［摘要］ 腫瘤治療相關(guān)心血管毒性（CTR-CVT） 逐漸成為影響腫瘤幸存者預后的關(guān)鍵因素。以血管內(nèi)皮生長因子（VEGF） 為靶點研發(fā)的VEGF 及其受體抑制劑（VEGFIs） 作為新型抗腫瘤藥物現(xiàn)已廣泛應用于臨床，可延長腫瘤患者的生存周期，改善患者預后，但VEGFIs 誘導的高血壓作為其最常見的CTR-CVT，可能會限制和影響其應用并引起嚴重心血管疾?。–VD）。對應用VEGFIs 治療的腫瘤患者應密切監(jiān)測血壓， 早期評估， 優(yōu)化管理， 使患者獲得最佳的抗腫瘤療效和最低的CTRCVT風險?，F(xiàn)就VEGFIs 相關(guān)性高血壓的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制、診斷和治療策略進行綜述，旨在為臨床醫(yī)生更好地管理和應對VEGFIs 相關(guān)性高血壓提供參考。

［關(guān)鍵詞］ 抗腫瘤藥物； 血管內(nèi)皮生長因子及其受體抑制劑； 血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑；腫瘤治療相關(guān)心血管毒性； 高血壓

［中圖分類號］ R544. 1 ［文獻標志碼］ A

近年來，腫瘤學領(lǐng)域快速發(fā)展，新型抗腫瘤藥物層出不窮， 以血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelial growth factor，VEGF） 信號轉(zhuǎn)導通路為靶點研制的新型抗腫瘤藥物VEGF 及其受體抑制劑（VEGF and its receptor inhibitors，VEGFIs） 現(xiàn)已廣泛應用于臨床。在高效抗腫瘤的同時，也暴露出一些短期或長期的心血管毒性， 并引起廣泛關(guān)注。歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC） 于2022 年發(fā)布了首部腫瘤心臟病學指南［1］，并提出了腫瘤治療相關(guān)心血管毒性（cancertherapy-related cardiovascular toxicity， CTR-CVT）這一概念。研究［2］ 表明：CTR-CVT 是影響腫瘤幸存者臨床預后的重要因素，越來越多的腫瘤幸存者死于CTR-CVT 而非腫瘤復發(fā)，因此重視抗腫瘤治療引起的潛在負面影響對于維護腫瘤患者心血管健康至關(guān)重要。腫瘤心臟病學指南［1］ 也首次提供了基線CTR-CVT 風險評估方法及相應的干預管理策略，旨在最大程度地改善抗腫瘤治療患者的心血管結(jié)局。在應用VEGFIs 治療的患者中，高血壓是發(fā)病最多也是導致其他CTR-CVT 風險增加的主要疾?。?］。VEGFIs 誘導高血壓仍存在爭議，如高血壓的出現(xiàn)是否代表預后較好，患者預后差異是否與血壓升高程度及既往高血壓病史等問題仍有待進一步探討。隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wideassociation studies， GWAS） 的廣泛開展， 眾多學者也開始在基因領(lǐng)域探尋VEGFIs 相關(guān)性高血壓的更多病因證據(jù)［4-5］。近年來國內(nèi)外對VEGFIs 相關(guān)性高血壓的研究多偏向于管理策略，而對其病理生理機制的報道不夠全面， 國內(nèi)外結(jié)合新指南對VEGFIs 相關(guān)性高血壓的綜述報道較少［6-7］。現(xiàn)結(jié)合新指南及最新研究進展，就VEGFIs 相關(guān)性高血壓的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制、與藥物療效的關(guān)系、診斷、用藥前風險評估、治療及管理策略進行綜述，以期為心血管及腫瘤科醫(yī)生更好地治療和管理VEGFIs 相關(guān)性高血壓提供參考。

1 VEGF 和VEGFIs

VEGF 是一種促進血管生成的信號蛋白，在血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)和腎小球濾過屏障的發(fā)育及功能形成中起重要作用［8］。VEGF 家族由VEGF-A，VEGF-B、 VEGF-C、 VEGF-D 和胎盤生長因子（placental growth factor， PLGF） 5 種分泌蛋白組成。 腫瘤發(fā)生時， 腫瘤細胞及其周圍間質(zhì)分泌VEGF，其生物學效應主要由2 種受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTK），即VEGFR-1 和VEGFR-2 介導。VEGF 與其受體結(jié)合后激活細胞內(nèi)VEGF 信號級聯(lián)反應，驅(qū)動新生血管生成，增加血管通透性及腫瘤生長所需的營養(yǎng)供應，促進腫瘤細胞的生長、增殖和擴散［9］。研究［10］ 表明：VEGF在調(diào)節(jié)腫瘤誘導的免疫抑制和促進腫瘤的免疫逃逸方面也起到關(guān)鍵作用。

