［摘要］ 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（PHN） 是一種典型的慢性神經(jīng)性疼痛綜合征，外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用機制均被認為參與了PHN，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能尚未完全闡明，限制了臨床鎮(zhèn)痛藥物及其他干預(yù)策略的研究。近年來，疼痛矩陣相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)的研究有助于揭示疼痛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)機制，但PHN 疼痛矩陣的研究報道較少。現(xiàn)就近年關(guān)于PHN 疼痛矩陣的研究進行綜述，回顧性分析疼痛相關(guān)具體腦區(qū)的功能及結(jié)構(gòu)變化，旨在為探索高效靶向的鎮(zhèn)痛治療提供新的思路。

［關(guān)鍵詞］ 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛； 疼痛矩陣； 腦區(qū)； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)； 疼痛綜合征

［中圖分類號］ R752.12 ［文獻標志碼］ A

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN） 是一種典型的神經(jīng)性疼痛。研究［1］ 顯示：PHN 可能是由水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zostervirus， VZV） 再激活和遷移導(dǎo)致外周及中樞神經(jīng)元的持續(xù)性破壞。神經(jīng)元損傷后，神經(jīng)纖維可能對刺激產(chǎn)生異位沖動，從而造成中樞疼痛信號神經(jīng)元對低閾值機械感受器輸入的反應(yīng)性增強，即中樞敏化，從而導(dǎo)致異常疼痛的出現(xiàn)。但PHN 的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用機制尚未完全闡明，臨床治療中也缺乏有效的鎮(zhèn)痛手段，給醫(yī)生和患者帶來極大困擾。因此，盡快明確PHN 發(fā)病的中樞機制成為亟待解決的問題。隨著神經(jīng)影像學(xué)迅速發(fā)展，磁共振成像在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)性疼痛的研究中發(fā)揮重要作用，已廣泛應(yīng)用于各種神經(jīng)痛疾病的研究，其可明確神經(jīng)系統(tǒng)疾病的解剖學(xué)特征。研究［2-3］ 表明：傷害性刺激可在皮層網(wǎng)絡(luò)中引起廣泛的反應(yīng)，包括島葉、軀體感覺皮層、前扣帶回、丘腦、杏仁核、紋狀體、小腦和中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，此網(wǎng)絡(luò)通常被稱為“疼痛矩陣”，被認為代表了傷害性刺激所引起的感知強度和不愉快的活動，構(gòu)成大腦中疼痛的“信號”，從而成為研究疼痛功能障礙的窗口。作為一種神經(jīng)病理性疼痛， PHN 是軀體和情感疼痛的特征，其大腦活動的改變不僅限于感覺-辨別區(qū)域的丘腦、初級和次級軀體感覺皮層、前扣帶回及島葉，還包括與情緒、獎賞和懲罰相關(guān)的腦區(qū)，如腹側(cè)紋狀體和杏仁核等，以上變化的腦區(qū)均屬于疼痛矩陣［4］。曹琬鈺等［5］ 研究發(fā)現(xiàn)：PHN 患者異常腦活動與疼痛矩陣相關(guān)腦區(qū)有關(guān)聯(lián)，且腦區(qū)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)及微循環(huán)存在異常。但磁共振成像技術(shù)在PHN領(lǐng)域的研究較少，因此無法完全明確PHN 相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用機制。CHEN 等［6］ 采用彌散張量成像（diffusion tensor imaging， DTI） 技術(shù)研究PHN， 結(jié)果顯示： 患者島葉及小腦等腦區(qū)白質(zhì)的各向異性分數(shù)（fraction anisotropy，F(xiàn)A） 及軸向彌散度（axial diffusion， AD） 明顯降低， 提示PHN患者存在腦區(qū)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變且白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性隨著病程的持續(xù)而惡化。因此，基于保護腦結(jié)構(gòu)完整性進行的鎮(zhèn)痛干預(yù)在臨床治療中至關(guān)重要?，F(xiàn)結(jié)合近年來國內(nèi)外相關(guān)研究， 探討疼痛矩陣在PHN 中的可塑性變化， 對疼痛矩陣具體腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能進行分析，以期為PHN 患者的鎮(zhèn)痛治療提供新的思路。

