸潤等共同造成血腦屏障損傷，血液中的血紅蛋白被周圍小膠質(zhì)細胞與巨噬細胞吞噬，釋放出鐵離子。另一方面，pH值降低，DMT1蛋白結(jié)構(gòu)變化，腦細胞外液電解質(zhì)失衡，進一步增加鐵從相關(guān)蛋白釋放［7］。CIS病人腦組織Tf和TfR水平出現(xiàn)不同程度升高，增加神經(jīng)細胞的鐵攝入［8］。李艷偉等［9］發(fā)現(xiàn)CIS大鼠大腦皮層和海馬DMT1＋/－IRE mRNA表達隨缺血時間的延長增加。局部腦組織缺血可導(dǎo)致淀粉樣蛋白前體蛋白活性降低，減少FPN數(shù)量，導(dǎo)致細胞內(nèi)Fe2＋積聚［10］。以上鐵轉(zhuǎn)運相關(guān)蛋白變化共同打破了腦鐵代謝穩(wěn)態(tài)，造成鐵離子蓄積，線粒體功能障礙，介導(dǎo)自由基大量產(chǎn)生，破壞氧化還原平衡，激活鐵死亡事件，誘導(dǎo)過氧化氫、超氧陰離子（O2—）等發(fā)生芬頓反應(yīng)，加劇脂質(zhì)過氧化，引起細胞死亡。

1.3.2自由基損傷

涉及CIRI機制的自由基主要有氧自由基與氮自由基。生理狀態(tài)下，自由基可通過次黃嘌呤氧化過程產(chǎn)生。缺血早期，局部組織堆積大量次黃嘌呤，胞內(nèi)鈣離子增多，黃嘌呤氧化酶合成增加，推動次黃嘌呤向尿酸轉(zhuǎn)化。該反應(yīng)鏈中產(chǎn)生大量O2－與H2O2，與細胞內(nèi)堆積鐵離子發(fā)生芬頓反應(yīng)，生成大量·OH，參與脂質(zhì)過氧化。同時，由于中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞等向局部組織浸潤，激活細胞內(nèi)還原型輔酶Ⅱ（NADPH）與還原型輔酶Ⅰ（NADH）氧化酶系統(tǒng)，催化再灌注過程中大量涌入的氧分子，生成氧自由基，加劇神經(jīng)細胞損傷。生理情況下，線粒體電子傳遞鏈在能量傳遞過程中1%～3%部分過早泄露氧分子，生成O2－，由Mn-SOD催化形成H2O2，由谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）分解為O2與H2O。CIS發(fā)生時，組織低灌注區(qū)線粒體膜受損，電子傳遞鏈被破壞，泄露增加，再灌注時期大量氧分子經(jīng)電子還原，生成過量ROS，超出系統(tǒng)氧化清除能力。再灌注時期，一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS/endothelial nitric oxide synthase，eNOS）合成增加，可與O2－快速生成過氧亞硝酸陰離子（ONOO－），二者親和能力是Mn/Zn-SOD清除O2－反應(yīng)的3倍以上，并可在酸性條件下分解出·OH，具有極強的神經(jīng)毒性。

再灌注過程中產(chǎn)生的大量自由基性質(zhì)活潑，與細胞膜磷脂等發(fā)生反應(yīng)，破壞膜結(jié)構(gòu)，抑制膜蛋白功能，造成能量代謝障礙。再灌注亦可使腦內(nèi)氨基酸代謝發(fā)生明顯變化，興奮性氨基酸如谷氨酸與天門冬氨酸隨再灌注時間延長而減少，抑制性氨基酸如丙氨酸、甘氨酸等明顯升高，細胞內(nèi)GSH-Px合成減少，SOD相對不足，氧化還原能力降低。研究表明，GPX4合成所需元素硒可增強細胞對鐵死亡耐受，腹腔注射含硒肽可上調(diào)GPX4表達，抑制ROS生成和神經(jīng)細胞死亡，縮小梗死體積［11］。自由基損傷是CIRI損傷的主要作用機制之一，可從多種途徑損害神經(jīng)組織。缺血早期相關(guān)鐵轉(zhuǎn)運蛋白的變化造成局部組織鐵蓄積，為再灌注帶來的大量氧分子提供反應(yīng)底物，加劇氧化應(yīng)激損傷。綜上，在CIRI機制中，鐵死亡發(fā)揮了重要作用。

