【摘要】目的 探討生酮飲食療法對難治性癲癇患兒的血脂水平、認知功能、腦電波的影響，并分析其安全性。方法 以隨機數(shù)字表法將昆明市兒童醫(yī)院2023年3月至6月收治的48例難治性癲癇患兒分為兩組，各24例。其中對照組患兒接受常規(guī)治療（根據(jù)發(fā)作類型、嚴重程度添加第3種抗癲癇藥物），觀察組患兒不添加第3種藥物，而給予生酮飲食治療，兩組患兒均持續(xù)治療6個月。比較兩組患兒治療后的臨床療效，治療前后的認知功能、事件相關電位P300變化、血脂水平，以及不良反應發(fā)生情況。結果 觀察組患兒的臨床總有效率高于對照組，與治療前比，治療后觀察組患兒N₂PL波幅縮短，且短于對照組，P₃波幅及血清低密度脂蛋白（LDL）、LDL與高密度脂蛋白（HDL）比值（LDL/HDL比值）均升高，且均高于對照組（均Plt;0.05），而兩組患兒血清HDL水平、認知功能評分組內與組間及對照組患兒血清LDL、LDL/HDL比值組內比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均Pgt;0.05）；觀察組患兒不良反應總發(fā)生率高于對照組（Plt;0.05）。結論 難治性癲癇患兒采取生酮飲食治療可明顯改善患兒腦部異常放電現(xiàn)象，從而一定程度上延緩了認知功能受損，進一步提高了抗癲癇治療效果，但其也會增加高脂血癥發(fā)生風險，但尚未造成明顯血管內皮功能損傷。

【關鍵詞】難治性癲癇 ; 生酮飲食 ; 認知功能 ; 血脂 ; 腦電波

【中圖分類號】R742.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.07.0049.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.07.016

