［摘 要］ 目的：探討外周血趨化因子配體19（CCL19） 和可溶性CD163（sCD163） 在系統(tǒng)性紅斑狼瘡 （SLE） 患者妊娠期血清中的水平變化，并闡明其對母嬰結(jié)局的影響。方法：選取180例妊娠期SLE 患者作為SLE 組，根據(jù)母嬰結(jié)局分為妊娠成功組（n=132） 和妊娠失敗組（n=48）；另外隨機(jī)選取同期產(chǎn)檢的180 例健康孕婦作為對照組。收集2 組研究對象一般資料，試劑盒檢測2 組研究對象血清中CCL19 和sCD163 水平及相關(guān)血清因子水平。采用多因素Logistic 回歸分析檢測SLE 患者妊娠失敗的影響因素，受試者工作特征（ROC） 曲線分析SLE 組血清中CCL19 和sCD163 水平預(yù)測妊娠結(jié)局的效果。結(jié)果：與對照組比較，SLE組患者血清中補(bǔ)體C3和補(bǔ)體C4水平明顯降低 （Plt;0. 05），血清中紅細(xì)胞沉降率（ESR）、肌酐（CR）、抗心磷脂抗體（ACA） -IgG、抗β2 糖蛋白Ⅰ （anti-β2GPⅠ）、CCL19 和sCD163 水平明顯升高（Plt;0. 01）。與妊娠成功組比較，妊娠失敗組患者血清中補(bǔ)體C3 和補(bǔ)體C4 水平明顯降低（Plt;0. 01），血清中ESR、CR、ACA-IgG、anti-β2GPⅠ、CCL19 和sCD163 水平均明顯升高（Plt;0. 01）。血清中CCL19、sCD163、ESR、CR、ACA-IgG 和anti-β2GPⅠ水平是妊娠期SLE 患者妊娠失敗的危險(xiǎn)因素（Plt;0. 05 或Plt;0. 01），補(bǔ)體C3 和補(bǔ)體C4 水平是妊娠期SLE 患者妊娠失敗的保護(hù)因素（Plt;0. 01）。血清CCL19 水平預(yù)測妊娠期SLE 患者妊娠失敗的ROC 曲線下面積（AUC） 為0. 726，血清sCD163 水平預(yù)測妊娠期SLE 患者妊娠失敗預(yù)后的AUC 為0. 789，二者聯(lián)合預(yù)測妊娠期SLE 患者妊娠失敗的AUC 為0. 835。二者聯(lián)合預(yù)測妊娠期SLE 患者妊娠失敗的效能優(yōu)于CCL19 和sCD163水平各自單獨(dú)預(yù)測（Z聯(lián)合檢測-CCL19=3. 066，P=0. 002；Z聯(lián)合檢測-sCD163=2. 087，P=0. 037）。結(jié)論：SLE患者妊娠期血清中CCL19和sCD163水平明顯升高，可能導(dǎo)致患者母嬰結(jié)局不良。

［關(guān)鍵詞］ 系統(tǒng)性紅斑狼瘡； 妊娠期； 趨化因子配體19； 可溶性CD163； 母嬰結(jié)局

［中圖分類號］ R593. 24 ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupuserythematosus，SLE） 是一種自身免疫性和多系統(tǒng)性受累的慢性炎癥性疾病，主要由于患者自身產(chǎn)生的抗體和免疫復(fù)合物沉積所引起， 影響關(guān)節(jié)、腎臟、肺、皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)等多種器官及組織［1］。SLE 好發(fā)于育齡期女性， SLE 患者在妊娠期間存在復(fù)雜的免疫相互作用，可能會導(dǎo)致患者出現(xiàn)高血壓、甲狀腺功能異常和先兆子癇等疾病，增加流產(chǎn)和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)［2］。隨著母體狀況的惡化及產(chǎn)科和圍產(chǎn)期并發(fā)癥，特定自身抗體的胎盤轉(zhuǎn)移可能導(dǎo)致胎兒或新生兒出現(xiàn)水腫、心臟傳導(dǎo)缺陷、結(jié)構(gòu)異常、心肌病和充血性心力衰竭等疾?。?］。因此，尋求SLE患者妊娠期疾病發(fā)生發(fā)展和評估母嬰不良結(jié)局的新型標(biāo)志物具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。目前SLE 的病因尚不清楚， 研究［4］ 表明： 遺傳、環(huán)境和激素等因素均可能影響SLE 的發(fā)生，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、T 淋巴細(xì)胞亞群的分化和激活及細(xì)胞因子產(chǎn)生等因素發(fā)生異常也可能促進(jìn)SLE 的發(fā)展。趨化因子配體19（C-C chemokine ligand 19， CCL19） 具有保守的4 個(gè)半胱氨酸基序，在胸腺和淋巴結(jié)等淋巴器官中高度表達(dá)，且在結(jié)腸、氣管、小腸、肺、脾臟、腎臟和胃等多個(gè)器官中均有表達(dá)，具有誘導(dǎo)炎癥、促進(jìn)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的作用［5］。CD163 是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上的血紅蛋白受體，與炎癥反應(yīng)有關(guān)［6］?？扇苄訡D163 （soluble CD163， sCD163） 通過膜蛋白的蛋白水解產(chǎn)生，以可溶形式釋放到血清或其他體液中，在胃癌、肝細(xì)胞癌和結(jié)直腸癌等多種癌癥中表達(dá)上調(diào)且與患者的生存率低有關(guān)［7］。然而，目前CCL19 和sCD163 在SLE 患者妊娠期血清中的表達(dá)水平及其與母嬰結(jié)局關(guān)系的報(bào)道較少。因此，本研究通過檢測SLE 患者妊娠期血清CCL19 和sCD163 水平，分析其與母嬰結(jié)局的關(guān)系，為改善SLE 患者母嬰結(jié)局提供參考。

