【摘要】" 運(yùn)動(dòng)是預(yù)防和減輕心臟疾病經(jīng)濟(jì)而有效的非藥物干預(yù)手段。線(xiàn)粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜（mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes， MAMs）是心臟相關(guān)疾病的重要治療靶點(diǎn)，MAMs 通過(guò)改變其調(diào)節(jié)蛋白和功能導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress， ERS）及線(xiàn)粒體功能障礙，并通過(guò)自噬、氧化損傷、凋亡等途徑參與心肌保護(hù)。運(yùn)動(dòng)通過(guò)MAMs介導(dǎo)線(xiàn)粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之間相互作用，共同介導(dǎo)疾病的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸。通過(guò)對(duì)運(yùn)動(dòng)與心肌保護(hù)的作用及機(jī)制進(jìn)行綜述，為臨床研究提供新策略。

【關(guān)鍵詞】" 運(yùn)動(dòng)；心肌保護(hù)；線(xiàn)粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

中圖分類(lèi)號(hào)" R542.2" " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼" A" " 文章編號(hào)" 1671-0223（2024）10--07

在《中國(guó)心血管病健康與疾病報(bào)告2022》中指出心血管病死亡率居疾病首位，中國(guó)每5例死亡就有2例死于心血管病。報(bào)告指出，運(yùn)動(dòng)是影響心血管健康的重要因素，與心血管疾?。╟ardiovascular diseases， CVDs）的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[1]。研究表明，運(yùn)動(dòng)作為一種有效的干預(yù)措施，可逆轉(zhuǎn)心臟重塑和提高心力衰竭患者的心功能[2]，發(fā)生心血管疾病后，經(jīng)常運(yùn)動(dòng)的人生存率高于久坐的人[3]。細(xì)胞器在形態(tài)和功能上既相互依存，又高度協(xié)調(diào)，使細(xì)胞的生命活動(dòng)得以順利進(jìn)行，線(xiàn)粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜（mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes， MAMs）就是介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線(xiàn)粒體的重要蛋白復(fù)合體。心血管疾病中的病理因素如代謝紊亂、心肌肥厚和炎癥等，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡，功能遭到破壞，激活未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response， UPR），觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress， ERS） [4-5]，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，而抑制ERS能改善心功能、減輕炎癥和纖維化[6]。心血管疾病導(dǎo)致功能失調(diào)的線(xiàn)粒體積累，進(jìn)而影響線(xiàn)粒體質(zhì)量控制，線(xiàn)粒體自噬異常加重線(xiàn)粒體功能障礙，在線(xiàn)粒體質(zhì)量控制中發(fā)揮著重要作用[7]。通過(guò)綜述運(yùn)動(dòng)與心肌保護(hù)的分子機(jī)制及其相互作用，運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)MAMs在心肌保護(hù)中的新進(jìn)展，為心肌保護(hù)機(jī)制與臨床防治研究提供新策略。

1" 運(yùn)動(dòng)

較高水平的健身或身體活動(dòng)有利于良好的左心室結(jié)構(gòu)和功能，體力活動(dòng)與慢性亞臨床心肌損傷呈負(fù)相關(guān)，這可能代表了通過(guò)體力活動(dòng)降低心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制[8]。研究表明，體力活動(dòng)與心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)之間存在一致、線(xiàn)性、反向和劑量反應(yīng)關(guān)聯(lián)，在很寬的劑量范圍內(nèi)觀(guān)察到線(xiàn)性劑量反應(yīng)，沒(méi)有上限或下限效應(yīng)，證明了更多的運(yùn)動(dòng)有利于預(yù)防心力衰竭[9]。結(jié)果符合運(yùn)動(dòng)作為心力衰竭患者一級(jí)預(yù)防工具的理念[10]。研究顯示，在有癥狀的慢性心力衰竭患者中，缺乏鍛煉與近兩倍的全因死亡率和心臟死亡率相關(guān)，適度的鍛煉也與生存獲益相關(guān)[11]，通過(guò)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練改善心力衰竭屬于心力衰竭患者的二級(jí)預(yù)防[10]。運(yùn)動(dòng)能提高心血管舒張功能，增加冠狀動(dòng)脈血流量，減輕心臟氧化應(yīng)激，從而降低CVDs的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[12]。發(fā)生心肌梗死時(shí)，梗死區(qū)的心壁變薄，心室腔擴(kuò)張，研究顯示，在大鼠心肌梗死手術(shù)后一天接受中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，加強(qiáng)了心肌梗死區(qū)域的修復(fù)和改善心室重構(gòu)，提高了心臟功能、減少心肌細(xì)胞凋亡、改善心肌細(xì)胞病理性肥大和促進(jìn)心臟血管新生增加[13]。此外，運(yùn)動(dòng)在CVDs中的ERS和線(xiàn)粒體自噬中起著重要作用。

