摘 要 目的：觀察糞菌移植（FMT）改善慢性心衰患者免疫調(diào)節(jié)及心功能的療效。方法：將86例慢性心衰患者隨機(jī)分為對照組（n=43）和觀察組（n=43），對照組接受常規(guī)治療，觀察組在其基礎(chǔ)上聯(lián)合FMT治療。于治療前后對比2組心功能、心率（HR）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、免疫功能水平、炎性因子及腫瘤壞死因子-a（TNF-a）水平變化，統(tǒng)計治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，觀察組LVEDD、LVESD、HR、SBP、DBP、CD8+ T、IL-1、IL-6、IL-8及TNF-a水平低于對照組低，LVEF、CD3+ T、CD4+ T水平高于對照組（均P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（6.98%）與對照組（13.95%）相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：FMT應(yīng)用于慢性心衰患者的治療中可有效改善心功能和心衰癥狀，糾正腸道菌群紊亂并調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，安全可靠。

關(guān)鍵詞 慢性心衰 糞菌移植 心功能 免疫調(diào)節(jié) 炎性因子

中圖分類號：R459.9； R541.61 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）09-0061-04

引用本文 方景云， 曾美蓉， 關(guān)歡. 糞菌移植改善慢性心衰患者免疫調(diào)節(jié)及心功能的療效觀察[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（9）： 61-64； 73.

基金項目：江西省衛(wèi)生健康委科技計劃項目（20217936）

Efficacy of fecal microbiota transplantation to improve immunomodulation and cardiac function in patients with chronic heart failure

FANG Jingyun， ZENG Meirong， GUAN Huan

（Department of Emergency， the People’s Hospital of Ganzhou， Ganzhou 341000， China）

ABSTRACT Objective： To observe the efficacy of fecal microbiota transplantation （FMT） in improving immunomodulation and cardiac function in patients with chronic heart failure. Methods： Eighty-six patients with chronic heart failure were randomly divided into a control group （n=43） and an observation group （n=43）. Both groups were treated with conventional therapy and the observation group was given FMT treatment besides. The changes in cardiac function， heart rate（HR）， systolic blood pressure （SBP）， diastolic blood pressure （DBP） and the levels of immune function， inflammatory factor and tumor necrosis factor-a （TNF-a） were compared between the two groups before and after treatment， and the incidence of adverse reactions during the treatment was counted. Results： After treatment， the levels of LVEDD， LVESD， HR， SBP， DBP， CD8+ T， IL-1， IL-6， IL-8 and TNF-a were lower and the levels of LVEF， CD3+ T， and CD4+ T were higher in the observation group than the control group （all P<0.05）. There were no statistically significant differences in the incidence of adverse reactions in the observation group （6.98%） compared with the control group （13.95%） （P>0.05）. Conclusion： FMT for the treatment of patients with chronic heart failure can effectively improve the cardiac function and the symptoms of heart failure， correct intestinal flora disorders and regulate the body’s immune system， which is safe and reliable.

KEY WORDS chronic heart failure； fecal microbiota transplantation； cardiac function； immunomodulation； inflammatory factor

