【摘要】目的 探討類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）合并結(jié)核?。═B）感染的影響因素，以期為臨床RA合并TB感染的預(yù)防和治療提供參考。方法 回顧性分析2022年3月至2023年3月柳州市人民醫(yī)院收治的223例RA患者的臨床資料，根據(jù)患者是否合并TB感染分為感染組（47例）和未感染組（176例）。對兩組患者一般資料進(jìn)行單因素分析，并通過多因素Logistic回歸分析篩選影響RA合并TB感染的影響因素，通過列線圖建立RA合并TB感染的預(yù)測模型并進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果 與未感染組比，感染組患者年齡更大，有糖皮質(zhì)激素使用史的患者占比及血清C-反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）水平更高；多因素Logistic回歸分析顯示，年齡大、有糖皮質(zhì)激素使用史及血清CRP、ESR水平升高是RA患者合并TB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均Plt;0.05）。列線圖預(yù)測建模集的受試者工作特征（ROC）曲線的曲線下面積（AUC）為0.870，靈敏度為74.10%，特異度為86.80%；驗(yàn)證集ROC的AUC為0.957，靈敏度為95.00%、特異度為87.10%；列線圖模型結(jié)果提示，模型預(yù)測RA患者合并TB感染風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較為一致，模型對合并TB感染的預(yù)測準(zhǔn)確性高。結(jié)論 年齡較大、有糖皮質(zhì)激素使用史及血清CRP、ESR水平升高是RA患者合并TB感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且本研究所建立的列線圖預(yù)測模型為臨床提供了一種較為直觀、可靠的工具，有助于及時(shí)識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)人群，并采取相應(yīng)的預(yù)防和干預(yù)措施，降低TB感染風(fēng)險(xiǎn)以改善患者的預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 ; 結(jié)核感染 ; 列線圖 ; 預(yù)測模型

【中圖分類號(hào)】R593.22 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.07.0091.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.07.029

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis， RA）是一種慢性全身性自身免疫性疾病，其主要病理特征是關(guān)節(jié)受累，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)發(fā)熱、腫脹、疼痛，且患者在休息后疼痛和僵硬常常會(huì)加劇。RA疾病的病因尚不明確，但免疫系統(tǒng)的異?；顒?dòng)和遺傳因素被認(rèn)為是其中的重要因素，針對RA患者的治療，通常需要使用免疫抑制劑等藥物，以控制病情的進(jìn)展，然而長期使用免疫抑制藥物會(huì)對機(jī)體內(nèi)環(huán)境和代謝產(chǎn)生不同程度的影響，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的細(xì)胞免疫和體液免疫功能持續(xù)下降^[1-2]。結(jié)核?。╰uberculosis infection， TB）是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的一種傳染病，在全球范圍內(nèi)仍然是一項(xiàng)重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球感染結(jié)核分枝桿菌人數(shù)高達(dá)17億，由于免疫系統(tǒng)的異常活動(dòng)以及長期使用免疫抑制劑等藥物，RA患者感染結(jié)核分枝桿菌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，是正常人的2.5倍^[3-4]。RA患者合并TB感染的臨床表現(xiàn)并不典型且能導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，容易被誤診或漏診，因此，明確RA患者合并TB感染的相關(guān)影響因素對于預(yù)防TB的發(fā)生至關(guān)重要。目前，臨床上多采用Logistic回歸模型分析RA患者合并TB感染的影響因素，但該方法無法直觀呈現(xiàn)各因素對結(jié)局的重要程度?；诖?，本研究旨在建立基于列線圖的RA患者合并TB感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，以直觀地評估患者的感染風(fēng)險(xiǎn)，并為臨床決策提供科學(xué)依據(jù)。通過識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)人群并采取相應(yīng)的預(yù)防和干預(yù)措施，可以有效降低RA患者合并TB感染的發(fā)生率，改善患者預(yù)后，現(xiàn)將本研究結(jié)果詳細(xì)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2022年3月至2023年3月柳州市人民醫(yī)院收治的RA患者223例的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》 ^[5]中關(guān)于RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵臨床資料完整可供分析；⑶無病毒性肝炎或其他感染性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴同時(shí)存在兩種及以上結(jié)締組織病；⑵合并其他細(xì)菌、真菌等感染；⑶合并免疫系統(tǒng)疾??；⑷合并嚴(yán)重心血管系統(tǒng)疾病。本研究已通過柳州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 檢測方法 ⑴實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢驗(yàn)。采集兩組患者空腹靜脈血2 mL，經(jīng)離心（3 000 r/min，10 min）取上層血清，采用全自動(dòng)模塊式血液分析流水線（希森美康株式會(huì)社，型號(hào)：XN9000）檢測血清C-反應(yīng)蛋白（CRP），應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀（羅氏診斷公司，型號(hào)：77B）檢測血清免疫球蛋白G（IgG）；另采集2 mL空腹靜脈血采用全自動(dòng)模塊式血液分析流水線檢測全血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞（NEUT）、淋巴細(xì)胞（LY）、單核細(xì)胞（MC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血紅蛋白（Hb）含量；采用全自動(dòng)血沉儀（意大利Monitor，型號(hào)：Monitor-100）檢測紅細(xì)胞沉降率（ESR）；⑵采集兩組患者空腹靜脈血2 mL，采用結(jié)核分枝桿菌重組蛋白抗原、結(jié)核分枝桿菌多肽抗原等檢測，使用全自動(dòng)酶免儀（深圳市愛康生物科技有限公司，型號(hào)：URANUS AE 275）檢測斑點(diǎn)數(shù)量，以早期分泌性靶抗原6孔中形成的斑點(diǎn)形成細(xì)胞（SFCs）≥40個(gè)或多肽原孔中SFCs≥30個(gè)判斷為陽性。223例RA患者根據(jù)檢測結(jié)果顯示有無合并TB感染分為兩組：感染組（47例）和未感染組（176例）。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴單因素分析。分析兩組患者性別，年齡，BMI，RA病程，是否貧血，是否吸煙，血清CRP、IgG及全血ESR、WBC、NEUT、LY、MC、PLT、Hb含量，腫脹關(guān)節(jié)數(shù)≥3個(gè)，有無糖皮質(zhì)激素使用史。⑵多因素Logistic回歸分析。將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Logistic回歸分析模型，篩選出影響RA合并TB感染的因素，建立列線圖模型，繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析模型的預(yù)測價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 影響RA合并TB感染的單因素分析 與未感染組比，感染組患者年齡更大，有糖皮質(zhì)激素使用史的患者占比更高，血清CRP、全血ESR水平更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Plt;0.05），見表1。