針對上述機制，以阻止血管內(nèi)皮細胞增殖、干擾腫瘤血管生成、促進血管正?；透纳颇[瘤微環(huán)境為研發(fā)思路研制的VEGFIs 成為目前抗腫瘤領(lǐng)域中的主流新型藥物。臨床常用的VEGFIs 主要包括兩大類：第一類為抗VEGF 及VEGFR 的大分子單克隆抗體，如貝伐單抗和雷莫蘆單抗。貝伐單抗作為第一個被美國食品和藥品監(jiān)督管理局批準的抗血管生成靶向藥物，用于臨床轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療，貝伐單抗是一種重組人源化單克隆IgG1 抗體， 通過與VEGF 高親和力結(jié)合發(fā)揮其抗腫瘤作用；第二類為小分子的血管受體蛋白激酶抑制劑，如酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），主要通過抑制VEGFR 和表皮生長因子受體等蛋白質(zhì)酪氨酸激酶途徑發(fā)揮其抗腫瘤作用。TKIs 又可分為多靶點TKIs （索拉非尼、帕唑帕尼、樂伐替尼、舒尼替尼和阿帕替尼） 及單靶點TKIs （吉非替尼和伊馬替尼）。目前VEGFIs 廣泛應用于多種晚期實體腫瘤的治療，如轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性腎細胞癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、宮頸癌、卵巢癌及膠質(zhì)母細胞瘤等，并表現(xiàn)出較好的療效。

2 VEGFIs 相關(guān)性高血壓

高血壓是應用VEGFIs 治療中報道最多的心血管不良事件，由于其缺乏特異性臨床癥狀和測量不及時等原因，VEGFIs 相關(guān)性高血壓的實際發(fā)生率較高。

2. 1 VEGFIs相關(guān)性高血壓的最新診斷標準

美國國立衛(wèi)生研究院的癌癥研究所制定的《抗腫瘤治療相關(guān)常見不良反應事件評價標準》（CommonTerminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）定義了抗腫瘤治療相關(guān)高血壓分級，目前已更新至CTCAE 5. 0 版本［1］。該標準不僅可評估血壓水平，還能夠針對治療過程中的血壓波動情況及高血壓危象等危及生命的狀況加以衡量和評估。在新的分級標準中，1 級高血壓定義為收縮壓120～139 mmHg或舒張壓80～89 mmHg，此階段暫無需醫(yī)學干預；2 級高血壓定義為收縮壓140～159 mmHg 或舒張壓90～99 mmHg，反復或持續(xù)（≥24 h） 癥狀性舒張壓升高gt;20 mmHg 或血壓gt;140/90 mmHg， 針對2 級高血壓患者需予以單藥治療；3 級高血壓定義為收縮壓≥160 mmHg 或舒張壓≥100 mmHg， 針對3 級高血壓患者需予以多種藥物聯(lián)合治療或進一步強化治療；若出現(xiàn)危及生命的情況，如惡性高血壓、一過性或持久性神經(jīng)功能缺損和高血壓危象，則定為4 級高血壓，此時需予以緊急治療。

2. 2 VEGFIs相關(guān)性高血壓的影響因素

VEGFIs相關(guān)性高血壓的發(fā)生受多種因素影響。研究［11］ 表明：存在高血壓病史或其他心血管病史的患者，更易引起新發(fā)高血壓或既往高血壓加重。VEGFIs 相關(guān)性高血壓的發(fā)生因具體藥物不同存在較大差異，如大分子VEGF 抗體貝伐單抗， 其誘導高血壓發(fā)生率為21%～43%，其中3 級和4 級高血壓發(fā)生率為6%～10% ［4， 8］； 而大分子VEGFR 抗體雷莫蘆單抗， 其誘導高血壓發(fā)生率較貝伐單抗降低， 為11%～38%，其中3 級和4 級高血壓發(fā)生率為6%～16% ［12］； 對于VEGF 捕獲劑阿柏西普， 誘導高血壓發(fā)生率可達35%～50%，其中3 級和4 級高血壓發(fā)生率為14%～22%［13］。對于小分子TKIs 類藥物，高血壓發(fā)生率也存在較大差異，其中阿西替尼［14-15］、樂伐替尼［8， 16］、瑞戈非尼［17-18］ 和帕唑帕尼［19-20］ 相關(guān)性高血壓的發(fā)生率相對較高， 分別為22%～84%、42%～70%、28%～68% 和32%～57%，其中3 級和4 級高血壓的發(fā)生率分別為5%～24%、18%～34%、10%～13% 和5%～8%； 而索拉非尼［15， 21］、舒尼替尼［15，22］、凡德他尼［19，23］ 和卡博替尼［19， 24］ 誘導高血壓的發(fā)生率相對較低，其治療3 級高血壓的發(fā)生率為4%～31%、20%～45%、18%～30% 和23%～33%，4 級高血壓的發(fā)生率為5%～7%、7%～19%、3%～10% 和7%～15%。即使服用同一種藥物，不同劑量和方案也存在較大的差異。HONG 等［25］ 在多變量分析中發(fā)現(xiàn)： 年齡≥60 歲及口服TKIs 藥物治療是新發(fā)高血壓的獨立危險因素，除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌以外的腫瘤類型也是高血壓加重的另一項獨立危險因素。應用固醇類、非甾體類抗炎藥物、疼痛和應激管理均會影響VEGFIs 相關(guān)性高血壓的發(fā)生發(fā)展［6］。