心力衰竭是受到多種因素影響導(dǎo)致心臟泵血功能受損，心排血量無法滿足全身組織代謝的綜合征。該病早期多無特異癥狀表現(xiàn)，但隨著病情的加重可影響心臟儲備能力，臨床以氣促、胸悶、雙下肢水腫、乏力等為主要表現(xiàn)，至重癥時可出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸困難，威脅患者的生命安全[1]。以往臨床針對心衰的治療主要以利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑等為主要方式，但隨著近年來對心衰發(fā)生與發(fā)展機(jī)制的不斷研究，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)-體液-免疫等多靶點調(diào)節(jié)治療在改善療效方面具有一定優(yōu)勢[2]。相關(guān)研究[3]發(fā)現(xiàn)，慢性心衰患者的腸道菌群豐富度降低且可存在腸道局部缺血與水腫，導(dǎo)致腸道細(xì)菌及循壞內(nèi)毒素水平的增加，引起炎癥相關(guān)因子的生成從而加重病情的嚴(yán)重程度。近年來，腸道菌群失調(diào)被認(rèn)為與心衰的發(fā)生與病情加重之間密切相關(guān)，腸道菌群失調(diào)可引起免疫紊亂并參與心衰的進(jìn)展，同時亦是免疫失調(diào)的根源[4]。糞菌移植（fecal microbiota transplantation， FMT）是臨床治療腸道及腸道外疾病的重要治療方式，在重建腸道菌群方面具有優(yōu)勢[5]。但目前臨床對于FMT治療是否可改善慢性心衰療效的報道鮮有，鑒于此，本探究在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合FMT治療慢性心衰患者，觀察治療前后心功能、炎癥指標(biāo)及免疫功能的變化情況，為慢性心衰的治療方案提供參考意見。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2021年9月—2022年8月本院收治的86例慢性心衰患者按隨機(jī)對照原則分為對照組（n=43）和觀察組（n=43）。對照組中，男27例，女16例；年齡36～80歲，平均（63.65±4.78）歲；美國紐約心臟學(xué)會（New York Heart Association， NYHA）分級：Ⅱ級15例，Ⅲ級17例，Ⅳ級11例；病程8個月～7年，平均（2.73±0.52）年；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?0例，冠心病22例，糖尿病5例。觀察組中，男28例，女15例；年齡35～80歲，平均（64.07±4.96）歲；NYHA分級：Ⅱ級16例，Ⅲ級18例，Ⅳ級9例；病程6個月～7年，平均（2.78±0.55）年；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?1例，冠心病23例，糖尿病4例。2組一般資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡35～80歲；③左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction， LVEF）<45%；④均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎等多臟器功能不全；②合并惡性腫瘤者；③哺乳期或妊娠期婦女；④嚴(yán)重精神功能障礙或無法正常溝通者；⑤對本次研究藥物過敏者。

1.3 方法

對照組給予依那普利（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇制藥股份有限公司）10 mg bid口服，美托洛爾（阿斯利康制藥有限公司）12.5 mg bid 口服，螺內(nèi)酯（北京海王中新藥業(yè)股份有限公司）20 mg bid口服治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合FMT治療。采用鼻腸管[中國紐迪希亞制藥（無錫）有限公司]置入于患者空腸位置處，給予腸道微生態(tài)制劑液（中國江西善行生物科技有限公司）45 mL進(jìn)行移植，共3次。2組均給予治療5 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1）心功能 采用多普勒超聲心動儀檢測2組治療前后LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic dimension， LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic dimension， LVESD）。

2）心率（heart rate， HR）、收縮壓（systolic blood pressure， SBP）及舒張壓（diastolic blood pressure， DBP）檢測 采用標(biāo)準(zhǔn)袖帶臺式水銀柱血壓計，測量患者右上臂SBP、DBP。

3）免疫功能 采集2組治療前后空腹靜脈血3 mL，經(jīng)離心10 min（轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，轉(zhuǎn)子半徑為6 cm），取上層血清至1.5 mL EP管，并置于？80 ℃冰箱中待測。采用流式細(xì)胞儀檢測CD3+ T、CD4+ T、CD8+ T水平。

4）炎性因子 血清收集及離心處理流程與上述一致，采用全自動生化分析儀酶聯(lián)免疫吸附測定法（enzymelinked immune sorbent assay， ELISA）檢測白介素-1（interleukin-1， IL-1）、白介素-6（interleukin-6， IL-6）、白介素-8（interleukin-8， IL-8）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-a， TNF-a）水平，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書執(zhí)行。

5）不良反應(yīng) 統(tǒng)計2組治療期間惡心、頭痛、口干和胸悶發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 心功能指標(biāo)

2組治療后LVEDD、LVESD降低，LVEF升高（P<0.05）；觀察組治療后LVEDD、LVESD低于對照組，LVEF高于對照組（表1，P<0.05）。

2.2 HR、SBP、DBP

2組治療后HR、SBP、DBP降低（P<0.05）；觀察組治療后HR、SBP、DBP低于對照組（表2，P<0.05）。

2.3 免疫功能指標(biāo)

