郭靄桐 王鳳榮

摘要介紹心血管疾病中記憶效應(yīng)的起源以及發(fā)展，總結(jié)歸納其產(chǎn)生的因素及作用，探討記憶效應(yīng)存在的兩面性。得出氨氯地平及他汀對(duì)心臟預(yù)后會(huì)產(chǎn)生有益的記憶效應(yīng)，高糖、吸煙及肥胖等危險(xiǎn)因素會(huì)帶來(lái)不良的代謝記憶。從伏毒損絡(luò)和治未病的中醫(yī)學(xué)術(shù)思想對(duì)記憶效應(yīng)進(jìn)行論述，為預(yù)防重大心血管事件的發(fā)生提供新思路，為未來(lái)中醫(yī)藥從記憶代謝方面治療心血管疾病提供新方向。

關(guān)鍵詞心血管疾??；記憶效應(yīng)；伏毒損絡(luò)；治未??；終點(diǎn)事件；綜述

doi：10.12102/j.issn.16721349.2024.06.015

隨著人口老齡化，情緒壓力增大及不良生活習(xí)慣逐漸增多等，心血管疾?。╟ardiovasculardisease）成為影響人群發(fā)病率和死亡率的主要原因，占世界死亡人數(shù)的30%。因此，需要對(duì)心血管疾病的危險(xiǎn)因素進(jìn)行強(qiáng)化管理以降低其患病概率及減少死亡人數(shù)。一些學(xué)者認(rèn)為，在血管損傷發(fā)生之前的疾病早期進(jìn)行嚴(yán)格控制是影響心血管疾病結(jié)局的重要因素［1］。我國(guó)心血管系統(tǒng)疾病高發(fā)，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，降低心血管疾病的發(fā)病率與死亡率是長(zhǎng)期以來(lái)需要解決的艱巨任務(wù)。記憶效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展提供了新的思路和方向，有助于解決在治療上實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期獲益、改善疾病的轉(zhuǎn)歸。

1記憶效應(yīng)的起源與發(fā)展

“記憶”現(xiàn)象最早被描述于1987年，并且定義這種現(xiàn)象為“代謝記憶（metabolicmemory）”或“記憶效應(yīng)（legacyeffect）”［2］。記憶效應(yīng)為即使長(zhǎng)時(shí)間停止干預(yù)后，強(qiáng)化控制作用對(duì)疾病的結(jié)果或并發(fā)癥持續(xù)有益的現(xiàn)象。這個(gè)概念的基礎(chǔ)是，身體基本上可以長(zhǎng)時(shí)間的“記住”控制期。醫(yī)學(xué)中的“記憶效應(yīng)”一詞首次用于糖尿病護(hù)理的背景下，當(dāng)時(shí)發(fā)表的糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT）［34］和英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）［5］這兩項(xiàng)著名的糖尿病管理試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果驗(yàn)證了“記憶效應(yīng)”的存在。隨后，在一些降脂試驗(yàn)中也觀察到了這種“記憶效應(yīng)”［68］。

“心臟代謝記憶”是基于臨床證據(jù)提出的，在近些年的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）結(jié)果及其隨訪(fǎng)期分析，系統(tǒng)地揭示心臟代謝記憶的臨床相關(guān)性，解釋了即使在臨床試驗(yàn)停止后治療結(jié)果的持續(xù)獲益如何持續(xù)存在，提示了代謝記憶的概念不能僅限于抗高血糖治療，而且可以擴(kuò)展到降脂和抗高血壓治療，甚至生活方式的改變［9］。根據(jù)這一新概念可以看出，代謝和心血管風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境的直接影響、短期影響以及長(zhǎng)期影響都非常重要。因此，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，早期和強(qiáng)化干預(yù)高血糖、血脂異常和高血壓的治療，也可以對(duì)心血管結(jié)局產(chǎn)生有益的影響［10］。與之相反，早期發(fā)現(xiàn)異常后靶向治療失敗可能與隨后危及生命的心血管事件有關(guān)。通過(guò)檢索心臟代謝記憶相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，短暫強(qiáng)化降糖很容易誘導(dǎo)抑制糖尿病微血管病的記憶，而抑制大血管病的記憶往往在試驗(yàn)后隨訪(fǎng)期間表現(xiàn)得更為明顯；短暫的強(qiáng)化降低低密度脂蛋白膽固醇對(duì)降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)具有長(zhǎng)期的有益作用；短暫的強(qiáng)化降壓通?？捎行纬梢种菩难苁录挠洃?，并且對(duì)降低慢性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)具有特別強(qiáng)烈的影響［11］，這系統(tǒng)揭示了心臟代謝記憶臨床相關(guān)性。