VAN 等［26］ 針對VEGFIs 相關(guān)性高血壓患者進行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示：基線血壓正常為獨立危險因素，即基線收縮壓lt;140 mmHg（1 mmHg=0. 133 kPa）， 基線舒張壓lt;90 mmHg的患者發(fā)生VEGFIs 相關(guān)性高血壓的風險明顯升高，而基線估計的腎小球濾過率lt;60 mL·min－1·1. 73 m－2是VEGFIs 相關(guān)性高血壓發(fā)病的一個危險因素，同時年齡和撲熱息痛使用史與VEGFIs 相關(guān)性高血壓發(fā)生無相關(guān)性。

VEGFIs 相關(guān)性高血壓可發(fā)生于治療過程中的任何階段，但多出現(xiàn)于腫瘤治療啟動后的數(shù)日，且呈劑量依賴性及可逆性，可隨VEGFIs 停藥或減量而逆轉(zhuǎn)和回落［27］。VEGFIs 相關(guān)性高血壓多表現(xiàn)為輕中度高血壓，可通過降壓藥物實現(xiàn)有效的血壓控制而無需中斷抗癌療程， 因嚴重高血壓而停用VEGFIs 者較少。研究［3］ 顯示：VEGFIs 相關(guān)性高血壓與左心室功能障礙、心力衰竭、血栓形成和缺血、 心臟節(jié)律紊亂及校正的 QT （corrected QT，QTc） 延長等CTR-CVT 相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)。研究［4］ 顯示： 女性腫瘤患者應用貝伐單抗后高血壓患病率高于男性，但目前關(guān)于性別差異的研究較少，女性是否為CTR-CVT 的危險因素仍待進一步探討。

QUINTANILHA 等［28］ 針對398 例接受貝伐單抗治療的腫瘤患者進行血漿蛋白測定和分析，結(jié)果顯示：血管生成素2、VEGF-A 和血管細胞黏附分子1 （vascular cell adhesion molecule-1， VCAM-1）水平較低與3 級高血壓風險增加具有相關(guān)性，且三者對其均有獨立影響， 因此提出血管生成素2、VEGF-A 和VCAM-1 水平可以作為新的生物學標記物預測貝伐單抗相關(guān)性高血壓的發(fā)生風險。QUINTANILHA 等［4］ 對 1 039 例接受貝伐單抗治療的歐洲患者進行大規(guī)模的GWAS 薈萃分析，結(jié)果顯示： KCNAB1 基因中的單核苷酸多態(tài)性rs6770663 （Agt;G） 具有統(tǒng)計學意義（P=4. 16×10－6）， 其中G 等位基因與高血壓發(fā)生風險增加有關(guān)； rs6770663 與貝伐單抗誘導的高血壓發(fā)生存在關(guān)聯(lián)性［比值比（odds ratio， OR） =1. 81， P=7. 73×10－8］， 接近全基因組顯著性閾限5×10－8。此項GWAS 薈萃分析為臨床預測貝伐單抗誘導的高血壓提供了參考，也為進一步評估藥物安全提供了新的參考。

3 VEGFIs 相關(guān)性高血壓發(fā)病機制

VEGFIs 誘發(fā)高血壓的確切機制尚未完全闡明，目前普遍認為是多種病理生理機制綜合作用的結(jié)果，其發(fā)生機制可能包括一氧化氮（nitric oxide，NO） 生成減少、內(nèi)皮素1 （endothelin-1， ET-1）分泌增加、微血管稀疏化、氧化應激增加、腎損傷和腎素?血管緊張素?醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosteronesystem，RAAS） 激活等。