2陰平陽秘理論與CIRI鐵死亡調(diào)控

《素問·生氣通天論》記載：“陰平陽秘，精神乃治；陰陽離決，精氣乃絕。”陰平陽秘常被解釋為陰陽平衡，然而與后者相比，其內(nèi)涵更加廣泛，臨床上也應(yīng)區(qū)分應(yīng)用。

2.1陰平陽秘理論內(nèi)涵

對于陰平陽秘，王冰曰：“陰氣和平，陽氣閉密，則精神之用日益治也?！薄捌健迸c“秘”并非指代一義，而分別對應(yīng)“陰”與“陽”，代表各自最佳狀態(tài)?！捌健睆摹坝凇保笟馐茏璧K而能越過，有“足夠，充足”之義，基礎(chǔ)充足才有余力應(yīng)對出現(xiàn)的各種情況?！懊亍庇譃椤懊堋保戈枤庵苊?，“凡陰陽之要，陽密乃固”，陽致密衛(wèi)外，起保護作用。高志平等［12］認為，陰平陽秘核心在于陰精充足，關(guān)鍵在于陽的適配。陰具有內(nèi)收、沉斂、凝聚特性，陽具有趨外、發(fā)散、興奮特性。生理性陰精有“滿則溢”的自我穩(wěn)態(tài)調(diào)控機制，能自發(fā)性避免太過所產(chǎn)生的病變，故臨床上多見陰精不足病理狀態(tài)。又有《素問·上古天真論》：“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通……男子八八，天癸竭，精少，腎臟衰”，人由幼年向老年變化，是一個不斷成熟衰老的過程，這個過程中，陰精不斷損耗。生理性陽氣較陰精而言，有更高的積極性和主動性，常在陰陽沖和過程中起主導(dǎo)作用，以自身的運動協(xié)調(diào)二者達到陰陽適配目標，因此，臨床上多見氣運偏亢的病理狀，即“陽常有余，陰常不足”。“和實生物，同則不繼”陰陽既具有相互對立的生理特點，又在功能屬性上互根互用，由此構(gòu)成人類生命活動。因此，陰平陽秘的前提是陰精充足與陽氣恰當(dāng)?shù)闹鲃舆m配，如此才可達到整體最佳狀態(tài)。

2.2陰平陽秘與陰陽平衡區(qū)分

陰陽平衡一詞為后世從陰平陽秘演化而來。陰陽平衡是從定量角度出發(fā)，衡量二者相對量多少，臨床上存在生理與病理之分，低于或高于生理狀態(tài)的陰陽俱盛與陰陽俱衰并不少見，此種情況下陰陽量也可視作相對平衡。且機體陰陽量的相對多少不斷變化，多數(shù)時間處于非平衡狀態(tài)，某一瞬間平衡難以捕捉。因此，單從此角度對機體功能狀態(tài)進行劃分是非常形而上的。陰平陽秘則是從宏觀定性角度出發(fā)，是指陰精充足與陽氣具有恰當(dāng)主動適配性情況下機體所處的協(xié)和穩(wěn)態(tài)，是對機體某階段整體狀態(tài)的評估，這種穩(wěn)態(tài)可分為調(diào)和態(tài)與沖和態(tài)。調(diào)和態(tài)指機體可將自身調(diào)整至陰平陽秘目標的生理功能范圍，超出這個范圍，即需外界治療手段干預(yù)，以使機體回到調(diào)和態(tài)或達到?jīng)_和態(tài)，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中“免疫力”概念有相像之處。然而個人稟賦不同，調(diào)控能力不同，調(diào)和態(tài)也有多種自適應(yīng)性變化。沖和態(tài)指機體已達到陰平陽秘狀態(tài)，并可不斷自我進行調(diào)整，使機體維持在該狀態(tài)下，即“陰平陽秘，精神乃治”，是最理想的生理狀態(tài)。