1 疼痛矩陣的概念

疼痛矩陣最初來源于“神經(jīng)矩陣”概念，被認為是代表疼痛感知獨特的大腦特征，并優(yōu)先參與疼痛的感知，因此常被用作研究健康和疾病中疼痛的神經(jīng)機制［7］。疼痛是一種復(fù)雜的體驗，包括感覺、運動、自主和情感領(lǐng)域，主要由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的直接損傷引起，繼而產(chǎn)生一種被稱為神經(jīng)病理性疼痛的狀態(tài)，同時也將時間作為影響因素而逐漸向慢性化演變。周圍神經(jīng)損傷后可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)可塑性變化，當中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)對引起疼痛的瞬時傷害性刺激作出反應(yīng)時，影像學(xué)可發(fā)現(xiàn)部分腦區(qū)對傷害性刺激產(chǎn)生反應(yīng)，這一結(jié)果通常被認為構(gòu)成了一個疼痛矩陣，即“介導(dǎo)疼痛體驗本身”的皮層區(qū)域網(wǎng)絡(luò)［8］。疼痛矩陣的激活與個體內(nèi)部及個體之間的疼痛感知強度有關(guān)，被認為是疼痛的潛在生物標志物［9］。疼痛矩陣包括6 個主要區(qū)域，初級和次級軀體感覺皮層、島葉、丘腦、前扣帶回和前額葉皮層及關(guān)聯(lián)區(qū)域，如初級和次級運動區(qū)、后頂區(qū)、后扣帶回、基底神經(jīng)節(jié)、下丘腦、杏仁核、小腦和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)［6］。研究［10-13］ 顯示： 相關(guān)疼痛反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)與涉及慢性疼痛加工的突出回路重疊，同時還與疼痛體驗如前扣帶回、島葉前部和丘腦，疼痛預(yù)期如島葉、前扣帶回、殼核、丘腦和小腦等及疼痛災(zāi)難化如前扣帶回、腦島、丘腦、殼核和頂下小葉等相關(guān)腦區(qū)有密切關(guān)聯(lián)。研究［14］ 顯示：疼痛的出現(xiàn)并非是由于一個或多個特定腦區(qū)激活，而是由于這些腦區(qū)之間“信息的流動和整合”而出現(xiàn)的，疼痛矩陣中不同結(jié)構(gòu)的激活構(gòu)成了作為整體疼痛感知的神經(jīng)基礎(chǔ)。研究［15］ 顯示：疼痛的感知強度與疼痛矩陣中神經(jīng)反射的大小密切相關(guān)，在疼痛矩陣中，疼痛的調(diào)節(jié)因素也可以調(diào)節(jié)神經(jīng)反射的幅度。疼痛矩陣可作為藥物研發(fā)的特定生物標記物，也能夠作為最低意識患者的“疼痛感知客觀證據(jù)”，甚至可作為“疼痛的客觀測量”［16-18］。因此，疼痛矩陣在臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疼痛疾病的研究中較為重要。PHN 是一種典型的慢性神經(jīng)痛綜合征，基于動脈自旋標記技術(shù)的臨床研究［19］ 顯示：PHN患者多個腦區(qū)功能連通性出現(xiàn)異常， 特別是紋狀體、丘腦和島葉，其與PHN 患者的疼痛狀態(tài)密切相 關(guān)。基于體素的形態(tài)測量學(xué)（voxel-basedmorph ometry，VBM） 分析結(jié)果顯示：與健康人群比較， PHN 患者在雙側(cè)島葉、 丘腦、 紋狀體和小腦等多個腦區(qū)的灰質(zhì)體積（gray matter volume，GMV） 異常［20］。疼痛矩陣被定義為對疼痛反應(yīng)表現(xiàn)激活的區(qū)域，上述激活的腦區(qū)與疼痛矩陣相關(guān)腦區(qū)重疊， 表明PHN 腦功能和結(jié)構(gòu)變化可能是可逆的。

2 疼痛矩陣中激活的主要腦區(qū)