兒童難治性癲癇指根據(jù)患兒癲癇發(fā)作類型、合理選擇并正確使用至少2種耐受性好的抗癲癇藥物單藥或聯(lián)合使用后，仍難以控制的癲癇疾病^[1-2]。近年來，臨床不斷嘗試各種新型抗癲癇藥物，但對部分難治性癲癇未達理想效果，無法對癲癇發(fā)作形成有效控制。生酮飲食療法是一種通過高脂肪、低碳水化合物及適量蛋白質的飲食方式，可通過模擬饑餓狀態(tài)下機體的代謝反應，誘導生理性酮癥狀態(tài)，產生酮體，將腦內主要能源物質由酮體替代，從而降低大腦的興奮性，起到抗驚厥作用^[3]。目前，針對生酮飲食治療藥物作用無效的難治性癲癇患兒存在有一定效果，但其對患兒大腦波幅的影響機制尚不明確?；诖?，本研究選取48例難治性癲癇患兒開展研究，旨在探討生酮飲食治療的臨床療效及對其血清學指標的影響，現(xiàn)作以下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機數(shù)字表法將昆明市兒童醫(yī)院2023年3月至6月收治的48例難治性癲癇患兒分為兩組，各24例。對照組中男患兒11例，女患兒13例；年齡9個月～3歲，平均（2.22±0.71）歲；病程3個月～2年，平均（1.02±0.48）年。觀察組中男患兒12例，女患兒12例；年齡11個月～3歲，平均（2.27±0.68）歲；病程3個月 ～2年，平均（1.01±0.46）年。對比兩組一般資料，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），可比。納入標準：⑴與《神經內科學》 ^[4]中難治性癲癇標準相符；⑵均經兩種抗癲癇藥物（卡馬西平、丙戊酸鈉等）進行治療后仍舊頻繁發(fā)作；⑶血脂水平正常。排除標準：⑴發(fā)熱、感染性疾病活動期；⑵合并有脂肪或酮體代謝性疾?。虎谴嬖谏嬍持委熃勺C。昆明市兒童醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會已批準本研究，患兒法定監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患兒接受基礎抗癲癇治療，按照2011年《抗癲癇藥物應用專家共識》 ^[5]，根據(jù)發(fā)作類型、嚴重程度添加第3種抗癲癇藥物。觀察組患兒不再添加第3種抗癲癇藥物，給予生酮飲食添加療法，具體措施：啟用時需注意禁食24 h，期間需要每6 h測定1次血酮水平和血糖水平，若血糖lt;2.1 mmol/L，給予30 mL橙汁，若血酮≥ 2.5 mmol/L則可開始生酮飲食添加療法，并改為每8 h測定1次血酮水平和血糖水平。由營養(yǎng)師根據(jù)患兒的身高、體質量等計算其所需熱量，治療方案攝入的計劃熱量為上述計算結果的75%～85%，水分給予約80%的需要量。按照脂肪∶蛋白質∶碳水化合物比例1∶1∶1為起始逐漸調整至2∶1∶1，治療開始第1、2、3天分別給予全量的1/3、2/3和全量。若出現(xiàn)不良反應，則調整添加速度。治療期間根據(jù)患兒的營養(yǎng)狀況適當補充不含乳糖、蔗糖的鈣劑及維生素等。均治療6個月。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效，臨床發(fā)作得到完全控制，無發(fā)作情況為Ⅰ級；癲癇發(fā)作次數(shù)較未治療前減少 ≥ 90%為Ⅱ級；癲癇發(fā)作次數(shù)較未治療前減少gt;50%，但lt;90%為Ⅲ級；患兒經治療后癲癇發(fā)作次數(shù)較未治療前減少≤ 50%或增加為Ⅳ級。臨床總有效=[（Ⅰ級+Ⅱ級+Ⅲ級）例數(shù)]/總例數(shù)×100%。⑵認知功能，以韋氏兒童智力量表^[6]評估患兒治療前后認知功能，該問卷內含語言智商、操作智商、全量表智商，每項智力等級：130分及以上為智力極超常；120～129分為智力超常；110～119分為智力高于平常；90～109分為智力平常；80～89分為智力低于平常；70～79分為智力邊界；69分及以下為智力損失。各量表總分均以上述智力等級進行評估，患兒得分越高，則代表認知功能越好。⑶事件相關電位P300變化情況，受試者取仰臥位，全身肌肉放松，保持精神集中，采用肌電誘發(fā)電位儀[尼虹光電貿易（上海）有限公司北京分公司，型號：MEB-2306C]，參考國際腦電10/20系統(tǒng)放置法^[7]放置電極，電極間阻抗lt;5 kΩ，記錄電極置于中央中線，參考電極置于耳垂，前額接地，采用短音刺激，非靶刺激規(guī)律出現(xiàn)，概率為80%，頻率1 000 Hz，強度80 dB；靶刺激隨機出現(xiàn)，概率20%，穿插于非靶刺激之間，頻率4 000 Hz，強度90 dB，儀器自動記錄患兒對刺激作出的按鍵反應，記錄命中率與反應時間，記錄N1PL、 P2PL、 N₂PL、 P₃PL及P₃波幅變化，共測量2次，最終結果取2次測量后的平均值。⑷血脂指標，取兩組患兒治療前后空腹靜脈血5 mL，進行離心（轉速為3 000 r/min，時間為10 min），取上層血清，以全自動生化分析儀（桂林優(yōu)利特醫(yī)療電子有限公司，型號：URIT-8020A）檢測血清高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）水平，并計算LDL/HDL比值。⑸不良反應，記錄兩組患兒治療期間出現(xiàn)過敏反應、嘔吐、頭暈等發(fā)生情況。并發(fā)癥總發(fā)生率等于各項發(fā)生率之和。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床療效比較 觀察組患兒的臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患兒認知功能比較 兩組患兒認知功能評分組內與組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均Pgt;0.05），見表2。

2.3 兩組患兒P300水平比較 與治療前比，治療后觀察組患兒N₂PL波幅縮短，且短于對照組， P₃波幅升高，且高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05）；兩組患兒治療前后組間和組內N₁PL、 P₂PL、P₃PL水平及對照組患兒N₂PL、 P₃波幅治療前后相比，差異均無統(tǒng)計學意義（均Pgt;0.05），見表3。

2.4 兩組患兒血脂水平比較 與治療前比，治療后觀察組患兒血清LDL、 LDL/HDL比值均升高，且均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05），對照組組內比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表4。

2.5 兩組患兒不良反應比較 治療期間，對照組患兒出現(xiàn)過敏反應1例，嘔吐4例，頭暈2例，不良反應總發(fā)生率為29.17%（7/24）；觀察組患兒出現(xiàn)嘔吐1例，低血糖3例，拒食4例，高脂血癥4例，血管內皮損傷3例，不良反應總發(fā)生率為62.50%（15/24）；觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ²=5.371， Plt;0.05）。