2.3陰平陽秘理論與CIRI鐵死亡機制調(diào)控

陰平陽秘理論重視機體的陰陽基礎(chǔ)與整體狀態(tài)，細胞作為構(gòu)成生命的最小單位，同樣具備生命整體性生理特征。鐵死亡復(fù)雜機制中關(guān)鍵調(diào)控環(huán)節(jié)ROS生成與清除為屬性與作用趨勢相對的陰陽兩端，當(dāng)體內(nèi)氧化還原調(diào)節(jié)通路正常，ROS生成與清除達到動態(tài)平衡，細胞膜結(jié)構(gòu)完整性得以維持，細胞功能可正常發(fā)揮，避免發(fā)生鐵死亡事件。對于CIRI病人，缺血早期鐵離子過載，激活鐵死亡事件，再灌注時期帶來大量氧分子加劇芬頓反應(yīng)，加快ROS生成，會造成細胞鐵死亡，加重腦組織損傷。臨床治療應(yīng)恢復(fù)機體氧化還原平衡，這一“求和”調(diào)節(jié)過程即為超過機體自身調(diào)和態(tài)的外來干預(yù)治療。氧化應(yīng)激這一迅速且劇烈的反應(yīng)為陽亢之象：自由基性質(zhì)活潑，可與多種細胞分子發(fā)生反應(yīng)，此時細胞活力過高，處于極度興奮狀態(tài)，超出機體自身可調(diào)控能力，短時間使細胞走向死亡。在此過程中，氧化還原系統(tǒng)作用不足，為“陰不足”狀態(tài)，ROS生成亢進，這是病理的“陽有余，陰不足”。陰陽性質(zhì)對立，功能上互根互用。因此，在中藥治療方面有更多選擇性，既可選擇滋陰類藥物充實陰精基礎(chǔ)以達陰陽沖和態(tài)，又可選擇調(diào)攝陽氣類藥物，從陽引陰，引導(dǎo)機體達到調(diào)和態(tài)或沖和態(tài)，幫助恢復(fù)氧化還原的動態(tài)平衡。

3陰平陽秘理論在CIRI鐵死亡調(diào)控中的應(yīng)用

中醫(yī)多將CIRI歸屬于“中風(fēng)”范疇，歷代醫(yī)家對其病因認識不一?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》記載：“寒獨留，則血凝泣，凝則脈不通。”《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈癥病治》記載：“夫風(fēng)之為病，當(dāng)半身不遂……寸口脈浮而緊，緊則為寒，浮則為虛，寒虛相搏”朱丹溪《丹溪心法·論中風(fēng)》：“濕土生痰，痰生熱，熱生風(fēng)也。”葉天士由“精血耗竭，水不涵木……肝陽偏亢，內(nèi)風(fēng)時起”提出滋陰息風(fēng)治法。近代則多認為本病由肝陽化風(fēng)，氣血上逆，直沖犯腦所致。而歸納其病機，總屬陰陽失調(diào)，氣血逆亂，上犯于腦［13］。因此，治療上應(yīng)以“平調(diào)陰陽，疏通氣血”為主，針對“寒獨留”“寒虛相搏”類病人，使用溫?zé)嶂栴愃幬铮嘌a調(diào)動一身陽氣，推動氣血運行。針對“心火爆甚”“肝陽偏亢”類病人，使用性涼滋陰類藥物以滋養(yǎng)陰血津液，改善氣血過亢之勢，育陰涵陽，使機體達到“陰平陽秘，氣血暢和”狀態(tài)。現(xiàn)代中藥研究結(jié)合鐵死亡相關(guān)效應(yīng)指標，發(fā)現(xiàn)單味中藥與中藥復(fù)方在調(diào)攝機體陰陽的同時對CIRI鐵死亡機制產(chǎn)生了一定影響。