2. 1 紋狀體

紋狀體包括殼核和尾狀核，是基底神經(jīng)節(jié)的主要輸入核團，參與運動、認知和情緒活動執(zhí)行相關(guān)的神經(jīng)加工。神經(jīng)影像學(xué)研究［21］ 顯示：基底節(jié)區(qū)在急性疼痛和慢性疼痛的條件下被激活，且基底節(jié)區(qū)在丘腦-皮質(zhì)-基底節(jié)回路中具有獨特的作用，能夠整合對疼痛的運動、情緒和認知反應(yīng)。研究［19，22］ 顯示：紋狀體作為獎賞回路、享樂回路和情緒回路的一部分，主要反映PHN 的自發(fā)疼痛，并可能作為處理疼痛和情緒信息的中樞， 且PHN 患者大腦的紋狀體還表現(xiàn)出明顯的腦血流（cerebral blood flow， CBF） 改變， 進一步提示CBF 值與PHN 疼痛強度呈顯著正相關(guān)關(guān)系。研究［22］ 顯示：腹側(cè)紋狀體的大腦活動能夠隨著長期治療而減少，與情感和獎勵相關(guān)的區(qū)域被認為是最能反映PHN 疼痛在治療中變化的區(qū)域。殼核是皮層和皮層下基底神經(jīng)節(jié)輸入的中樞，富含多巴胺和阿片受體，包含對傷害性刺激有反應(yīng)的傷害性神經(jīng)元， 并經(jīng)常被傷害性刺激激活。BORSOOK 等［21］研究顯示：PHN 患者殼核GMV 損傷可能損害多巴胺受體介導(dǎo)，調(diào)控感覺神經(jīng)傳導(dǎo)閾值和疼痛信號的輸入，最終導(dǎo)致PHN 患者出現(xiàn)皮膚感覺異常。研究［23］ 顯示： 與帶狀皰疹（herpes zoster， HZ） 患者比較，PHN 患者存在尾狀核GMV 受損，可能損害更多背側(cè)多巴胺D2 受體介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞，并影響涉及減輕疼痛敏感性和調(diào)節(jié)疼痛回避行為的過程。

2. 2 前扣帶回

前扣帶回作為多感覺整合部位，參與各種形式的感覺刺激、運動、情緒、認知及疼痛信息的評估、加工及整合，在誘發(fā)性疼痛、急性疼痛和內(nèi)臟疼痛出現(xiàn)時被激活。既往研究［24］ 表明：慢性背痛和三叉神經(jīng)痛等慢性神經(jīng)痛疾病患者的前扣帶回GMV、皮質(zhì)厚度與慢性疼痛引起的情緒和疼痛管理有關(guān)。研究［25］ 顯示：PHN 患者前扣帶回皮質(zhì)厚度增加，且前扣帶回皮質(zhì)厚度的變化與焦慮和抑郁狀態(tài)有關(guān)。皮質(zhì)厚度的變化可能與以下因素有關(guān)： 一類是由病理因素造成， 如反復(fù)的疼痛刺激，導(dǎo)致大腦某些區(qū)域的神經(jīng)元興奮性和膠質(zhì)細胞激活增加，從而導(dǎo)致皮質(zhì)厚度增加；另一類是由生理因素引起，即皮層厚度的變化受腦灌注等生理因素的影響。既往研究［24］ 顯示：PHN 患者的前扣帶回皮層厚度的增加是一種病理變化，主要由慢性疼痛、焦慮和抑郁等狀態(tài)導(dǎo)致。研究［25］ 發(fā)現(xiàn)：帶狀皰疹HZ 和PHN 患者的前扣帶回皮質(zhì)厚度與疾病持續(xù)時間呈負相關(guān)關(guān)系， 且皮質(zhì)厚度的變化影響PHN 患者大腦的可塑性過程， 表明前扣帶回皮層厚薄變化可能是HZ 向PHN 轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵指標。PHN 患者前扣帶回除皮層厚度的異常外， 在調(diào)節(jié)感知疼痛的情緒和認知方面也發(fā)揮重要作用。研究［26］ 顯示：前扣帶回的結(jié)構(gòu)性損傷可能導(dǎo)致疼痛體驗和評估的整合功能障礙，改變疼痛感知，從而促進疼痛的產(chǎn)生和維持。研究［27］ 表明：PHN 患者的GMV 減小主要集中在前扣帶回， 是PHN 疼痛體驗不斷增加的主要原因，也是難愈性PHN 疼痛的臨床表現(xiàn)，將影響潛在疼痛和有害刺激的回避過程。研究［28］ 顯示：前扣帶回的血流動力學(xué)反應(yīng)大小可預(yù)測疼痛的感知程度，且該區(qū)域血流動力學(xué)反應(yīng)的大小與傷害性刺激的強度和疼痛的主觀評分有關(guān)聯(lián)。吻側(cè)前扣帶回即前扣帶回喙部區(qū)域可以通過疼痛下行調(diào)節(jié)通路發(fā)揮抑制疼痛的作用，前扣帶回喙部能夠向中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)發(fā)出投射纖維，進一步與延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)聯(lián)系，能夠直接向脊髓發(fā)出投射纖維，從而調(diào)節(jié)脊髓痛覺，因此該下行通路與鎮(zhèn)痛存在密切關(guān)聯(lián)［29］。