2" MAMs

2.1" MAMs蛋白復(fù)合體

細(xì)胞器并非是獨(dú)立存在的，它們?cè)谛螒B(tài)和功能上相互聯(lián)系，既相互依存，又高度協(xié)調(diào)，使得細(xì)胞的生命活動(dòng)得以順利進(jìn)行。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線(xiàn)粒體在物理上的動(dòng)態(tài)連接形成了專(zhuān)門(mén)的結(jié)構(gòu)域，即MAMs，在心血管疾病導(dǎo)致ERS、Ca2+失衡、線(xiàn)粒體損傷和細(xì)胞凋亡等方面發(fā)揮作用[14]。課題組研究證實(shí)，外源性Zn2+通過(guò)線(xiàn)粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)體（mitochondrial calcium uniporter， MCU）抑制ERS進(jìn)而阻止線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)化孔（mitochondrial permeability transformant pore， mPTP）開(kāi)放，從而保護(hù)心臟[15]。但這種機(jī)制是否與MAMs有關(guān)，仍需進(jìn)一步研究。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)調(diào)節(jié)細(xì)胞Ca2+的攝取、儲(chǔ)存和信號(hào)傳遞，MAMs是一種高度可塑造的結(jié)構(gòu)，線(xiàn)粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之間的接觸位點(diǎn)，其特征是兩個(gè)細(xì)胞器以恒定的距離并列，電子斷層掃描技術(shù)顯示，對(duì)于線(xiàn)粒體與滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是10～25nm變化；對(duì)于線(xiàn)粒體與粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是50～80nm變化，易于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+運(yùn)輸至線(xiàn)粒體[16]。當(dāng)發(fā)生ERS和線(xiàn)粒體自噬時(shí)，MAMs會(huì)有相應(yīng)的變化。研究顯示，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線(xiàn)粒體相互作用的線(xiàn)粒體融合蛋白2（mitofusin 2 protein， MFN2）的缺失而減少，MFN2是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線(xiàn)粒體束縛蛋白，MFN2在高糖誘導(dǎo)的心房肌細(xì)胞內(nèi)ERS中發(fā)揮重要作用，沉默MFN2顯著破壞了ERS損傷的原代心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線(xiàn)粒體的相互作用并且可防止線(xiàn)粒體Ca2+超載介導(dǎo)的線(xiàn)粒體功能障礙，從而減少ERS介導(dǎo)的心肌細(xì)胞死亡[17]。另外，MFN2的消融減少I(mǎi)P3誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體鈣攝取，從而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生顯著的形態(tài)變化[18]。研究表明，UPR信號(hào)通路是MAMs中最活躍的通路[19]，除了作為ERS傳感器的典型功能外，IRE1α在MAMs中具有非典型作用，即作為IP3R1介導(dǎo)Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)到線(xiàn)粒體的支架并隨后激活I(lǐng)P3R1介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Ca2+運(yùn)輸?shù)骄€(xiàn)粒體的Ca2+依賴(lài)代謝酶[20]。研究顯示，IP3R-GRP75-VDAC1-MCU鈣調(diào)節(jié)軸通過(guò)促進(jìn)線(xiàn)粒體Ca2+超載介導(dǎo)足細(xì)胞凋亡的途徑[21]，IP3Rs介導(dǎo)的Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)流出，使MAMs局部Ca2+濃度增高，隨后通過(guò)線(xiàn)粒體外膜（outer mitochondrial membrane， OMM）的電壓依賴(lài)性陰離子通道1（voltage-dependent anion" channel 1， VDAC1）介導(dǎo)的Ca2+從MCU流入線(xiàn)粒體基質(zhì)[20]。最新研究表明，IP3R1-GRP75-VDAC1復(fù)合物介導(dǎo)ERS-線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激，在糖尿病心房重構(gòu)中發(fā)揮重要作用，抑制GRP75可減輕線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激和鈣超載，并保護(hù)細(xì)胞免受ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[22]。心肌細(xì)胞中，VDAC2與RyR2有特異性的相互作用并介導(dǎo)Ca2+從MAMs流入線(xiàn)粒體[23]。此外，線(xiàn)粒體Ca2+通過(guò)線(xiàn)粒體內(nèi)膜進(jìn)入線(xiàn)粒體基質(zhì)的關(guān)鍵蛋白是MCU，它與線(xiàn)粒體負(fù)性孔隙形成亞基（MCU regulatory subunit b， MCUb）、必要MCU調(diào)節(jié)蛋白（essential MCU regulator， EMRE）和線(xiàn)粒體鈣攝入蛋白（mitochondrial calcium uptake， MICU）形成復(fù)合物共同發(fā)揮作用，而MICU包括MICU1和MICU2，形成MICU1-MICU2異源二聚體，MICU1位于線(xiàn)粒體內(nèi)膜，MICU2位于線(xiàn)粒體膜間隙（intermembrane space， IMS），MICU1-MICU2異源二聚體通過(guò)MCU介導(dǎo)線(xiàn)粒體Ca2+內(nèi)流。因此，該復(fù)合物由“看門(mén)人”MICU1-MICU2控制[24]。在小鼠的心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，定位于MAMs上的FUN14結(jié)構(gòu)域1（fun14 domain-containing protein 1， FUNDC1）與IP3R2相互作用，介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Ca2+流向胞質(zhì)和線(xiàn)粒體并影響心臟功能[25]。此外，糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β， GSK 3β）是心肌細(xì)胞Ca2+轉(zhuǎn)移的重要調(diào)節(jié)因子，與MAMs上IP3R-GRP75-VDAC1蛋白復(fù)合體相互作用，抑制劑GSK 3β活性能減少與IP3R-GRP75-VDAC1的相互作用，減少線(xiàn)粒體鈣超載和細(xì)胞死亡[26]。