3.1調(diào)陽以和陰陽

人參性甘溫補虛，大補元氣，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，人參多種有效成分可調(diào)節(jié)鐵死亡相關(guān)分子機制，緩解再灌注損傷。人參皂苷Re可提高小鼠海馬區(qū)HO-1軸表達，改善氧化應(yīng)激損傷，保護神經(jīng)元［14］。人參皂苷Rg1可抑制c-Jun氨基末端激酶信號通路，上調(diào)GSH濃度及SOD活性，增強細胞抗氧化能力［15］。人參皂苷RH2可顯著增加大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）大鼠腦組織SOD及GSH-Px活性，增加HO-1表達，增強腦組織抗氧化能力［16］。人參皂苷還可降低神經(jīng)興奮性毒性，改善線粒體功能，減少細胞能量代謝障礙［17］。陳靜等［18］發(fā)現(xiàn)大蒜有效成分大蒜素可改善MCAO大鼠神經(jīng)功能狀態(tài)，提高SOD活性，且存在量效關(guān)系。紅花性辛，溫，可活血通經(jīng)、散瘀止痛，紅花黃素（saffower yellower，SY）為紅花水提取物。陳鐸葆等［19］ 研究表明，SY可明顯降低缺血再灌注大鼠腦組織內(nèi)興奮性氨基酸及MDA含量，抑制大鼠CIRI。消栓通絡(luò)顆粒由川芎、丹參、黃芪、澤瀉等藥組方而成，具有溫經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀功效。陳俊嵐等［20］研究表明，該藥可明顯增加SOD與GSH-Px活力，加快神經(jīng)細胞ROS清除，下調(diào)一氧化氮（NO）和一氧化氮合酶（NOS）水平，緩解氧化應(yīng)激損傷，減輕局部腦組織水腫。

3.2調(diào)陰以和陰陽

銀杏葉性甘、苦、澀，可活血化瘀、通絡(luò)止痛。趙安東等［21］使用銀杏葉提取物（extracts of Ginkgo biloba leaf，EGB）對CIRI大鼠進行干預(yù)研究，發(fā)現(xiàn)50 mg/kg劑量EGB提升神經(jīng)組織SOD活性、GSH含量作用較好，并降低NOS活性與MDA含量，提高神經(jīng)細胞抗氧化酶活性，提示EGB對大鼠神經(jīng)組織保護作用可能是通過調(diào)節(jié)ROS水平實現(xiàn)。白石等［22］研究發(fā)現(xiàn)，祛風(fēng)濕熱藥雷公藤有效成分雷公藤甲素可明顯抑制MCAO模型大鼠星形膠質(zhì)細胞過度激活造成的繼發(fā)性損傷，下調(diào)環(huán)氧化酶-2（COX-2）與誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）表達，抑制小膠質(zhì)細胞自由基生成，緩解氧化應(yīng)激損傷，減少腦梗死體積。胡高峰等［23］對MCAO大鼠再灌注24 h腦組織及血清中的SOD與GSH-Px進行觀測，發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素可明顯提升SOD與GSH-Px活性，縮小梗死灶范圍，增強機體對氧化應(yīng)激損傷的防御能力。丹參性苦，微寒，可清心除煩、涼血消癰，其有效成分丹參素可加快ROS清除，改善SOD與GSH-Px活性，提升細胞抗氧化防御能力［24］。邵新然等［25］實驗發(fā)現(xiàn)冰片可提高CIRI模型大鼠腦組織SOD活性，增強抗氧化能力，減輕腦水腫。黃連解毒湯由黃連、黃柏、梔子、黃芩組方而成，可清熱瀉火解毒。王志潭等［26］制備黃連解毒湯藥效部位（HLJD-DEP）進行實驗，表明HLJD-DEP可改善CIRI大鼠神經(jīng)功能，降低腦組織勻漿中NO、MDA含量， 提高SOD、GSH-Px含量，提示黃連解毒湯對于CIRI大鼠神經(jīng)元保護作用可能是通過抗氧化機制實現(xiàn)的。