1 資料與方法

1. 1 研究對象

選取 2019年 1月—2023年 1月山東省青島市婦女兒童醫(yī)院、康復(fù)大學(xué)青島醫(yī)院（青島市市立醫(yī)院） 和青島大學(xué)附屬醫(yī)院收治的180 例妊娠期SLE 患者作為SLE 組，根據(jù)母嬰結(jié)局分為妊娠成功組（妊娠成功并分娩活嬰） 132 例和妊娠失敗組（流產(chǎn)及死胎） 48 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者診斷符合1997 年美國風(fēng)濕病學(xué)會SLE 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；②單胎妊娠，妊娠并發(fā)SLE 患者處于穩(wěn)定期，SLE 妊娠疾病活動(dòng)指數(shù)（SLE encyesis disease activityindex 2 000，SLEDAI-2K） 評分≤4 分，僅服用小劑量潑尼松（lt;10 mg·d－1） 或羥氯喹；③患者本人詳知此項(xiàng)研究內(nèi)容，并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤患者；②心、肝和腎等重要臟器病變患者；③血液系統(tǒng)或內(nèi)分泌疾病患者；④炎癥疾病患者； ⑤ 臨床資料不完整患者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》。另外隨機(jī)選取同期于3 所醫(yī)院產(chǎn)檢的180 例健康孕婦（單胎妊娠且無惡性腫瘤、臟器病變、血液系統(tǒng)或內(nèi)分泌疾病和炎癥疾病） 作為對照組。產(chǎn)前檢查時(shí)收集SLE 組和對照組研究對象年齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI） 和孕次等一般資料。

1. 2 主 要 試 劑 和 儀 器

抗 心 磷 脂 抗 體 （anticardiolipin antibody， ACA） -IgG 和CCL19 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA） 試劑盒（貨號： ml060079， 上海酶聯(lián)生物科技有限公司）， 抗 β2 糖蛋白 Ⅰ（anti- β2glycoproteinⅠ， anti-β2GPⅠ） 和sCD163 ELISA 試劑盒（天津科維諾生物科技有限公司）。全自動(dòng)生化分析儀， SpectraMax iD5- 多功能酶標(biāo)儀（美國MD 公司）。

1. 3 血清樣本收集

SLE組和對照組研究對象均于孕16～37 周產(chǎn)檢，清晨肘靜脈采血3～5 mL 置于干燥試管，120 000 r·min－1 低溫離心10 min，分離血清后，放入－20 ℃冰箱中保存，待檢。

1. 4 血清因子水平檢測

采用速率散射比濁法檢測2 組研究對象血清中補(bǔ)體C3 和補(bǔ)體C4 水平，魏氏法檢測紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentationrate， ESR）， 全自動(dòng)生化分析儀檢測血清中肌酐（creatinine， CR） 水平。按照ELISA 試劑盒說明書操作， 采用酶標(biāo)儀于波長450 nm 處檢測血清中ACA-IgG、anti-β 2GPⅠ、CCL19 和sCD163 吸光度（A） 值，以A 值代表相關(guān)血清因子水平。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 SPSS 25. 0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。2 組研究對象血清中 CCL19、sCD163、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、ESR、CR、ACAIgG和anti-β2GPⅠ水平均符合正態(tài)分布，以x±s 表示， 2 組間樣本均數(shù)比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；孕次等不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M （P25， P75） ］ 表示， 組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用χ2 檢驗(yàn)。采用多因素Logistic 回歸分析檢測妊娠期SLE 患者妊娠失敗的影響因素， 受試者工作特征（receiver operating characteristic， ROC）曲線分析血清CCL19 和sCD163 水平預(yù)測妊娠期SLE 患者妊娠結(jié)局的效果， 采用Delong 檢測比較其預(yù)測效果。以Plt;0. 05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2. 1 2組研究對象的一般資料和血清因子水平