2組治療后CD3+ T、CD4+ T水平升高，CD8+ T水平降低（P<0.05）；觀察組治療后CD3+ T、CD4+ T水平高于對照組，CD8+ T水平低于對照組（表3，P<0.05）。

2.4 炎癥因子水平比較

2組治療后IL-1、IL-6、IL-8及TNF-a水平降低（P<0.05）；觀察組治療后IL-1、IL-6、IL-8及TNF-a水平均低于對照組（表4，P<0.05）。

2.5 不良反應(yīng)

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（6.98%）與對照組（13.95%）相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表5，P>0.05）。

3 討論

心力衰竭被認(rèn)為是諸多心血管疾病的終末狀態(tài)，隨著病情的不斷發(fā)展會導(dǎo)致心臟射血功能逐漸衰退，提高病死率。以往臨床多認(rèn)為引起心肌損傷的因素主要是由心室舒縮與心臟泵血功能受損，但隨著近年來的不斷深入研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌特別是腸道菌群在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要意義[7]。Tr？seid等[8]對冠狀動脈疾病與心力衰竭中腸道微生物菌群的研究發(fā)現(xiàn)，涉及炎癥與代謝途徑的宿主-微生物群可發(fā)生相互作用，且與多種免疫介導(dǎo)的疾病與代謝狀態(tài)發(fā)病機(jī)理密切相關(guān)，可能在心血管疾病中發(fā)揮重要作用。因此，臨床應(yīng)將治療方式向神經(jīng)體液-免疫等多靶點轉(zhuǎn)變。

目前，F(xiàn)MT的作用機(jī)制尚未完全明確，主要通過重建新腸道菌群-宿主之間的相互作用達(dá)到治療疾病的目的[9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后LVEDD、LVESD、HR、SBP、DBP低于對照組，LVEF高于對照組。結(jié)果提示，F(xiàn)MT應(yīng)用于慢性心衰患者的治療中可有效改善心功能。分析原因可能是腸道菌群代謝產(chǎn)物氧化三甲胺作為腸道菌群的代謝產(chǎn)物，可上調(diào)巨噬細(xì)胞受體對膽固醇的運(yùn)輸、分化及代謝過程，從而誘導(dǎo)動脈粥樣硬化發(fā)生，提高心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險[10]。而通過FMT治療可有效防止病毒體蛋白在機(jī)體內(nèi)與受體蛋白相結(jié)合，對糾正菌群失調(diào)、改善腸道內(nèi)微生物生態(tài)平衡具有積極作用。相關(guān)研究表明[11-12]，腸道脆弱類桿菌會影響Th1與Th2細(xì)胞間的平衡，其中分節(jié)絲狀菌可誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化，并可激活產(chǎn)生多種白細(xì)胞介素誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白，腸道菌群與體液免疫應(yīng)答之間關(guān)系密切。國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[13]，慢性心衰在疾病的進(jìn)展中存在T細(xì)胞數(shù)量降低，主要以CD4+ T細(xì)胞降低為主要表現(xiàn)，同時在腸道局部缺血與水腫的狀態(tài)下可導(dǎo)致腸道菌群循環(huán)內(nèi)毒素水平提高，從而誘導(dǎo)炎癥因子生成。而在炎癥因子的作用下可引發(fā)動脈粥樣硬化，加重血管內(nèi)膜的損傷并引起心肌功能障礙。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后CD3+ T、CD4+ T水平高于對照組，IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a和CD8+ T水平低于對照組。結(jié)果提示，F(xiàn)MT可糾正腸道菌群紊亂并調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，改善心衰癥狀。分析原因可能是由于常規(guī)心衰治療聯(lián)合FMT可降低腸道黏膜的通透性，維持腸黏膜屏障從而改善微生態(tài)的平衡，避免致病菌經(jīng)黏膜屏障進(jìn)入血液后可控制炎癥因子的表達(dá)，從而改善內(nèi)皮組織的功能，在一定程度上控制心衰癥狀[14-15]。本次研究還顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（6.98%）與對照組（13.95%）相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示FMT應(yīng)用于慢性心衰患者的治療中安全可靠。

綜上所述，F(xiàn)MT應(yīng)用于慢性心衰患者的治療中可有效改善心功能，糾正腸道菌群紊亂并調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，改善心衰癥狀，安全可靠。

參考文獻(xiàn)

[1] 中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會心電及心功能分會， 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科分會， 中國心衰中心聯(lián)盟專家委員會. 慢性心力衰竭加重患者的綜合管理中國專家共識2022[J]. 中國循環(huán)雜志， 2022， 37（3）： 215-225.