4展望

生理狀態(tài)下，大腦功能正常發(fā)揮需要鐵離子參與，鐵代謝異常將影響腦組織功能狀態(tài)。鐵死亡與CIRI損傷機制和治療預(yù)后息息相關(guān)，CIRI可誘發(fā)鐵死亡事件，鐵死亡亦能加重腦損害，抑制鐵死亡則可減輕CIRI，縮小梗死灶面積。從中醫(yī)角度而言，鐵死亡機制調(diào)控與陰平陽秘理論有著異曲同工之妙，針對此類病人，治療以恢復(fù)機體陰陽協(xié)和狀態(tài)為主，相關(guān)研究過程中觀測到中藥對鐵死亡關(guān)鍵調(diào)控因子產(chǎn)生一定影響。鐵死亡機制研究的引入為當(dāng)代中醫(yī)學(xué) 發(fā)展提供更多的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)佐證，但也存在諸多問題，相關(guān)研究藥物多為單味中藥活性成分，更偏向于用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論解釋中藥療效，中藥復(fù)方研究較少，應(yīng)加強此方向研究，將中醫(yī)治法理念與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)更緊密聯(lián)系起來。目前鐵死亡機制研究多集中于氧化還原，而中藥對人體治療作用則從整體出發(fā)，具有多靶點、多導(dǎo)向性，鐵死亡或許只是治療過程中某個作用環(huán)節(jié)，并非是中藥干預(yù)核心環(huán)節(jié)，二者范圍存在偏差。未來應(yīng)擴大研究范圍，將上游信號分子與下游信號分子納入，解析各環(huán)節(jié)之間的影響，為臨床治療提供更加明確指導(dǎo)。

參考文獻：

［1］BARON J C.Protecting the ischaemic penumbra as an adjunct to thrombectomy for acute stroke［J］.Nature Reviews Neurology，2018，14（6）：325-337.

［2］吳江.神經(jīng)病學(xué)［M］.2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：1-5.

［3］DOLMA S，LESSNICK S L，HAHN W C，et al.Identification of genotype-selective antitumor agents using synthetic lethal chemical screening in engineered human tumor cells［J］.Cancer Cell，2003，3 （3）：285-296.

［4］YANG W Y，STOCKWELL B R.Synthetic lethal screening identifies compounds activating iron-dependent，nonapoptotic cell death in oncogenic-RAS-harboring cancer cells［J］.Chem Biol，2008，15（3）：234-245.

［5］DIXON S J，LEMBERG K M，LAMPRECHT M R，et al.Ferroptosis：an iron-dependent form of nonapoptotic cell death ［J］.Cell，2012，149（5）：1060-1072.

［6］CHEAH J H，KIM S F，HESTER L D，et al.NMDA receptor-nitric oxide transmission mediates neuronal iron homeostasis via the GTPase Dexras1［J］.Neuron，2006，51（4）：431-440.

［7］修麗莉，王瑋.腦鐵代謝與腦缺血時鐵失衡［J］.四川解剖學(xué)雜志，2012，20（1）：48-51.

［8］INGRASSIA R，GARAVAGLIA B，MEMO M.DMT1 expression and iron levels at the crossroads between aging and neurodegeneration［J］Frontiers in Neuroscience，2019，13：575.

［9］李艷偉，趙晉英，黃俊，等.腦缺血誘導(dǎo)大鼠皮層和海馬二價金屬離子轉(zhuǎn)運體1表達增加的研究［J］.神經(jīng)解剖學(xué)雜志，2011，27（3）：301-306.