3. 1 NO 生成減少

血管內(nèi)皮細胞在基礎(chǔ)狀態(tài)下可通過VEGF 與VEGFR-2 結(jié)合，進而激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphositide 3-kinase，PI3K） /蛋白激酶B （protein kinase B，AKT） 通路，使內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS） 基因轉(zhuǎn)錄增加， 促使NO 釋放增加， 以維持血管通透性、保證內(nèi)皮存活率、舒張血管并維持血壓穩(wěn)定。應用VEGFIs 后NO 通路被抑制，eNOS 活性降低，NO 釋放減少，血管舒張功能減弱，從而導致高血壓［29］。臨床研究［6］ 表明：出現(xiàn)VEGFIs 相關(guān)性高血壓的患者，血漿中NO 及其代謝產(chǎn)物水平降低，撤藥后回升，血壓降低。同時，腺苷也可通過腺苷受體信號傳導通路增加eNOS 依賴性NO 的產(chǎn)生。LI 等［5］ 首次利用基因測序技術(shù)研究貝伐單抗相關(guān)性高血壓患者的遺傳變異，結(jié)果顯示： 富含rs9381299 的患者SLC29A1 表達增加，SLC29A1 可以編碼調(diào)節(jié)腺苷水平的平衡核苷轉(zhuǎn)運蛋白1 （equilibrative nucleoside transporter-1，ENT-1）， ENT-1 表達水平升高， 腺苷水平降低，因此富含rs9381299 的SLC29A1 過表達患者對應用貝伐單抗后引起的NO 降低更為敏感，血管舒張不良和血壓升高更明顯，為后續(xù)進一步的基因研究提供思路。

3. 2 ET-1水平升高

ET-1是目前已知最有效的血管收縮物質(zhì)， 其生物學效應是由內(nèi)皮素受體A（endothelin receptor A， ETA） 和內(nèi)皮素受體B（endothelin receptor B，ETB） 介導，其中ETA 主要位于血管平滑肌細胞上，介導強有力的血管收縮。應用VEGFIs 時，NO 通路被抑制的同時ET-1 通路被激活， 并通過ETA 引起血管強力收縮［30］。研究［31-32］ 表明：應用VEGFIs 時血漿ET-1 水平明顯升高，其變化趨勢與血壓波動一致，與VEGFIs 呈劑量依賴性，證實VEGFIs相關(guān)性高血壓與內(nèi)皮細胞分泌ET-1 有關(guān)，但目前其具體機制尚未完全明確。

3. 3 微血管稀疏化

微血管是高血壓靶器官損害的重要靶點，也是高血壓發(fā)病的重要原因。VEGF在維持毛細血管和小動脈網(wǎng)的完整性方面發(fā)揮重要作用。應用VEGFIs 可引起微血管稀疏，即小動脈和毛細血管空間密度降低、絕對數(shù)目減少或功能減低，同時阻礙側(cè)支循環(huán)建立，共同導致微血管表面積減小、微循環(huán)障礙及外周血管阻力增加，導致血壓升高。研究［31， 33］ 表明： 接受VEGFIs 治療的患者出現(xiàn)不同程度和不同部位的毛細血管網(wǎng)密度降低，證明了微血管稀疏化在VEGFIs 相關(guān)性高血壓中的作用。

3. 4 氧化應激增加

氧化應激指機體內(nèi)氧自由基生成增加和清除能力減弱， 導致活性氧（reactiveoxygen species，ROS） 蓄積，引起氧化損傷。氧化應激增加和抗氧化機制紊亂是導致血管功能障礙進而發(fā)展為高血壓的重要原因。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotidephosphate，NADPH） 氧化酶是體內(nèi)重要的產(chǎn)生血管ROS 的酶，可產(chǎn)生超氧陰離子和過氧化氫等多種與高血壓發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的ROS，ROS 過量產(chǎn)生和滅活減少是血管功能障礙的關(guān)鍵。研究［34］表明：VEGFIs 通過增加NADPH 氧化酶活性，引起體內(nèi)氧化應激增加， ROS 蓄積， 大量的超氧化物與NO 結(jié)合產(chǎn)生過氧亞硝酸根，減少NO 的產(chǎn)生，引起血管損傷及血壓升高。