盎格魯斯堪的納維亞心臟結(jié)局試驗(yàn)（AngloScandinavianCardiacOutcomeTrial）Legacy研究報(bào)道了在最初的ASCOT試驗(yàn)中對(duì)英國(guó)參與者進(jìn)行16年隨訪(fǎng)后的死亡率結(jié)果。研究結(jié)果表明，使用基于鈣通道阻滯劑的治療方案和他汀類(lèi)藥物降脂對(duì)死亡率的長(zhǎng)期有益影響，即接受氨氯地平治療的病人在試驗(yàn)結(jié)束后10年以上的卒中死亡人數(shù)較少，接受阿托伐他汀的病人因心血管死亡的占比較小?？傊?，ASCOTLegacy研究支持血壓和膽固醇干預(yù)措施與心血管結(jié)果的長(zhǎng)期益處有關(guān)的觀點(diǎn)［12］。隨著記憶效應(yīng)現(xiàn)象不斷在降壓、他汀治療等長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究中被發(fā)現(xiàn)，有學(xué)者系統(tǒng)分析了記憶效應(yīng)現(xiàn)象的相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)有21篇文獻(xiàn)被判定為描述積極的記憶現(xiàn)象［11］，分別涉及糖尿病、高血壓和血脂異常，但這些研究基本基于藥物干預(yù)，而在飲食干預(yù)、生活方式干預(yù)等方面的相關(guān)研究目前尚少。

通過(guò)臨床試驗(yàn)可以看出，在記憶效應(yīng)的試驗(yàn)中觀察時(shí)間往往超過(guò)10年之久，可以認(rèn)為“記憶效應(yīng)”能夠長(zhǎng)期持續(xù)對(duì)心血管產(chǎn)生影響，而且目前尚沒(méi)有確定證據(jù)證明是否在短期內(nèi)存在“記憶效應(yīng)”。雖然有足夠的數(shù)據(jù)表明，強(qiáng)化干預(yù)心血管危險(xiǎn)因素后存在記憶效應(yīng)；但并不等同于所有危險(xiǎn)因素均可帶來(lái)這種影響，并且可能受到病人自身特征、疾病持續(xù)時(shí)間和所進(jìn)行干預(yù)類(lèi)型的影響，未來(lái)仍需更多試驗(yàn)進(jìn)行完善。

2辨證看待記憶效應(yīng)

目前記憶效應(yīng)的病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確，但研究發(fā)現(xiàn)記憶效應(yīng)也具有兩面性，從在應(yīng)用藥物干預(yù)治療方面來(lái)看，早期強(qiáng)化治療產(chǎn)生的記憶效應(yīng)可以作為一種保護(hù)機(jī)制為心血管帶來(lái)益處，但是一些不健康的生活方式和危險(xiǎn)因素產(chǎn)生的記憶效應(yīng)反而會(huì)帶來(lái)危害，例如既往肥胖、高血壓、高血糖和吸煙史被認(rèn)為會(huì)對(duì)心血管事件的發(fā)生持續(xù)產(chǎn)生有害影響。有研究表明，完全戒煙后的人群與未曾吸煙的人群相比，仍然有較高的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，吸煙者的吸煙行為仍然會(huì)持續(xù)一段時(shí)間對(duì)心血管造成損害，這種風(fēng)險(xiǎn)損害會(huì)持續(xù)幾年才會(huì)降低至未吸煙者水平［13］。同樣，在研究肥胖對(duì)腎病的影響中，發(fā)現(xiàn)即使肥胖人群減肥后的體重達(dá)到正常范圍，既往的肥胖依舊是糖尿病腎病的危險(xiǎn)因素，會(huì)加速糖尿病腎病的進(jìn)展［14］。長(zhǎng)期高血糖的病人，即使控制血糖恢復(fù)到正常水平，對(duì)大血管帶來(lái)的損害依舊持續(xù)存在。在新生兒期的鹽攝入量可以影響以后的血壓［15］。為了盡可能避免損傷性的記憶效應(yīng)帶來(lái)的危害，要保持良好的健康生活習(xí)慣，盡可能預(yù)防疾病發(fā)生，盡早對(duì)存在危險(xiǎn)因素的人群進(jìn)行健康管理。