［10］DEGREGORIO-ROCASOLANO N，MART-SISTAC O，PONCE J，et al.Iron-loaded transferrin（Tf） is detrimental whereas iron-free Tf confers protection against brain ischemia by modifying blood Tf saturation and subsequent neuronal damage［J］.Redox Biology，2018，15：143-158.

［11］ALIM I，CAULFIELD J T，CHEN Y X，et al.Selenium drives a transcriptional adaptive program to block ferroptosis and treat stroke［J］.Cell，2019，177（5）：1262-1279.e25.

［12］高志平，榮瑞芬.“陰平陽秘”闡析［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2017，32（7）：2975-2977.

［13］吳勉華，石巖.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)［M］.5版.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2021：146.

［14］WANG H X，LV J W，JIANG N，et al.Ginsenoside Re protects against chronic restraint stress-induced cognitive deficits through regulation of NLRP3 and Nrf2 pathways in mice［J］.Phytotherapy Research，2021，35（5）：2523-2535.

［15］LI Q H，XIANG Y，CHEN Y，et al.Ginsenoside Rg1 protects cardiomyocytes against hypoxia/reoxygenation injury via activation of Nrf2/HO-1 signaling and inhibition of JNK［J］.Cellular Physiology and Biochemistry，2017，44（1）：21-37.

［16］謝靖，梁華峰，祁鳴，等.人參皂苷RH2對MCAO大鼠血管新生的調(diào)節(jié)［J］.中國病理生理雜志，2018，34（1）：112-117.

［17］王懸峰，肖艷，肖海.人參皂苷對缺血性腦卒中神經(jīng)保護機制的研究進展［J］.贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2020，40（2）：140-144.

［18］陳靜，呂瑩瑩，徐舒敏，等.大蒜素對腦缺血再灌注大鼠氧化應(yīng)激狀態(tài)的改善作用［J］.血栓與止血學(xué)，2012，18（5）：217-220.

［19］陳鐸葆，賀明盟.紅花黃素注射液對大鼠腦缺血再灌注損傷的影響［J］.陜西醫(yī)學(xué)雜志，2005，34（4）：393-395.

［20］陳俊嵐，張柯培，萬寶年，等.消栓通絡(luò)顆粒對于大鼠腦缺血再灌注損傷的保護作用［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2020，38（12）：229-233.

［21］趙安東，李玉亮，辛益妹，等.銀杏葉提取物對大鼠腦缺血再灌注氧化損傷的保護作用［J］.空軍醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（2）：93-95.

［22］白石，孫雅誼，吳麗娟，等.雷公藤甲素緩解局灶性腦組織缺血再灌注損傷誘發(fā)的炎癥及其相關(guān)凋亡的研究［J］.浙江大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2016，45（5）：492-499.

［23］胡高峰，程魁紅，黃賢芬，等.雷公藤紅素通過抑制氧化應(yīng)激對腦缺血再灌注損傷的保護研究［J］.贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2018，38（10）：968-971.

［24］LI G H，LI Y R，JIAO P，et al.Therapeutic potential of salviae miltiorrhizae radix et rhizoma against human diseases based on activation of Nrf2-mediated antioxidant defense system：bioactive constituents and mechanism of action［J］.Oxidative Medicine and Cellular Longevity，2018，2018：7309073.

［25］邵新然，蔡克瑞，賈茹，等.冰片對腦缺血再灌注損傷模型大鼠炎癥反應(yīng)和血腦屏障通透性的影響［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2018，34（13）：1558-1560.

［26］王志潭，竇錦明，王修彬，等.黃連解毒湯藥效部位對大鼠腦缺血/再灌注損傷的保護作用研究［J］.山東中醫(yī)雜志，2012，31（5）：354-356.

（收稿日期：2023-08-31）

（本文編輯王麗）