2組研究對象年齡、孕前BMI 和孕次比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0. 05）。與對照組比較，SLE 組患者血清中補(bǔ)體C3 和補(bǔ)體C4 水平均明顯降低（Plt;0. 01），血清中ESR、CR、ACA-IgG、anti-β2GPⅠ、CCL19和sCD163 水平均明顯升高（Plt;0. 01）。見表1。

2. 2 不同預(yù)后妊娠期SLE患者的一般資料和血清因子水平

2組患者年齡、孕前BMI、SLE發(fā)病時(shí)間和孕次比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0. 05）。與妊娠成功組比較， 妊娠失敗組患者血清中補(bǔ)體C3 和補(bǔ)體 C4 水平明顯降低（Plt;0. 01）， 血清中ESR、CR、ACA-IgG、 anti- β2GPⅠ、 CCL19 和sCD163 水平均明顯升高（Plt;0. 01）。見表2。

2. 3 多因素 Logistic回歸分析檢測妊娠期 SLE患者妊娠失敗的影響因素

以妊娠期 SLE患者是否妊娠成功為因變量（妊娠失敗=1，妊娠成功=0），以血清中CCL19、sCD163、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、ESR、CR、ACA-IgG 和anti- β2GPⅠ 水平為自變量，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示：血清中CCL19、sCD163、ESR、CR、ACA-IgG 和anti-β2GPⅠ水平是妊娠期SLE 患者妊娠失敗的危險(xiǎn)因素（Plt;0. 05 或Plt;0. 01），補(bǔ)體C3 和補(bǔ)體C4 水平是妊娠期SLE 患者妊娠失敗的保護(hù)因素（Plt;0. 01）。見表3。

2. 4 血清CCL19和sCD163水平對妊娠期SLE患者妊娠結(jié)局的預(yù)測效果

血清 CCL19水平預(yù)測妊娠期SLE 患者妊娠失敗的ROC 曲線下面積（areaunder curve， AUC） 為0. 726， 血清sCD163 水平預(yù)測妊娠期SLE 患者妊娠失敗預(yù)后的AUC 為0. 789，二者聯(lián)合預(yù)測妊娠期SLE 患者妊娠失敗的AUC 為0. 835。二者聯(lián)合預(yù)測妊娠期SLE 患者妊娠失敗的效能優(yōu)于CCL19 和sCD163 水平各自單獨(dú)預(yù)測（Z聯(lián)合檢測-CCL19=3. 066， P=0. 002； Z聯(lián)合檢測-sCD163=2. 087，P=0. 037）。見表4 和圖1。

3 討 論

研究［9］ 顯示： 多數(shù)SLE 患者是女性， 男性患者僅占所有患者的4%～18%，且女性患者的平均發(fā)病年齡約為30 歲，高達(dá)90% 的病例發(fā)生于育齡女性。SLE 患者妊娠圍產(chǎn)期發(fā)病率較高， 30% 的患者會以剖宮產(chǎn)結(jié)束分娩， 患有中度至重度SLE患者妊娠期早產(chǎn)的可能性增加了67%， 極大地增加了患者個(gè)人和醫(yī)療系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)［10］。因此迫切需要尋求評估患者發(fā)生SLE 和不良預(yù)后的新型標(biāo)志物，以準(zhǔn)確識別患者病程進(jìn)展并及時(shí)調(diào)整臨床治療策略，對改善母嬰結(jié)局具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。