3. 5 腎損傷

VEGF 廣泛表達于腎臟組織。研究［35］ 表明：VEGF 信號通路在維持腎小球結(jié)構(gòu)功能完整性和內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用。腎小球的結(jié)構(gòu)和功能完整主要依賴于濾過膜，濾過膜自內(nèi)向外依次由毛細血管內(nèi)皮細胞層、基底膜層和腎小囊臟層上皮細胞層，即足細胞層，共3 層結(jié)構(gòu)組成。腎臟中VEGF 大部分由足細胞合成，少部分由腎小管上皮細胞合成。足細胞合成VEGF 并通過旁分泌的方式穿過基底膜并與內(nèi)皮細胞表達的VEGFR-2結(jié)合發(fā)揮作用，對維持腎小球內(nèi)皮細胞的完整性及濾過屏障的功能具有重要作用。腎小管上皮細胞產(chǎn)生的VEGF 可通過自分泌作用促進小管細胞自身增殖，維持管周毛細血管網(wǎng)的結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定，減少腎纖維化［36］。研究［37-38］ 證實： 應用VEGFIs 可引起腎小球內(nèi)皮細胞損傷并導致腎血栓性微血管病、高血壓和蛋白尿等發(fā)生，還可以阻斷腎素酪氨酸磷酸化，導致足細胞足突消失，破壞濾過屏障的完整性并影響濾過系數(shù)。應用VEGFIs 會引起通路下游NO 產(chǎn)生減少， ET-1 水平升高， 引起腎血管收縮、腎血流量減少和濾過壓降低。ET-1 水平升高還可以對足細胞功能產(chǎn)生抑制作用，進而導致腎小球損傷和蛋白尿及血壓升高［32］。但目前對于VEGFIs 相關(guān)性高血壓與蛋白尿間的關(guān)聯(lián)性尚不明確，需要進一步研究。

3. 6 RAAS激活

循環(huán) RAAS在維持體液和電解質(zhì)平衡中起關(guān)鍵作用，但在VEGFIs 相關(guān)性高血壓中的作用目前仍存在爭議。研究［39］顯示：與假治療對照組和VEGFIs聯(lián)合雷米普利組比較，單用VEGFIs治療的小鼠前3 周血壓和血管緊張素Ⅱ水平明顯升高。THIJS 等［40］針對舒尼替尼相關(guān)性高血壓患者進行分析，結(jié)果顯示：醛固酮水平升高與患者治療2 周后的血壓升高顯著相關(guān)。GENNARI-MOSER 等［41］研究顯示：VEGF 可以增強醛固酮合酶活性，選擇性刺激醛固酮產(chǎn)生而非依賴RAAS。KAPPERS 等［42］研究發(fā)現(xiàn)：血壓升高與血漿腎素和醛固酮水平無關(guān)聯(lián)。因此對于RAAS 在VEGFIs 相關(guān)性高血壓中的作用仍需深入的研究和探索。

3. 7 鹽敏感性

鹽敏感性高血壓是指因攝入鈉鹽過多而引起的血壓升高。正常狀態(tài)下， 攝入高鹽后，皮膚間質(zhì)和淋巴系統(tǒng)產(chǎn)生局部高滲，誘導巨噬細胞表達張力反應性增強因子結(jié)合蛋白的轉(zhuǎn)錄因子，該轉(zhuǎn)錄因子可以保護細胞在高滲狀態(tài)下免受損傷， 通過分泌VEGF-C 激活皮膚淋巴管生成， 并通過VEGF-C/VEGFR-3 信號傳導通路促進淋巴管擴張和eNOS 的表達，使機體在高鹽負荷下維持血壓穩(wěn)定［43］。研究［44］ 表明：應用VEGFIs 后，阻斷了VEGF 信號通路， 阻礙淋巴管生成并導致鹽敏感性高血壓發(fā)生。

3. 8 其 他

細胞內(nèi)游離鈣離子（calcium ion，Ca2+） 水平升高可能與VEGFIs 相關(guān)性高血壓的發(fā)病有關(guān)聯(lián)［45］。平滑肌細胞內(nèi)游離Ca2+是調(diào)節(jié)血管收縮的關(guān)鍵因素， VEGFIs 可以改變Ca2+ 通道活性，引起小動脈平滑肌細胞內(nèi)游離Ca2+水平升高，引起血管收縮和血壓升高。研究［43］ 顯示：VEGFIs相關(guān)性高血壓與子癇前期高血壓的臨床和病理生理學相似，且該類患者體內(nèi)可溶性FMS 樣酪氨酸激酶1 （soluble FMS-like tyrosine kinase-1，sFlt1） 呈高表達，VEGF 呈低表達，可能是由于sFlt1 阻斷了VEGF 通路， 引起 VEGF 失衡及內(nèi)皮細胞功能障礙，進而導致高血壓。