2. 3 丘 腦

丘腦是除嗅覺外所有感官中最重要的感覺傳導(dǎo)中轉(zhuǎn)站，在皮層疼痛信號輸入調(diào)節(jié)和興奮性控制中起關(guān)鍵作用，是疼痛處理的重要信息整合中心。丘腦還可以通過向前扣帶回和島葉傳遞痛覺信號，進而參與編碼疼痛的反應(yīng)。長期的持續(xù)性疼痛可能會引起大腦形態(tài)的改變，與頻繁的痛覺感受器的激活有關(guān)。研究［19，30］ 表明：丘腦在結(jié)構(gòu)和功能等方面的改變與神經(jīng)性疼痛的產(chǎn)生和（或） 維持有關(guān)。其中，丘腦活動增強表明痛覺感受器的激活可能是在連續(xù)傷害性刺激輸入后啟動的，且丘腦活動增強與疼痛強度表現(xiàn)出顯著相關(guān)關(guān)系［31］。PHN 患者的自發(fā)性疼痛和觸痛會顯著影響丘腦活動，且持續(xù)的慢性疼痛可引起丘腦的萎縮和神經(jīng)遞質(zhì)水平降低，可能導(dǎo)致丘腦皮層節(jié)律失調(diào)，進而加劇痛覺輸入的抑制，最終誘發(fā)與PHN 相關(guān)的痛覺異常［30］。其次，丘腦GMV 增大可能反映了疼痛的中樞敏化作用，這是由諸多疼痛信號輸入引起的。PHN 患者的丘腦GMV 增大可能反映了持續(xù)的傷害性刺激輸入導(dǎo)致的中樞敏感化，并可能通過調(diào)節(jié)痛覺輸入和皮層興奮性與疼痛的運動及心理反應(yīng)產(chǎn)生關(guān)聯(lián)［32］。上述變化均可通過上調(diào)痛閾水平以調(diào)節(jié)疼痛感知，因此丘腦結(jié)構(gòu)重組可能會增強丘腦網(wǎng)狀核的興奮性輸入，引起丘腦抑制神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而有效緩解疼痛的程度。功能磁共振成像研究［33］結(jié)果顯示： PHN 患者的丘腦CBF 與區(qū)域同質(zhì)性（region homogeneity，ReHo） 增加有關(guān)，且均與疼痛強度有關(guān)。研究［31］顯示：PHN患者丘腦中ReHo和低頻波動分數(shù)振幅值增加， 可能提示丘腦參與了PHN 情感反應(yīng)加工過程的調(diào)節(jié)。上述結(jié)果進一步提示，丘腦在PHN 的發(fā)展中對疼痛調(diào)節(jié)和情感反應(yīng)起重要作用。

慢性疼痛患者的異常感覺癥狀可能是由上行和下行疼痛調(diào)節(jié)回路受損引起的，而丘腦作為上行疼痛通路中的一個關(guān)鍵節(jié)點，其可將傳入的痛覺信息由痛覺末段傳遞至與痛覺相關(guān)的腦區(qū)。丘腦是痛覺通路到大腦皮層的關(guān)鍵通道。研究［34］ 顯示：與健康人群比較，PHN 患者丘腦GMV 明顯減小，且丘腦體積與疼痛強度呈顯著負相關(guān)關(guān)系， PHN 患者丘腦體積萎縮可能提示上行疼痛調(diào)節(jié)通路異常。上述研究結(jié)果提示，神經(jīng)性疼痛與丘腦解剖變化有關(guān)聯(lián)，而丘腦解剖變化的程度與疼痛強度有關(guān)聯(lián)。研究［35］ 顯 示： 當丘腦作為感興趣區(qū)（region ofinterest，ROI） 進行分析時，靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)顯示PHN 上行疼痛通路的功能連接（functionalconnectivity， FC） 異常， 如丘腦與軀體感覺皮層之間的 FC 增加。GEHA 等［36］ 研究顯示：丘腦皮層網(wǎng)絡(luò)中自發(fā)性疼痛的過度輸入可以增強丘腦到軀體感覺皮層的FC，提示PHN 患者可能沉浸在慢性疼痛的狀態(tài)中。因此，丘腦在神經(jīng)性疼痛的產(chǎn)生和維持中起重要作用，丘腦皮層網(wǎng)絡(luò)的功能障礙可以作為神經(jīng)性疼痛的一種有應(yīng)用前景的神經(jīng)生物學(xué)標記［37］。