2.2 影響RA合并TB感染的多因素Logistic回歸分析 以RA患者是否合并TB作為因變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，變量賦值見表2。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡大、血清CPR水平高、全血ESR水平高、有糖皮質(zhì)激素使用史是RA患者合并TB的影響因素，效應(yīng)值均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Plt;0.05），見表3。

2.3 列線圖模型的建立 根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果，將年齡、CRP、ESR水平、糖皮質(zhì)使用史，作為預(yù)測因子，構(gòu)建預(yù)測RA患者合并TB感染的列線圖模型，見圖1。

2.4 列線圖模型預(yù)測效果評價(jià)及驗(yàn)證 列線圖模型預(yù)測建模集ROC曲線的曲線下面積（AUC）為0.870、靈敏度為74.10%、特異度為86.80%；驗(yàn)證集ROC曲線的AUC為0.957、靈敏度為95.00%、特異度為87.10%；提示列線圖模型的區(qū)分度較好，見圖2。建模集和驗(yàn)證集的校準(zhǔn)曲線平均絕對誤差分別為0.025、0.032，見圖3。風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型在建模集與驗(yàn)證集的閾概率在0%～84%與0%～100%范圍內(nèi)，患者凈獲益均比另外兩條極端曲線高，這提示在此范圍內(nèi)模型具有臨床有效性，見圖4。

3 討論

RA的發(fā)病機(jī)制涉及患者自身免疫系統(tǒng)的紊亂，這一紊亂導(dǎo)致免疫系統(tǒng)異常激活，引發(fā)持續(xù)性的炎癥反應(yīng)。為了控制疾病的進(jìn)展，需要長期使用免疫抑制劑和生物靶向治療等藥物，這些藥物通過不同的機(jī)制干預(yù)免疫系統(tǒng)的功能，進(jìn)而導(dǎo)致了免疫系統(tǒng)的整體功能下降，使得患者更容易受到各種感染的影響，其中包括TB感染^[6]。感染結(jié)核分枝桿菌后，大多數(shù)人為無癥狀的潛伏性TB感染，這是由于機(jī)體自身免疫系統(tǒng)能夠控制結(jié)核分枝桿菌的復(fù)制，但不能完全清除，細(xì)菌進(jìn)入巨噬細(xì)胞休眠，仍會(huì)在機(jī)體內(nèi)持續(xù)存在。當(dāng)患者出現(xiàn)免疫力下降，潛伏性感染狀態(tài)可能會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榛顒?dòng)性感染。對于RA患者而言，由于機(jī)體本身存在免疫功能紊亂，合并TB感染的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，有研究顯示，其風(fēng)險(xiǎn)比正常人群高出2.53倍，增加了臨床診斷的復(fù)雜性，因此深入了解RA患者合并TB感染的影響因素具有重要意義^[7]。