2.2" 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是最大、多功能的膜狀細(xì)胞器，分為光滑和粗糙兩種，形成相互連通的空間網(wǎng)絡(luò)，負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)折疊和轉(zhuǎn)運(yùn)、脂類(lèi)和類(lèi)固醇的生物合成及Ca2+穩(wěn)態(tài)等[27]。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)調(diào)節(jié)細(xì)胞Ca2+攝取、儲(chǔ)存和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中，Ca2+釋放通道是控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放的巨大膜蛋白，通過(guò)三磷酸肌醇受體（inositol-1，4，5-trisphosphate receptors， IP3Rs）連接線(xiàn)粒體，是調(diào)控Ca2+的重要因素[28]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)折疊過(guò)程是由多種伴侶、折疊酶和轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的，蛋白質(zhì)折疊能力的破壞導(dǎo)致未折疊和錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)形成，這種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)的擾動(dòng)被稱(chēng)為ERS[14]。在基礎(chǔ)狀態(tài)下，蛋白激酶RNA樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase， PERK）與糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose regulating protein78， GRP78）結(jié)合處于非激活狀態(tài)[29]。心血管疾病能導(dǎo)致ERS且引發(fā)UPR[14]。ERS是一把雙刃劍，適應(yīng)性UPR功能通過(guò)改善蛋白質(zhì)折疊、抑制蛋白質(zhì)翻譯、改善錯(cuò)誤折疊蛋白的降解等機(jī)制來(lái)維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞生存，當(dāng)適應(yīng)性UPR不能維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)時(shí)，適應(yīng)性不良或終末UPR被激活，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)完整性破壞和細(xì)胞凋亡[14]。研究顯示，當(dāng)未折疊蛋白錯(cuò)誤折疊蛋白累積超過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的降解限度時(shí)，PERK暴露，釋放內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白1α（inositol-requiring enzyme 1α， IRE1α）和激活轉(zhuǎn)錄因子6 （activating transcription factor 6， ATF6），并啟動(dòng)各自信號(hào)聯(lián)級(jí)反應(yīng)。PERK和IRE1α的二聚化和磷酸化分別激活PERK磷酸化的真核起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2α， EIF2α）-ATF4和IRE1α-剪切型X-盒結(jié)合蛋白1 （spliced X-box-binding protein 1， XBP1s）-ATF6被高爾基體上的位點(diǎn)1蛋白酶（enzymes site-1 proteases， S1P）和位點(diǎn)2蛋白酶（enzymes site-2 proteases， S2P）招募到高爾基體加工，剪切后的ATF6釋放并進(jìn)入細(xì)胞核誘導(dǎo)靶基因表達(dá)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，誘發(fā)心血管疾病[14]。課題組前期研究表明，嗎啡通過(guò)抑制PERK通路降低ERS，使GSK3β失活，阻止了mPTP開(kāi)放，保護(hù)受氧化應(yīng)激損傷的H9c2心肌細(xì)胞[30]。此外，神經(jīng)酰胺位于 OMM的脂質(zhì)，發(fā)生ERS時(shí)，神經(jīng)酰胺從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到OMM。研究顯示，苯氧酚化合物誘導(dǎo)ERS，使肝癌細(xì)胞對(duì)C2型神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)的自噬應(yīng)激更加敏感[31]。這表明ERS可能與線(xiàn)粒體自噬存在一定的聯(lián)系，但其中機(jī)制有待深入研究?？傊?，ERS機(jī)制深入研究有益于維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，對(duì)心肌保護(hù)的意義重大。