2. 4 小 腦

小腦是重要的運動調(diào)節(jié)中心，作為一個多效應(yīng)整合器參與疼痛加工、運動調(diào)節(jié)、情緒調(diào)節(jié)和認知功能等方面，因此小腦結(jié)構(gòu)和功能異?？赡軐?dǎo)致單純神經(jīng)性疼痛轉(zhuǎn)化為多因素的復(fù)雜神經(jīng)痛，最終在HZ 向PHN 的轉(zhuǎn)變中發(fā)揮重要作用［20］。功能磁共振研究［22］ 顯示：PHN 患者小腦活動出現(xiàn)異常，且小腦與精神障礙和抑郁存在密切關(guān)聯(lián)，這可能是PHN 出現(xiàn)高風險抑郁癥的原因之一，同時，在消極情緒的長期影響下，神經(jīng)性疼痛更難治愈。基于DTI 和靜息態(tài)功能磁共振的研究［38］ 顯示：包括小腦扁桃體、小腦前葉和小腦后葉在內(nèi)的小腦區(qū)域均表現(xiàn)出微結(jié)構(gòu)變化及區(qū)域自發(fā)性腦活動增加，且小腦不同部位能夠表現(xiàn)出不同功能，均在疼痛過程中發(fā)揮重要作用，如小腦后葉自發(fā)活動的改變可能是由于長期慢性疼痛后軀體感覺輸入變化所致［39］。與健康人群或HZ 患者比較， PHN 患者的小腦GMV、白質(zhì)完整性和微觀結(jié)構(gòu)均發(fā)生異常改變，當HZ 發(fā)展為PHN 時，小腦GMV 明顯增大，提示神經(jīng)痛的疼痛時間可能影響小腦GMV［32，40］。上述研究結(jié)果顯示：小腦白質(zhì)的分數(shù)FA 和AD 明顯降低，且與PHN 疼痛持續(xù)時間呈顯著負相關(guān)關(guān)系，提示隨著疼痛的持續(xù)發(fā)展，小腦白質(zhì)的完整性會逐漸惡化。大腦結(jié)構(gòu)變化的區(qū)域與大腦活動變化的區(qū)域一致，功能變化可能是由結(jié)構(gòu)變化引起的。PHN 患者小腦在結(jié)構(gòu)和功能方面均發(fā)生了較大變化， PHN 患者除腦內(nèi)結(jié)構(gòu)改變外， 腦內(nèi)功能改變也引起了臨床的廣泛關(guān)注。研究［6］ 顯示：與正常對照組比較，PHN 患者小腦、顳葉和前額葉均出現(xiàn)了異常的ReHo 和低頻波動分數(shù)振幅，且ReHo 或低頻波動幅度均增加。而當HZ 發(fā)展為PHN 時， PHN患者小腦的 ReHo 和低頻波動分數(shù)振幅升高，表明PHN 患者的功能改變不僅涉及負責情感過程和情緒活動的區(qū)域，還受到疼痛調(diào)節(jié)回路的影響［31］。研究［41］ 顯示： PHN 慢性疼痛患者小腦的腦電圖γ 頻段振蕩活動增強，且增強的γ 頻段活動與疼痛強度呈正相關(guān)關(guān)系，表明γ 頻段活動增強反映了慢性疼痛的疼痛強度及其癥狀，特別是疼痛相關(guān)的焦慮癥狀。疼痛發(fā)生時小腦的激活被認為與情緒和運動處理的整合有關(guān)，而γ 頻段活動被認為是將感覺信息整合成連貫感知的神經(jīng)基礎(chǔ)。上述小腦區(qū)γ 頻段活動的改變也可能表明慢性疼痛存在時小腦對包括情緒和運動在內(nèi)的疼痛相關(guān)因素之間的整合程度更高，因此痛覺誘導(dǎo)激活的小腦在 PHN 疼痛調(diào)節(jié)中起重要作用。