4 VEGFIs 相關(guān)性高血壓與抗腫瘤療效的關(guān)系

高血壓作為VEGFIs 治療有效性的指標及其與抗腫瘤治療結(jié)局預后的相關(guān)性是目前研究的熱點問題。研究［45］ 表明：高血壓可以反映VEGFIs 的抗腫瘤療效，應用VEGFIs 后出現(xiàn)高血壓，停藥后血壓又快速恢復， 反映出 VEGFIs 的直接靶向作用。LOMBARDI 等［46］ 發(fā)現(xiàn)：應用貝伐單抗進行一線治療無高血壓病史的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，出現(xiàn)≥2 級高血壓與其無進展生存期（progression freesurvival， PFS） 及總生存期（overall survival，OS） 延長顯著相關(guān)，≥2 級高血壓的發(fā)生是其獨立的預后因素， 調(diào)整時間依賴性后仍得出相同的結(jié)論； 既往有高血壓病史的患者和治療后從未發(fā)生≥2 級高血壓的患者在PFS 和OS 上無顯著差異。OSUMI 等［47］ 對接受VEGFIs 治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者研究發(fā)現(xiàn)：在治療的前4 個周期內(nèi)，發(fā)生高血壓和中性粒細胞減少患者的PFS 明顯延長。研究［48］顯示：VEGFIs 治療后收縮壓升高gt;20 mmHg或舒張壓升高gt;10 mmHg 與患者疾病進展時間明顯增加有關(guān)。DUFFAUD 等［49］ 發(fā)現(xiàn)：帕唑帕尼誘發(fā)高血壓的發(fā)生率與臨床結(jié)局無關(guān)聯(lián)。通過PFS或OS 判斷，早期高血壓的發(fā)生與貝伐單抗治療獲益均無相關(guān)性［50］。

5 VEGFIs 相關(guān)性高血壓的管理及治療

5. 1 積極改善生活方式

心血管疾?。╟ardiovasculardisease， CVD） 與腫瘤存在共同的危險因素， 如年齡、性別、高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖、吸煙和冠心病病史或家族史等［51］?；颊呦惹按嬖诘男难芪ｋU因素（cardiovascular risk factors，CVRF） 導致CTR-CVT 發(fā)生率明顯升高，積極管理和降低CVRF、均衡膳食、戒煙限酒、控制鈉鹽攝入量（每日lt;6 g）、減輕焦慮和精神壓力及制定個體化運動方案以保證適當?shù)捏w育鍛煉既有助于腫瘤治療， 又可降低CTR-CVT 發(fā)生率［52］。因此，改善生活方式應從啟動VEGFIs 治療前開始，并貫穿抗腫瘤治療的全過程。

5. 2 VEGFIs治療前的 CVD 風險評估、腎功能評估和目標血壓控制

臨床醫(yī)生在抗腫瘤治療開始前，應詳細詢問患者病史，在不延誤腫瘤治療的前提下，系統(tǒng)評估患者風險，識別潛在高?；颊?，優(yōu)化抗癌策略，預防嚴重CTR-CVT 發(fā)生［53］。

2022 年ESC 腫瘤心臟病指南推薦應用心力衰竭協(xié)會-國際心臟腫瘤學會基線心血管毒性風險分層（Heart Failure Association-International Cardio-Oncology Society baseline cardiovascular toxicity riskstratification， HFA-ICOS） 風險評估工具進行CTR-CVT 的治療前風險評估［1］。根據(jù)指南建議，可對應用VEGFIs 治療的患者進行治療前基線CVD 風險評估，具體如下：①對既往CVD 病史進行評估，心力衰竭、心肌病或癌癥治療相關(guān)心功能障礙，心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植、穩(wěn)定型心絞痛和動脈血管疾病評為極高風險因素；靜脈血栓形成，如深靜脈血栓形成或肺栓塞及QTc≥480 ms 評為高風險因素；450 ms≤男性QTclt;480 ms、460 ms≤女性QTclt;480 ms 及心律失常，如心房顫動、心房撲動、室性心動過速或心室顫動等評為中度風險因素2 分。②對LVEF 進行評估：LVEFlt;50% 評為高風險因素，LVEF 為50%～54% 評為中度風險因素2 分。③對心臟相關(guān)生物標志物進行評估，基線肌鈣蛋白升高和基線利鈉肽， 包括腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP） 和氨基末端腦利鈉肽前體（N terminal-proB type natriuretic peptide， NT-proBNP） 水平升高評為中度風險因素1分。④對年齡和心血管危險因素進行評估，年齡≥75 歲和高血壓評為高風險因素；年齡為65～74 歲、慢性腎病、蛋白尿、高脂血癥及糖尿病評為中度風險因素1 分。⑤對既往暴露史進行評估，既往服用蒽環(huán)類藥物評為高風險因素和既往有左胸或縱隔放射治療史評為中度風險因素1 分。⑥對生活方式風險因素進行評估，目前吸煙或有吸煙史和肥胖，即體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）gt;30 kg·m－2 評為中度風險因素 1 分。依據(jù)上述6 項對應用VEGFIs 者進行治療前CTR-CVT 評估。低危定義為無風險因素或中度風險因素1 分；中危定義為中度風險因素總計2～4 分； 高危定義為中度風險因素累計≥5 分或具有任意一條高風險因素；極高危定義為具有任意一條極高風險因素?；€評估確定為CTR-CVT 高危或極高危的患者，建議行基線經(jīng)胸超聲心動圖并及時請具有處理腫瘤患者CVT 專業(yè)知識的心臟病學專家制定相關(guān)策略［54］； 已知高血壓病史的患者， 應在VEGFIs 治療之前控制血壓；對中?；颊邞o予密切的心臟監(jiān)測，并嚴格管理傳統(tǒng)的CVRF；對于低危患者應在抗癌治療中密切隨訪，若出現(xiàn)CTR-CVT 及新的或不受控制的CVRF，應由腫瘤心臟病學?？漆t(yī)生進行評估以決定VEGFIs 是否需減量或停用［1］。