2.3" 線(xiàn)粒體自噬

在正常生理?xiàng)l件下，細(xì)胞內(nèi)基礎(chǔ)水平的線(xiàn)粒體自噬可使功能失調(diào)的線(xiàn)粒體被及時(shí)識(shí)別和清除，從而為新鮮線(xiàn)粒體提供充足的原料，保證細(xì)胞的能量供應(yīng)，以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。相反，線(xiàn)粒體自噬過(guò)度或不足將導(dǎo)致功能障礙的線(xiàn)粒體積累，引起細(xì)胞凋亡[7]。線(xiàn)粒體自噬分為泛素介導(dǎo)和受體介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬。泛素介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬包括PINK1/Parkin途徑、受體介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬途徑包括Bcl-2和腺病毒E1B19 kDa相互作用蛋白3（bcl-2 and adenovirus E1B19 kDa-interacting protein 3， BNIP3）介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬、FUNDC1介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬和脂質(zhì)介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬[7]。在受損的去極化線(xiàn)粒體中，PINK1無(wú)法轉(zhuǎn)運(yùn)到線(xiàn)粒體內(nèi)膜裂解，導(dǎo)致PINK1在OMM上積累形成二聚體[7]。PINK1二聚體通過(guò)S228和S402處的磷酸化被激活[32]，這是將Parkin募集到OMM以啟動(dòng)線(xiàn)粒體自噬的必要條件。Parkin會(huì)結(jié)合PINK1介導(dǎo)的磷酸化泛素從而被招募至線(xiàn)粒體，并且Parkin的E3泛素連接酶活性增加，使OMM上的蛋白如 VDAC1和線(xiàn)粒體融合蛋白1/2（mitofusin 1/2， MFN1/2）被Parkin泛素化從而誘導(dǎo)線(xiàn)粒體自噬，泛素化后，包括p62在內(nèi)的接頭蛋白在OMM上積累，導(dǎo)致泛素化蛋白通過(guò)與微管相關(guān)蛋白1輕鏈3α（microtubule associated protein 1 light chain 3α， LC3α）結(jié)合而被招募到自噬體中，成熟的自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體，包含的線(xiàn)粒體隨后被降解[33]。除了Parkin，最近報(bào)道顯示增加線(xiàn)粒體E3泛素連接酶1（mitochondrial E3 ubiquitin ligase 1， MUL1）水平可誘導(dǎo)線(xiàn)粒體分裂，與MFN2的減少和線(xiàn)粒體動(dòng)力相關(guān)蛋白1（dynamin-related protein 1， Drp1）（MUL1的兩個(gè)靶點(diǎn)）的增加有關(guān)，沉默MUL1可防止線(xiàn)粒體分裂和心肌細(xì)胞肥大[34]。MUL1可能是自噬的潛在候選酶，其機(jī)制需深入探究。研究顯示，TM結(jié)構(gòu)域促進(jìn)BNIP3L在OMM定位，并通過(guò)磷酸化促進(jìn)BNIP3L同二聚化，這對(duì)于線(xiàn)粒體自噬活性至關(guān)重要[35]。