3伏毒損絡(luò)理論探討記憶效應(yīng)

在“代謝記憶”促進(jìn)大血管病變的過(guò)程中，糖尿病大血管病變主要損害的是包括心臟主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈在內(nèi)等大中動(dòng)脈，動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是其基本病理改變，氧化應(yīng)激是其主要發(fā)病機(jī)制，也是產(chǎn)生以及維持代謝記憶的基礎(chǔ)［1617］。動(dòng)脈粥樣硬化作為心血管疾病的病理基礎(chǔ)，是受內(nèi)皮細(xì)胞功能損害、脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激增強(qiáng)、線(xiàn)粒體功能異常、糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）生成等多因素共同影響的復(fù)雜疾病［18］?，F(xiàn)代醫(yī)家從多角度構(gòu)建中醫(yī)藥治療動(dòng)脈硬化的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，“毒痹心脈”就是其中之一，毒既是病理產(chǎn)物又是致病因素，可由中醫(yī)中的痰、瘀郁結(jié)日久所化生［19］，同時(shí)有學(xué)者結(jié)合現(xiàn)代科研成果提出了煙毒、脂毒、糖毒等概念。中醫(yī)認(rèn)為“伏毒損絡(luò)”與“代謝記憶”均具有“伏而不覺(jué)”的特征［20］。

內(nèi)毒產(chǎn)生的前提是伏邪，“伏毒”隱匿而纏綿，藏于微而成于著，久病耗傷正氣，正虛則無(wú)以驅(qū)邪外出，日久聚集可形成痰毒、脂毒、糖毒等病理產(chǎn)物痹阻脈絡(luò)，脈絡(luò)血行不暢，行滯而瘀，聚成瘀毒，瘀阻血行，不通則痛，且損傷脈絡(luò)，出現(xiàn)脈搏堅(jiān)的病理改變［21］。“脈絡(luò)”遍布全身，運(yùn)行血液，其形態(tài)和功能與人體解剖學(xué)中的血管相似，因而是為血管病變。在此病機(jī)指導(dǎo)下可運(yùn)用活血化瘀、祛痰通絡(luò)等治法調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng)，并且從糖尿病的早期通過(guò)影響細(xì)胞“代謝記憶”來(lái)減少對(duì)血管造成損傷，減緩血管病變進(jìn)程。梁清芝等［20］提出“伏邪潛藏糖脂痰瘀內(nèi)生蓄積成毒毒損脈絡(luò)脈搏堅(jiān)”與現(xiàn)代西醫(yī)學(xué)“高糖代謝記憶氧自由基過(guò)生氧化應(yīng)激增強(qiáng)血管內(nèi)皮損傷動(dòng)脈粥樣硬化”的發(fā)病機(jī)制有相似之處，為中醫(yī)治療糖尿病大血管病變提供新的思路，也運(yùn)用中醫(yī)理論在中醫(yī)學(xué)方面對(duì)“記憶效應(yīng)”進(jìn)行了系統(tǒng)的闡述。

基于高糖影響大血管病變的伏邪損絡(luò)理論下不良記憶效應(yīng)，吸煙、高脂作為心血管疾病的危險(xiǎn)因素被人體長(zhǎng)期攝入，加之正氣虧虛，濁瘀之邪藏于人體，逐漸積累，氣血行澀，久聚成瘀；津液失布，氣化無(wú)力，水液運(yùn)行失調(diào)，凝聚成痰。痰瘀互結(jié)，黏附心脈而化解不易，出現(xiàn)惡行循環(huán)，最終致氣血痹阻不通，不通則痛，形成胸痹心痛。其中病理因素是痰瘀濁之邪，伏邪藏匿于心脈壁管之中［22］。

4“治未病”在現(xiàn)代心血管事件鏈中的作用

“不治已病治未病”是我國(guó)衛(wèi)生界最早遵循的“預(yù)防為主”的戰(zhàn)略思想，“治未病”一詞首見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中《素問(wèn)·四氣調(diào)神大論篇第二》：“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也”。“治未病”提倡未病先防、既病防變、瘥后防復(fù)，不僅在預(yù)防疾病上起著重要作用，也是現(xiàn)代臨床治療原則?！爸挝床　痹诶碚搶用嫔辖?jīng)過(guò)現(xiàn)代醫(yī)家在中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方面進(jìn)行了積極的整合，使其理論內(nèi)涵更加豐富，廣泛運(yùn)用在心血管疾病等各個(gè)領(lǐng)域中［23］。