在開始VEGFIs 治療前， 最佳目標血壓應控制在lt;130/80 mmHg， 無法達到嚴格的血壓控制而急需抗腫瘤治療時， 至少應將血壓控制在lt;140/90 mmHg； 對于已存在CVD、糖尿病或蛋白尿的患者， 應嚴格按lt;130/80 mmHg 的目標進行控制，以確保VEGFIs 治療前處于最佳心血管狀態(tài)［55］。

VAN 等［26］ 研 究 發(fā) 現(xiàn)： 估 算 腎 小 球 濾 過率lt;60 mL·min－1·1. 73 m－2 是VEGFIs 相關(guān)性高血壓的獨立危險因素，考慮與腎臟清除率降低導致血藥濃度升高及藥物誘發(fā)毒性風險增大有關(guān)，因此在抗腫瘤治療前應進行嚴格的腎功能評估，以決定是否延緩抗腫瘤藥物應用。

5. 3 VEGFIs 治療中的降壓策略和用藥選擇

2018 年ESC/ESH 高血壓管理指南［3］ 提出： 腫瘤患者出現(xiàn)血壓 ≥140/90 mmHg 或舒張壓較治療前升高≥20 mmHg 時， 應啟動或優(yōu)化降壓治療。2022 年ESC 腫瘤心臟病指南［1］ 建議：當收縮壓≥160 mmHg 和（或） 舒張壓≥100 mmHg 時，推薦應用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensinconverting enzyme inhibitor，ACEI） 或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）聯(lián)合二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（calcium channelblocker，CCB），如硝苯地平、氨氯地平和非洛地平等，進行降壓治療；若血壓值未達160/100 mmHg，可先行 ACEI 或 ARB 單藥治療， 血壓控制不佳時加用二氫吡啶類CCB。ACEI 或ARB 不僅可以保護靶器官和減少心血管不良事件的發(fā)生，還能夠改善VEGFIs 導致的蛋白尿或微量白蛋白尿，顯著改善多種腫瘤患者的預后，而二氫吡啶類CCB 還可顯著降低高血壓患者腦卒中風險，但心力衰竭和心動過速者慎用［56］。在大量的臨床研究［26， 57］ 中，ACEI、ARB 和二氫吡啶類CCB 均顯示出較好的降壓效果。

若上述方案使用后血壓仍未得到有效控制，可考慮應用β 受體阻滯劑（卡維地洛等）、保鉀利尿劑（螺內(nèi)酯等）、硝酸酯類藥物和肼苯噠嗪［1］。高選擇性β1 受體阻滯劑不良反應少， 主要通過抑制交感神經(jīng)過度激活、拮抗RAAS 系統(tǒng)、減緩心率和降低心肌收縮力發(fā)揮降壓作用，具有良好的靶器官保護作用，可降低不良心血管事件發(fā)生風險，尤其適用于房顫、射血分數(shù)降低性心衰和近期心肌梗死患者。在VEGFIs 相關(guān)性高血壓中，考慮β 受體阻滯劑可強化NO 信號通路并具有血管舒張作用，因此可作為二線用藥［58］。但目前關(guān)于β 受體阻滯劑與VEGFIs 相關(guān)高血壓的臨床研究較少，仍需要大量的探索。WALIANY 等［57］ 研究顯示：保鉀利尿劑具有明顯的降壓效果，可使收縮壓平均降低9. 9 mmHg， 舒張壓平均降低4. 8 mmHg。袢利尿劑因其可加重腹瀉、脫水及電解質(zhì)紊亂并導致BNP延長而不作為一線用藥，但其可減少鈉的重吸收，對VEGFIs 相關(guān)性鹽敏感性高血壓有一定作用，因此不應完全規(guī)避［58］。噻嗪類利尿藥如氫氯噻嗪，主要通過利鈉利尿和降低容量負荷發(fā)揮降壓作用，是單純收縮期高血壓患者的最優(yōu)選擇，也是難治性高血壓的基礎(chǔ)用藥之一。研究［59］ 顯示：氫氯噻嗪能夠增加皮膚癌和唇癌發(fā)生風險，因此對于皮膚癌、唇癌及免疫功能低下的高血壓患者應避免使用氫氯噻嗪。