2. 5 島 葉

島葉是對疼痛等重大事件作出反應(yīng)和情緒調(diào)節(jié)的關(guān)鍵區(qū)域，在感覺運動功能、疼痛、情感、認知和決策方面起重要作用。研究［42］ 顯示：島葉是疼痛相關(guān)的典型腦區(qū)，與急性和慢性疼痛有關(guān)。擴散峰度成像相關(guān)分析研究［32］ 結(jié)果顯示：PHN 患者島葉的微結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化， 且島葉的平均峰度值與PHN 的疼痛強度呈負相關(guān)關(guān)系，提示島葉微結(jié)構(gòu)異常在PHN 疼痛中具有敏感性。由HZ 發(fā)展至PHN 的過程中，雙側(cè)島葉GMV 顯著受損，提示島葉在疼痛中起重要作用。近年來，情緒和認知因素在疼痛發(fā)病機制中越來越受到重視，而島葉、杏仁核和前額葉皮層是負責情緒及認知因素的主要功能區(qū)域。島葉作為多個感官和認知領(lǐng)域加工的關(guān)鍵部位， 主要涉及社會-情感、感覺運動、嗅覺、味覺及認知功能的融合。研究［43］ 顯示：島葉不僅能夠直接接收痛覺信息并采取行動減輕疼痛，而且在整合疼痛的多維度信息方面也發(fā)揮重要作用，如接收直接的疼痛感覺信息、調(diào)節(jié)對疼痛的內(nèi)感受知覺反應(yīng)和影響隨后的決定及行為。島葉的結(jié)構(gòu)改變可能會降低PHN 患者區(qū)分自我產(chǎn)生和外部信息的能力，影響認知功能并產(chǎn)生疼痛幻覺，且PHN 患者島葉的過度活躍可能為消極情緒的過度處理［44］。除腦結(jié)構(gòu)與功能的相互影響， 腦的代謝異常也會對腦結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響。研究［40，45］ 顯示：PHN 患者島葉GMV 損傷可能會影響膽堿的神經(jīng)傳遞和M2 受體的表達， 導(dǎo)致機械性痛覺異常，而島葉活動增強與疼痛強度呈正相關(guān)關(guān)系，島葉中表達的M2 毒蕈堿受體激活參與緩解疼痛的超敏反應(yīng)。神經(jīng)性疼痛能夠引起島葉內(nèi)多巴胺受體和毒蕈堿受體的異常改變，因此，島葉GMV 降低所引起的痛覺刺激感知異?？赡苁峭从X異常的重要機制［45］。上述研究結(jié)果提示，島葉GMV 的變化可能與疼痛的進展有關(guān)，島葉結(jié)構(gòu)損傷越嚴重，疼痛持續(xù)時間越長。島葉皮層厚度的減少在疼痛相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用，在HZ 和PHN 患者中，島葉皮質(zhì)厚度與疾病持續(xù)時間呈負相關(guān)關(guān)系，提示島葉皮質(zhì)厚度的降低可能與PHN 的發(fā)展有關(guān)聯(lián)，島葉皮質(zhì)厚度可能是HZ 向PHN 轉(zhuǎn)化的重要指標［25］。島葉異?？赡苁荘HN 情緒和認知障礙的中樞神經(jīng)機制之一，在PHN 生理調(diào)節(jié)過程、注意力集中和疼痛處理方面起重要作用。

2. 6 前額葉皮層

前額葉皮層是額葉皮層結(jié)構(gòu)的一部分，在疼痛的預(yù)測和控制中發(fā)揮重要作用，主要參與注意力和疼痛體驗相關(guān)的認知加工，是負責情緒調(diào)節(jié)、決策和執(zhí)行等高級認知功能及調(diào)節(jié)慢性疼痛的重要的大腦結(jié)構(gòu)之一。急性和慢性疼痛期間，前額葉皮層的神經(jīng)遞質(zhì)、基因表達、膠質(zhì)細胞和神經(jīng)炎癥發(fā)生變化可能導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)、活動及連接的改變。研究［46］ 顯示：前額葉皮層在慢性疼痛條件下經(jīng)歷了結(jié)構(gòu)和功能的變化。前額葉皮層的腦電圖γ 頻段振蕩活動增強是慢性神經(jīng)性疼痛患者的特征性標志，增強的γ 頻段振蕩活動與疼痛強度呈正相關(guān)關(guān)系［41］。PHN 患者前額葉皮層子區(qū)域之間及前額葉皮層與其他腦區(qū)之間的功能連通性發(fā)生改變，其相互間的功能連接強度與疼痛強度有關(guān)聯(lián)，且前額葉皮層ReHo 與疼痛呈負相關(guān)關(guān)系，即疼痛強度越強， 前額葉和頂葉區(qū)之間的功能連通性越弱，提示前額葉皮層的活動受PHN 患者疼痛強度的調(diào)節(jié)，而這種調(diào)節(jié)可能是慢性疼痛引起的皮質(zhì)可塑性改變的結(jié)果［19］。據(jù)此，有研究者［47］ 認為：增強前額葉皮層的基礎(chǔ)神經(jīng)元活動可能增強其對痛覺的調(diào)節(jié)。背側(cè)前額葉皮層作為前額葉皮層的子區(qū)域，能夠通過參與高級認知和情緒功能等多個疼痛相關(guān)的神經(jīng)過程，在功能上與下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)和自上而下的疼痛抑制有關(guān)，在內(nèi)源性疼痛調(diào)節(jié)和鎮(zhèn)痛中發(fā)揮重要作用。研究［48］ 表明：下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)的紊亂與慢性疼痛的發(fā)生有關(guān)，因此背外側(cè)前額葉皮層能夠通過影響下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)參與疼痛抑制。背側(cè)前額葉皮層的激活，尤其是額中回與包括疼痛評估和執(zhí)行控制的認知決策及情緒調(diào)節(jié)有關(guān)。研究［49］ 顯示：背側(cè)前額葉皮層可以通過自上而下的抑制途徑控制眶額回活動，從而限制疼痛感知的幅度。在急性和慢性疼痛狀態(tài)下，接受經(jīng)顱背側(cè)前額葉皮層刺激的患者在疼痛強度和消極情緒方面均有所緩解，進一步表明背側(cè)前額葉皮層與鎮(zhèn)痛和情緒調(diào)節(jié)存在密切關(guān)聯(lián)。因此，背側(cè)前額葉皮層結(jié)構(gòu)和功能的改變， 包括 GMV 損傷、 FC 的減少和活動異常，可能有助于對 PHN 疼痛調(diào)節(jié)的認識。