中醫(yī)“治未病”中“未病”“欲病”“已病”“瘥后”4個(gè)重要時(shí)點(diǎn)可以與美國(guó)著名心臟病學(xué)專(zhuān)家Braunwald教授提出心血管事件鏈中的不同階段相對(duì)應(yīng)［24］?！拔床　奔粗讣韧鶡o(wú)心臟病史，無(wú)心血管疾病家族病史，無(wú)高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等心血管疾病危險(xiǎn)因素的健康人群，及時(shí)管控心血管事件鏈的上游，未病先防此人群的危險(xiǎn)因素，預(yù)防吸煙、高血糖等危險(xiǎn)因素帶來(lái)的不良記憶效應(yīng)造成持續(xù)性危害。“欲病”是指已經(jīng)存在吸煙、高脂血癥、高血壓等危險(xiǎn)因素，但尚未患心臟疾病，這時(shí)應(yīng)盡早調(diào)控危險(xiǎn)因素，對(duì)此類(lèi)人群應(yīng)用如他汀、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類(lèi)藥物降低血脂、調(diào)控血壓，即使在危險(xiǎn)因素解除后停止用藥，藥物對(duì)血管內(nèi)皮產(chǎn)生的良好記憶仍能持續(xù)一段時(shí)間帶來(lái)益處，降低心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)。“已病”是指已經(jīng)出現(xiàn)心血管疾病，對(duì)此類(lèi)人群在積極治療的同時(shí)刺激機(jī)體產(chǎn)生良好的代謝記憶并延長(zhǎng)該記憶存在的時(shí)間，也要盡可能減少甚至阻斷不良的“代謝記憶”帶來(lái)的危害。“瘥后”即病情平穩(wěn)階段，仍需積極控制危險(xiǎn)因素，穩(wěn)定并保持產(chǎn)生的良好記憶，改善預(yù)后。有研究證明，由仲景名方大柴胡湯化裁而來(lái)的通脈降濁煎劑能有效抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成［25］，基于治未病的核心理念“未病先防，既病防變”進(jìn)行早期干預(yù)治療對(duì)即使沒(méi)有明顯的臨床癥狀，但動(dòng)脈粥樣硬化的證據(jù)已經(jīng)存在的動(dòng)脈硬化前期病變的人群非常重要。

5小結(jié)

不同降壓藥物的降壓效果及在預(yù)防心血管疾病方面的作用存在差異［12］，如在ASCOTLegacy研究中以氨氯地平為基礎(chǔ)的治療組腦卒中減少。雖然同樣存在記憶效應(yīng)，但其有效作用時(shí)間與應(yīng)用藥物的早晚有關(guān)，在心血管疾病和全因死亡率方面，與二級(jí)預(yù)防相比，使用他汀類(lèi)藥物進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的記憶效應(yīng)似乎更大，提示了長(zhǎng)期預(yù)防對(duì)這些病人的重要性［7］。在藥物的作用時(shí)間方面，隨著試驗(yàn)后隨訪(fǎng)觀察時(shí)間的延長(zhǎng)，試驗(yàn)后記憶效應(yīng)帶來(lái)的益處逐漸減少，表明長(zhǎng)期持續(xù)降壓、降脂治療以提供最佳的心血管保護(hù)非常重要［26］。

目前中醫(yī)在心臟有益記憶效應(yīng)方面相關(guān)資料尚少，雖然目前很多中藥已被證明能夠有效降壓、降脂，改善心血管疾病預(yù)后，減少終點(diǎn)事件的發(fā)生［27］，但在中醫(yī)治療后的相關(guān)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)資料依舊匱乏，伏毒損絡(luò)理論下的記憶效應(yīng)為后續(xù)研究提供了方向，為中醫(yī)藥在記憶效應(yīng)方面治療心血管疾病提供了理論依據(jù)。

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（收稿日期：20230906）

（本文編輯郭懷印）

作者單位遼寧中醫(yī)藥大學(xué)（沈陽(yáng)110032）

通訊作者王鳳榮，Email：wfr925@126.com

引用信息郭靄桐，王鳳榮.心血管疾病記憶效應(yīng)的研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（6）：10511053.