另外，F(xiàn)UNDC1通過(guò)其LC3相互作用區(qū)（LC3-interacting region， LIR）直接與加工的LC3/GABARAP蛋白相互作用，從而促進(jìn)線(xiàn)粒體自噬，神經(jīng)酰胺和鞘脂部分也通過(guò)將LC3募集到線(xiàn)粒體來(lái)調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體自噬[36]。有報(bào)道顯示促進(jìn)FUNDC1與Drp1相互作用，可導(dǎo)致過(guò)度線(xiàn)粒體自噬介導(dǎo)的程序性壞死[37]。此外，哺乳動(dòng)物ATG8（mammalian ATG8， mATG8）與磷脂乙醇胺結(jié)合是自噬的關(guān)鍵步驟，研究顯示，細(xì)胞mATG8偶聯(lián)機(jī)制失調(diào)時(shí)，線(xiàn)粒體通過(guò)分泌性自噬途徑通過(guò)細(xì)胞外釋放被清除的過(guò)程是線(xiàn)粒體質(zhì)量控制中的機(jī)制，并強(qiáng)調(diào)mATG8脂化在抑制炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵作用[38]。課題組前期研究證實(shí)，?；撬崦撗跄懰嵬ㄟ^(guò)抑制線(xiàn)粒體自噬降低ERS進(jìn)而提高細(xì)胞生存率，發(fā)揮心肌細(xì)胞保護(hù)作用[39]。線(xiàn)粒體自噬降解功能和結(jié)構(gòu)異常的線(xiàn)粒體，有利于清除線(xiàn)粒體功能障礙。

線(xiàn)粒體自噬的關(guān)鍵分子PINK1、Parkin、MFN2和FUNDC1在MAMs上均有定位。MFN2在S442和T111處被PINK1磷酸化，磷酸化的MFN2作為Parkin泛素化底物，防止受損的線(xiàn)粒體與健康細(xì)胞器融合[40]。MAMs是PINK/Parkin依賴(lài)的線(xiàn)粒體自噬的起始位點(diǎn)，過(guò)表達(dá)Parkin能增強(qiáng)MAMs的結(jié)構(gòu)和功能[41]。MAMs可以為自噬體形成提供膜，通過(guò)消耗MFN2來(lái)破壞MAMs減弱自噬的作用[42-43]。研究顯示，MFN2缺乏阻礙Parkin介導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬，最終導(dǎo)致心肌肥厚和心力衰竭[44]。在缺氧條件下，隨著線(xiàn)粒體自噬的進(jìn)行，F(xiàn)UNDC1與鈣聯(lián)蛋白的關(guān)聯(lián)減弱，暴露的FUNDC1細(xì)胞質(zhì)環(huán)反而與Drp1相互作用，Drp1因此被招募到MAMs[45]。研究顯示，AMPK-MFN2軸通過(guò)在AMPK和MFN2之間建立分子聯(lián)系來(lái)調(diào)節(jié)能量應(yīng)激誘導(dǎo)的MAMs動(dòng)態(tài)和線(xiàn)粒體自噬[46]。另外，在心肌梗死后患者以及慢性心室擴(kuò)張/功能障礙患者中發(fā)現(xiàn)VDAC1過(guò)度表達(dá)，這意味著VDAC1的重要作用[47]。VDAC1既與MAMs密切相關(guān)，又在線(xiàn)粒體自噬中起著重要作用。研究表明，VDAC1有兩種不同的泛素化結(jié)構(gòu)即VDAC1單泛素化和VDAC1多泛素化，單泛素化VDAC1缺陷通過(guò)MCU增加線(xiàn)粒體鈣攝取來(lái)促進(jìn)細(xì)胞凋亡，VDAC1是Parkin的一個(gè)關(guān)鍵底物，多泛素化VDAC1缺失阻礙Parkin向線(xiàn)粒體的易位和線(xiàn)粒體自噬[48]。過(guò)度表達(dá)的VDAC1將導(dǎo)致mPTP過(guò)度開(kāi)放，并釋放包括細(xì)胞色素C在內(nèi)的促凋亡蛋白。研究表明，線(xiàn)粒體中通過(guò)VDAC1丟失細(xì)胞色素C會(huì)損害并降低線(xiàn)粒體自噬水平[49]。