2. 7 初級和次級軀體感覺皮層

軀體感覺皮層分為初級軀體感覺皮層SⅠ區(qū)域和次級軀體感覺皮層SⅡ區(qū)域。軀體感覺皮層的各亞區(qū)之間及其與大腦其他區(qū)域之間均緊密相連，因此體感皮層具備多種功能，且對諸多生理過程至關(guān)重要，如感覺運動整合、疼痛刺激的加工和情緒的產(chǎn)生及調(diào)節(jié)等。神經(jīng)損傷后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能發(fā)生軀體感覺加工的異常變化， 如疼痛刺激后軀體感覺皮層的活動增加［50］。研究［51］ 顯示：軀體感覺皮層的活動隨著傷害性刺激強度和主觀疼痛評分的增加而增加，SⅠ和SⅡ區(qū)域?qū)μ弁创碳さ姆磻?yīng)不同， SⅠ區(qū)域可能參與了對疼痛強度的感知，其活性隨著刺激強度的增加而增加。與SⅠ區(qū)域不同，當刺激強度較低時，SⅡ區(qū)域中的活動最小，但當刺激強度較高時，SⅡ區(qū)域中的活動迅速增加，SⅡ區(qū)域的作用可能與識別傷害性刺激和引導(dǎo)注意疼痛有關(guān)。SⅠ區(qū)域主要或完全由身體的對側(cè)接收刺激，即初級軀體感覺皮層主要代表和處理對側(cè)刺激， 而次級軀體感覺皮層則具有密集的雙側(cè)傳入投射［52］。因此，對側(cè)初級軀體感覺皮層負責處理和編碼感覺輸入的強度，而雙側(cè)次級軀體感覺皮層執(zhí)行更高級的功能，包括感覺運動整合、身體兩側(cè)的信息整合、學(xué)習(xí)、記憶和注意。PHN 相關(guān)疼痛包括自發(fā)性疼痛和動態(tài)機械痛覺超敏，且經(jīng)常表現(xiàn)出外周和中樞神經(jīng)病變的多種體征和多個腦區(qū)的腦改變，其中包括SⅠ區(qū)域［22］。研究［53］ 顯示：與健康對照組比較，PHN 患者雙側(cè)SⅠ區(qū)域功能連接減弱，且功能連接程度與自發(fā)性疼痛呈負相關(guān)關(guān)系，而自發(fā)性疼痛與SⅠ區(qū)域增加的CBF 直接相關(guān)。SⅠ和SⅡ區(qū)域均可投射并接受來自丘腦腹后核的投射，也可接受來自丘腦的痛覺和軀體感覺的傷害刺激輸入，當初級軀體感覺皮層和丘腦的FA 及AD 降低時，可能反映軀體感覺或痛覺輸入的異常調(diào)節(jié)［54］。研究［55］ 顯示：PHN 患者SⅠ區(qū)域腦血流明顯增加、皮層厚度增加和腦活動增強，且該腦區(qū)各向異性值和平均彌散率均出現(xiàn)異常改變， 表明S Ⅰ 區(qū)域的微結(jié)構(gòu)被破壞， 提示PHN 的長期慢性病理性疼痛導(dǎo)致 SⅠ 區(qū)域激活，可能是 PHN 人群出現(xiàn)痛覺超敏的原因之一。軀體感覺皮層在疼痛的感知、定位和調(diào)節(jié)中起重要作用。