3 討論

難治性癲癇不僅會造成肢體、軀體損傷，甚至會對大腦發(fā)育造成負面作用，對兒童身心健康形成嚴重的不良影響；此外，長期使用抗癲癇藥物還會對患兒機體免疫系統(tǒng)造成破壞。因此，還需一種可保護患兒機體免疫功能的治療方式來控制疾病進程。生酮飲食治療是兒童難治性癲癇的常用飲食療法，是以脂肪代謝所產生的酮體改變腦能量代謝方式，并改變細胞特性，降低大腦神經的興奮性，對大腦神經元產生的癲癇樣放電進行緩沖，從而起到抗癲癇的效果^[8]。通過對比觀察兩組療效發(fā)現(xiàn)，觀察組患兒的臨床總有效率高于對照組，這表明在難治性癲癇的臨床治療中，加用生酮飲食可有效提升抗癲癇效果。

癲癇患兒顳葉癇樣放電及其相關的病理改變均可引起患兒出現(xiàn)認知功能降低現(xiàn)象，而相關研究顯示，癲癇患兒腦部異常放電導致的神經元對信息整理速度的減慢及反應神經元的減少是致使患兒出現(xiàn)認知功能障礙的重要病理改變^[9]。P300檢測是一種內源性的，和認知功能相關的特殊電位，能夠通過視覺、聽覺和體感刺激誘發(fā)相關神經活動，是難治性癲癇患兒認知功能的一種檢測方式。通過對比觀察兩組認知功能與腦神經活動情況發(fā)現(xiàn)，兩組認知功能評分組內、組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義，但相較于對照組，觀察組患兒N₂PL水平降低，P₃波幅水平升高，這表明加用生酮飲食治療雖未改變難治性癲癇患兒認知功能量表評分，但可在一定程度上改善難治性癲癇患兒腦神經活動，進而保護并維持其認知功能。這可能是由于，添加生酮飲食治療的患兒是以大量的脂肪酸/酮體作為主要的能量來源，其可引起患兒腦能量代謝的變化，從而調整腦能量代謝紊亂；同時，酮體代謝還可引起神經遞質與神經元膜電位的改變，進而降低神經興奮性，一定程度上減輕對患兒認知功能的損害^[10]。

生酮飲食作為一種高脂肪、低碳水、中等蛋白質的飲食結構，主要原理是通過降低碳水攝入使得身體被迫進入饑餓狀態(tài)，以分解脂肪，產生酮體，這也要求脂肪在飲食結構中具有較高比例，從而維持人體能量需求，大比例的脂肪攝入雖然不會導致身體發(fā)胖，但會導致血脂水平升高，并引發(fā)胃腸道反應^[11-12]。通過對比觀察兩組血脂指標與安全性分析發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患兒血清LDL與LDL/HDL水平均高于對照組，治療期間過敏反應、嘔吐、頭暈、低血糖、拒食、高脂血癥、血管內皮損傷等不良反應總發(fā)生率高于對照組，這表明難治性癲癇患兒以生酮飲食進行治療會減少抗癲癇藥物的應用，減少嘔吐、頭暈等不良反應的發(fā)生，但同時也會反向增加由于高脂、高蛋白、低碳水化合物的飲食方案所引發(fā)的低血糖、高脂血癥及血管內皮損傷等不良反應，但這類不良反應均可自行或經對癥治療后緩解。因此，在生酮飲食的治療過程中需要對患兒的血脂水平進行嚴密監(jiān)測，防止其血脂水平過高，從而降低動脈硬化發(fā)生風險；同時需及時觀察所有患兒不良反應的發(fā)生情況，積極采取相應的應對措施，從而最大程度上減少不良反應的發(fā)生可能。

綜上，難治性癲癇患兒采取生酮飲食治療可明顯改善患兒腦部異常放電現(xiàn)象，從而一定程度上延緩了認知功能受損，進一步提高了抗癲癇治療效果，但其也會增加高脂血癥發(fā)生風險，但尚未造成明顯血管內皮功能損傷?？傮w而言，生酮飲食對于難治性癲癇患兒可提升臨床治療效果，但也存在些許欠缺，需根據(jù)患兒自身情況進行生酮飲食治療，并對不良反應進行針對性處理。

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基金項目：云南省教育廳科學研究基金項目（編號：2023J0299）

作者簡介：孫瑩，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：兒童癲癇的治療及病因學研究。