本研究中，多因素Logistic回歸分析顯示，年齡大、血清CPR、ESR水平高、有糖皮質(zhì)激素使用史均是RA患者合并TB感染的影響因素。分析其原因在于，隨著年齡的增長，體內(nèi)免疫細(xì)胞數(shù)量減少，細(xì)胞免疫和抗體反應(yīng)減弱，導(dǎo)致了機(jī)體對病原體的識(shí)別和清除能力下降，使其感染風(fēng)險(xiǎn)增加^[8]。RA患者由于機(jī)體本身存在免疫功能紊亂，且結(jié)核分枝桿菌具有潛伏性，部分患者隨著免疫系統(tǒng)的老化，潛伏感染最終可能轉(zhuǎn)變?yōu)榛顒?dòng)性感染。因此對于年齡較大的RA患者，應(yīng)給予更頻繁的健康監(jiān)測，定期進(jìn)行全身體檢，評估免疫系統(tǒng)功能。此外，長期的炎癥狀態(tài)為結(jié)核分枝桿菌提供了一個(gè)有利的生存環(huán)境。CRP水平的升高反映了慢性炎癥狀態(tài)，免疫調(diào)節(jié)出現(xiàn)紊亂，免疫細(xì)胞的活性增加和抑制性調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能降低，在抵抗感染方面更加脆弱^[9-10]。RA患者機(jī)體會(huì)釋放纖維蛋白原和免疫球蛋白等蛋白質(zhì)，可改變紅細(xì)胞的表面電荷，使紅細(xì)胞在血漿中沉降速度加快，導(dǎo)致血沉升高。對于CRP水平和ESR水平較高的患者，除了定期檢查外，可以采用非甾體抗炎藥（NSAIDs）和抗風(fēng)濕藥等治療，減輕關(guān)節(jié)炎，降低炎癥水平；此外，日常生活中應(yīng)增加抗炎食物的攝入量，制定適宜的運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，可改善血液循環(huán)，減緩紅細(xì)胞沉降速度。糖皮質(zhì)激素是一類強(qiáng)效的抗炎藥物，廣泛應(yīng)用于RA患者的治療，其主要作用機(jī)制之一是抑制免疫系統(tǒng)的活性，進(jìn)而抑制了白細(xì)胞的活性，減少了其對結(jié)核分枝桿菌的識(shí)別和清除，同時(shí)減弱巨噬細(xì)胞對細(xì)菌、病毒等外源刺激的反應(yīng)；此外，糖皮質(zhì)激素還會(huì)影響免疫細(xì)胞的分化和功能導(dǎo)致在處理新的感染時(shí)出現(xiàn)混淆和失調(diào)^[11]。對于需長期使用糖皮質(zhì)激素的RA患者，應(yīng)給予用藥前篩查，應(yīng)根據(jù)患者病情及時(shí)調(diào)整激素的使用量，盡量維持最低有效劑量，必要時(shí)可接受預(yù)防性抗TB治療，以降低結(jié)核感染的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中，根據(jù)多因素Logistic回歸篩選出的相關(guān)影響因素，建立列線圖預(yù)測模型，結(jié)果提示當(dāng)實(shí)際RA患者發(fā)生TB感染時(shí)，模型有超過74%的可能性會(huì)發(fā)出警告，預(yù)測無感染時(shí)，有87%的可能性為準(zhǔn)確預(yù)測。列線圖模型預(yù)測建模集ROC曲線的AUC為0.870、靈敏度為74.10%、特異度為86.80%；列線圖模型預(yù)測驗(yàn)證集ROC曲線的AUC為0.957、靈敏度為95.00%、特異度為87.10%；模型區(qū)分度和擬合效果良好，進(jìn)一步證實(shí)了模型的穩(wěn)定性和可靠性。建模集和驗(yàn)證集的校準(zhǔn)曲線平均絕對誤差分別為0.025、0.032，建模組和驗(yàn)證組校準(zhǔn)曲線均表現(xiàn)為預(yù)測結(jié)果與觀測結(jié)果吻合良好，這提示模型預(yù)測RA患者合并TB感染風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較為一致，模型準(zhǔn)確性高。此外，風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型在建模集與驗(yàn)證集的閾概率在0%～84%與0%～100%范圍內(nèi)，患者凈獲益均比另外兩條極端曲線更高，本研究所構(gòu)建的列線圖模型在凈受益和臨床適用度方面表現(xiàn)良好，有助于臨床采取相應(yīng)的規(guī)避措施以降低各項(xiàng)影響因素帶來的負(fù)面效應(yīng)，并進(jìn)行針對性的干預(yù)。

綜上，年齡較大、血清CRP、ESR水平高、接受糖皮質(zhì)激素治療均是導(dǎo)致RA患者合并TB感染的影響因素。本研究所建立的列線圖預(yù)測模型在預(yù)測能力和區(qū)分度上表現(xiàn)出了較高的準(zhǔn)確性。該模型可以有效評估類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生TB感染的風(fēng)險(xiǎn)，從而有助于臨床醫(yī)生采取相應(yīng)的預(yù)防措施，降低各種影響因素帶來的不良影響，并進(jìn)行有針對性的干預(yù)。本研究也存在一定不足，一者為回顧性研究，可能存在一些回憶性偏倚，二者為樣本均來自單中心，可能存在一些選擇偏倚（就醫(yī)選擇），這些均可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)分析結(jié)果及結(jié)論的偏倚，因此下一步還需聯(lián)合多中心開展前瞻性隊(duì)列研究予證實(shí)。

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作者簡介：李小芬，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：風(fēng)濕免疫病的診治。

通信作者：劉媛，博士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：風(fēng)濕免疫病的診治。E-mail：liuyuanem@163.com