2. 8 導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和杏仁核

導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)指位于中腦頂蓋和被蓋之間和環(huán)繞中腦導(dǎo)水管的小神經(jīng)細胞群所形成的灰質(zhì)樣結(jié)構(gòu)，是疼痛抑制系統(tǒng)的重要組成部分， 在中樞鎮(zhèn)痛過程中發(fā)揮重要作用。上行和下行疼痛調(diào)節(jié)回路受損可以引起慢性疼痛患者的異常感覺癥狀，同時下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)又提供了一種皮層和皮層下區(qū)域影響疼痛的機制，該系統(tǒng)FC 的改變在各種慢性疼痛中被發(fā)現(xiàn)。導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)作為接收來自大腦高級中樞的輸入，是諸多高級痛覺中樞下行傳遞至腦干的交匯點，能夠接收下行的痛覺調(diào)節(jié)信號，從而傳送到延髓和脊髓，因此被認為是下行疼痛調(diào)節(jié)的主要控制中心。研究［53］ 顯示：當導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)作為種子點進行觀察時，PHN 下行疼痛通路的FC 出現(xiàn)異常，如導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)與額葉皮層之間的 FC 減少，而且導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)FC 強度與當前疼痛指數(shù)和貝克抑郁量表的主觀評分均呈負相關(guān)關(guān)系，表明下行疼痛調(diào)節(jié)通路存在缺陷，與PHN 的慢性疼痛強度及其情緒并發(fā)癥高度相關(guān)。

杏仁核是情緒-情感疼痛反應(yīng)和疼痛調(diào)節(jié)的關(guān)鍵區(qū)域，在整合感覺體驗、情緒喚醒和調(diào)節(jié)負性情緒方面發(fā)揮重要作用。研究［55］ 顯示：杏仁核可以通過介導(dǎo)阿片類藥物依賴途徑緩解痛覺過敏引發(fā)的負面情緒。大腦結(jié)構(gòu)異常對疼痛的慢性化有顯著影響。PHN 杏仁核白質(zhì)纖維束的FA 降低，且與疼痛持續(xù)時間呈負相關(guān)關(guān)系，杏仁核功能性連接的改變與杏仁核體積、杏仁核傳出和傳入通路白質(zhì)FA 顯著相關(guān)，提示杏仁核的白質(zhì)損傷可能會破壞功能連接網(wǎng)絡(luò)的完整性，降低其控制下行抑制的能力，從而形成加劇疼痛體驗和負面的情緒反應(yīng)。因此，PHN 杏仁核功能連接的中斷可能會影響其有價值的決策選擇、避免風險選擇及指導(dǎo)目標導(dǎo)向行為的能力。GILBERTSON 等［56］ 研究顯示： 杏仁核體積的減少與負性情感障礙有關(guān)聯(lián)，并能夠預(yù)測疼痛的慢性化。研究［ 57］ 顯示： 與健康人群比較，PHN 杏仁核的CBF 明顯增加， 杏仁核相關(guān)回路，如前額-杏仁核的失調(diào)與焦慮和抑郁的出現(xiàn)有關(guān)聯(lián)，且持續(xù)疼痛可導(dǎo)致包括決策能力受損等認知缺陷的形成， 這可能與杏仁核驅(qū)動的前額葉皮層失活有關(guān)聯(lián)。

3 小 結(jié)

綜上所述， PHN 在涉及疼痛矩陣相關(guān)腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能上均發(fā)生了改變，為HZ 轉(zhuǎn)變?yōu)镻HN 的持續(xù)疼痛提供了可能的神經(jīng)病理機制，強調(diào)了使用疼痛矩陣反應(yīng)進行診斷或藥物發(fā)現(xiàn)的必要性。闡明疼痛矩陣對PHN 中樞病理機制及其在痛覺傳遞和調(diào)節(jié)中的作用，有助于深入了解PHN 患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)痛覺調(diào)控機制，對研制高效和安全鎮(zhèn)痛藥物提供幫助。

近年來，影像學(xué)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的應(yīng)用越來越受到關(guān)注，但是對于PHN 患者疼痛矩陣的研究尚處于起步階段，可能限制了目前相關(guān)藥物或其他干預(yù)方法的開發(fā)。本研究從疼痛矩陣相關(guān)腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能等方面進行了詳盡回顧性分析，為未來相關(guān)的研究提供理論依據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉秋平和劉濤參與論文選題、撰寫和文獻檢索及整理，張雪竹參與論文審校和修改。

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[基金項目] 天津市科技局重點研發(fā)計劃科技支撐重點項目（20YFZCSY00810）； 河北省科技廳省級科技計劃項目（20377712D）