[2] 鄭麗， 張亞同， 張衛(wèi)娜， 等. 沙庫巴曲纈沙坦鈉對比血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療心力衰竭的安全性和有效性的薈萃分析[J]. 中國心血管雜志， 2020， 25（6）： 575-580.

[3] 于輝， 董安琴， 趙陽， 等. 腸道菌群在冠心病合并心衰患者中的變化及益生菌干預(yù)效果研究[J]. 軍事醫(yī)學(xué)， 2021， 45（6）： 443-448.

[4] 丁潔， 敬懷志， 王遵憐， 等. 基于腸道菌群探討益生菌對慢性心衰患者的影響研究[J]. 海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報， 2021， 27（4）： 260-264.

[5] 楊麗平， 寇彩艷， 張志剛， 等. 不同種類糞菌移植治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染安全性的系統(tǒng)評價[J]. 中國感染控制雜志， 2022， 21（12）： 1222-1228.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會心力衰竭學(xué)組， 中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭專業(yè)委員會中華心血管病雜志編輯委員會. 中國心力衰竭診斷和治療指南2018[J]. 中華心血管病雜志， 2018， 46（10）： 760-789.

[7] 李麗， 張昕， 鄒琳. 基于基因組學(xué)與代謝組學(xué)分析腸道菌群及其代謝物改變與心力衰竭發(fā)生的相關(guān)性[J]. 安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報， 2022， 3（57）： 407-412.

[8] Tr？seid M， Andersen G？， Broch K， et al. The gut microbiome in coronary artery disease and heart failure： current knowledge and future directions[J]. EBioMedicine， 2020， 52： 102649.

[9] 李甜甜， 李東穎， 李建生. 糞菌移植在胃腸疾病及非胃腸疾病臨床應(yīng)用研究的證據(jù)現(xiàn)狀[J]. 中國全科醫(yī)學(xué)， 2018， 21（24）： 2916-2921.

[10] 何衛(wèi)斌， 段新杰， 王耀輝. 腸道菌群代謝產(chǎn)物氧化三甲胺聯(lián)合左室射血分?jǐn)?shù)在慢性心力衰竭患者預(yù)后中的價值[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志， 2021， 13（4）： 443-446.

[11] 郭攀， 馮津萍， 馮超， 等. 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物氧化三甲胺與心力衰竭關(guān)系的研究進(jìn)展[J]. 天津醫(yī)藥， 2019， 47（4）： 440-444.

[12] 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會， 中國心衰中心聯(lián)盟，《慢性心力衰竭“新四聯(lián)”藥物治療臨床決策路徑專家共識》工作組. 慢性心力衰竭“新四聯(lián)”藥物治療臨床決策路徑專家共識[J]. 中國循環(huán)雜志， 2022， 37（8）： 769-781.

[13] 禹海文， 董炎炎， 黨瑜華. T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白-3對慢性心力衰竭患者T細(xì)胞功能的調(diào)控作用[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2020， 100（17）： 1315-1319.

[14] 汪玉磊， 譚乂珉， 李波， 等. 糞菌移植通過調(diào)節(jié)TLR4/ NF-κB信號通路改善內(nèi)毒素性急性肺損傷[J]. 中國免疫學(xué)雜志， 2021， 37（23）： 2817-2821.

[15] 首第文， 徐豪明， 黃紅麗， 等. 糞菌移植對腸易激綜合征臨床療效和腸道菌群影響的非對照初步研究[J]. 中華消化雜志， 2021， 41（1）： 23-28.