磷酸二酯酶-5 抑制劑（西地那非等） 可以作為降壓治療的新選擇，但目前尚無足夠證據(jù)支持。其他治療選擇還包括限鹽和ET-1 受體拮抗劑等。而對于非二氫吡啶類CCB， 如維拉帕米和地爾硫卓等， 因其可與VEGFIs 競爭性結(jié)合細胞色素P450中亞型3A4 （CYP3A4） 的同工酶位點， 影響VEGFIs 在肝臟內(nèi)的分解代謝，使血藥濃度升高和增加藥物誘發(fā)毒性的風險，應避免使用［55］。

腫瘤心臟病學指南［ 1 ］ 建議當患者收縮壓≥180 mmHg 或舒張壓≥110 mmHg 時，應推遲或暫停應用引起血壓升高的抗腫瘤藥物，將血壓控制在lt;160/100 mmHg 時可重新啟動抗腫瘤治療，并考慮藥物減量。對于治療期間的血壓目標，建議控制在lt;130/80 mmHg。

5. 4 VEGFIs治療后的血壓管理

接受VEGFIs治療的腫瘤幸存者，在不同階段均可能出現(xiàn)不同程度的血壓升高。雖以初期升高最為常見，但美國心臟協(xié)會關(guān)于腫瘤治療相關(guān)性高血壓的科學聲明［60］ 中指出：腫瘤幸存者較普通人群更易患高血壓，因此在各階段均需密切監(jiān)測血壓。2018 年ESC/ESH 高血壓管理指南［3］ 建議： 在首個治療周期的初始階段每周測量1 次診室血壓，此后每2～3 周測量1 次診室血壓，當?shù)谝恢芷谕瓿汕已獕夯酒椒€(wěn)后，可在定期臨床評估時關(guān)注血壓。家庭血壓監(jiān)測（homeblood pressure monitoring， HBPM） 或動態(tài)血壓監(jiān)測（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）能夠更真實地反映患者血壓水平，預測CVD 發(fā)病及死亡風險，應推薦應用VEGFIs 治療的腫瘤幸存者采用HBPM 或ABPM 進行后續(xù)的血壓評估，并定期完善心力衰竭相關(guān)項目篩查。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，VEGFIs 的廣泛應用顯著提高了抗腫瘤療效， 但高血壓作為其最常見的CTR-CVT，可能會限制和影響其應用并引發(fā)嚴重CVD， 因此早期發(fā)現(xiàn)、主動監(jiān)測和及時干預有望使患者在抗腫瘤治療中獲得最佳利益。VEGFIs 相關(guān)性高血壓確切的病理生理機制可通過基因分析找尋更多的病因證據(jù)。高血壓作為衡量藥物療效的指標及預測VEGFIs 療效的其他因子尚需進一步研究。基線血壓水平對VEGFIs 相關(guān)性高血壓的影響尚未完全闡明，但應對所有應用VEGFIs 治療的患者進行血壓監(jiān)測。而VEGFIs 相關(guān)性高血壓的性別差異可能為性激素受體靶向抗腫瘤藥提供參考。在治療藥物選擇上，ACEI、ARB 和二氫吡啶類CCB 目前已被證實具有良好的療效，未來有待更多的前瞻性研究探討其他降壓藥物的治療效果。對于VEGFIs 相關(guān)性高血壓，心內(nèi)科和腫瘤科醫(yī)師均應積極了解其特殊性， 在VEGFIs 治療的各個階段應密切監(jiān)測血壓，嚴控風險因素，跨學科合作制定個體化抗癌策略，最大限度地減少CTR-CVT 發(fā)生，改善腫瘤治療患者的心血管結(jié)局，使抗腫瘤治療獲得最佳效果。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張莉參與論文選題、文獻檢索、論文撰寫和修改，夏彬鳳、黃慧慧、王茹和孔敏參與論文選題及文獻檢索，尹霞參與論文選題和論文審校。

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[基金項目] 吉林省衛(wèi)健委衛(wèi)生健康科技能力提升項目（2022LC103）；吉林省科技廳自然科學基金項目（20200201609JC）