CCL19是一種趨化因子，可調(diào)節(jié)其受體CCR7的T 淋巴細(xì)胞募集及淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞沿趨化因子梯度的穩(wěn)態(tài)運(yùn)輸，作為免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)劑發(fā)揮作用［11］。O'CONNOR 等［12］ 發(fā)現(xiàn)：老年SLE 患者腦組織中可表達(dá)更多的CCL19， 更易形成中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤， 敲除小鼠中CCL19 基因可延緩中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的發(fā)展。LIU 等［13］ 發(fā)現(xiàn)：抗原發(fā)性干燥綜合征患者唾液腺中CCL19 水平明顯升高，與原發(fā)性干燥綜合征患者的相關(guān)抗原A 抗體和IgG 水平有關(guān)，GENEVA-POPOVA 等［14］ 發(fā)現(xiàn)：SLE 患者血清CCL19 水平是疾病活動(dòng)度的潛在生物標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示：與對照組比較，SLE 組患者血清中CCL19 水平明顯升高， 妊娠失敗組患者血清CCL19 水平明顯高于妊娠成功組， 提示CCL19 可能通過淋巴細(xì)胞的釋放引起炎癥反應(yīng)，對于判斷妊娠患者是否發(fā)生SLE 及母嬰結(jié)局具有一定意義。

sCD163 是單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞活化的生物標(biāo)志物，與CD4+ T 淋巴細(xì)胞減少有關(guān)，可作為多種炎癥性疾病中巨噬細(xì)胞活化的生物標(biāo)志物，也是判斷多種疾病進(jìn)展的指標(biāo)［15］。QIAN 等［7］ 發(fā)現(xiàn)：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中的炎性細(xì)胞， 可升高sCD163 水平，利用sCD163 水平預(yù)估全身M2 巨噬細(xì)胞負(fù)荷，sCD163 在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。李靜等［16］ 發(fā)現(xiàn)：膿毒癥組患者血漿sTREM-1 水平明顯升高，且隨感染程度增加而升高， 對于判斷膿毒癥的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。ZHANG 等［17］ 發(fā)現(xiàn)： 活動(dòng)性狼瘡性腎炎患者尿液中sCD163 水平明顯升高， 尿液sCD163 水平可將活動(dòng)性狼瘡性腎炎患者與其他SLE 患者進(jìn)行有效區(qū)分。本研究結(jié)果顯示：與對照組比較，SLE 組患者血清中sCD163 水平明顯升高；與妊娠成功組比較， 妊娠失敗組患者血清 CCL19 水平明顯升高，能夠通過巨噬細(xì)胞活化，促進(jìn)促炎因子的釋放，可能作為判斷孕婦發(fā)生SLE 及母嬰結(jié)局的生物標(biāo)志物。 ROC 曲線結(jié)果顯示： 與各自單獨(dú)預(yù)測比較，CCL19 和sCD163 水平聯(lián)合預(yù)測SLE 患者妊娠失敗的AUC 值更大， 提示CCL19 和sCD163 水平對預(yù)測SLE 患者妊娠期母嬰結(jié)局具有重要指導(dǎo)價(jià)值。

血清補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、ESR、CR、ACA-IgG和anti- β2GPⅠ 是參與SLE 發(fā)生發(fā)展的重要因子［18］。聶萃等［19］ 發(fā)現(xiàn)： SLE 組患者血清補(bǔ)體 C3 和補(bǔ)體C4 水平均低于對照組，而 IgG 水平均高于對照組。本研究結(jié)果顯示：與對照組比較，SLE 組患者血清補(bǔ)體C3 和補(bǔ)體C4 水平明顯降低，血清ESR、CR、ACA-IgG 和anti-β2GPⅠ水平明顯升高； 與妊娠成功組比較，妊娠失敗組患者血清補(bǔ)體C3 和補(bǔ)體C4水平明顯降低，ESR、CR、ACA-IgG 和anti-β2GPⅠ水平明顯升高，提示補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、ESR、CR、ACA-IgG 和anti-β2GPⅠ水平與妊娠期SLE 患者疾病發(fā)生和妊娠結(jié)局有密切關(guān)聯(lián)。多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示： 血清ESR、CR、ACA-IgG、anti-β2GPⅠ、CCL19 和sCD163 水平是SLE 患者妊娠失敗的影響因素，補(bǔ)體C3 和補(bǔ)體C4 水平是其保護(hù)因素。提示應(yīng)密切關(guān)注上述因素，以便及時(shí)對患者采取干預(yù)措施，改善母嬰結(jié)局。

綜上所述， SLE 患者妊娠期血清CCL19 和sCD163 水平明顯升高，可能導(dǎo)致患者母嬰結(jié)局不良。然而，CCL19 和sCD163 參與SLE 患者妊娠期不良妊娠結(jié)局發(fā)生的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉羽和許茜參與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施及論文撰寫，李寶來和楊晨曦參與數(shù)據(jù)整理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，譚萍和邢倩參與研究設(shè)計(jì)和論文修改。

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[基金項(xiàng)目] 山東省衛(wèi)健委醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（202205020092）