3" 運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)MAMs與心肌保護(hù)

3.1" 運(yùn)動(dòng)與MAMs

研究顯示，6周的運(yùn)動(dòng)干預(yù)顯著降低了高脂肪飲食誘導(dǎo)的心臟中的p-Drp1Ser616/Drp1水平并增加了MFN2/VDAC水平[50]。最近的一項(xiàng)研究表明，在能量應(yīng)激下，隨著線(xiàn)粒體裂變的發(fā)生，大量AMPK從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到MAMs和線(xiàn)粒體，并直接與MFN2相互作用[46]。AMPK對(duì)于基線(xiàn)身體健康和運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的益處都是必需的，并且AMPK激活依賴(lài)于線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)來(lái)提高身體健康[51]。另一項(xiàng)研究顯示，運(yùn)動(dòng)預(yù)處理可以通過(guò)抑制VDAC1但不抑制線(xiàn)粒體自噬來(lái)提供有限的線(xiàn)粒體保護(hù)[52]，在缺血再灌注損傷的大鼠中，VDAC1和IP3R1通過(guò)GRP75橋形成VDAC1-GRP75-IP3R1復(fù)合物，對(duì)心臟有保護(hù)作用[53]。再灌注期間GSK3β的抑制減少了IP3R的磷酸化和肌漿網(wǎng)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+的釋放，進(jìn)而降低了細(xì)胞質(zhì)和線(xiàn)粒體Ca2+濃度以及細(xì)胞凋亡的易感性，表明再灌注期間GSK3β的抑制減少了心臟MAMs中IP3R的Ca2+滲漏，從而限制了細(xì)胞和線(xiàn)粒體的Ca2+滲漏，在線(xiàn)粒體Ca2+超載和隨后的細(xì)胞死亡并充當(dāng)心臟保護(hù)劑[26]。研究表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練期間的p-GSK3β信號(hào)傳導(dǎo)可保護(hù)異丙腎上腺素治療的大鼠免受心肌損傷，而對(duì)異丙腎上腺素治療的動(dòng)物中總磷酸化AKTSer473/GSK3βSer9的定量估計(jì)顯示p-AKT和p-GSK3β顯著下降[54]，從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

3.2" 運(yùn)動(dòng)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

研究顯示，心臟組織暴露在ERS下似乎會(huì)引發(fā)氧化應(yīng)激、缺血、鈣代謝紊亂，以及包括系統(tǒng)性動(dòng)脈高血壓、心肌梗死和心力衰竭的疾病[14]。從這種意義上說(shuō)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)心臟應(yīng)激標(biāo)志物的研究可能是治療靶點(diǎn)，因此，與生活方式相關(guān)因素的干預(yù)是必不可少的，運(yùn)動(dòng)就是其中之一。有氧運(yùn)動(dòng)、游泳和抵抗力鍛煉能有效降低心肌組織中ERS信號(hào)的水平[55]。研究表明，ATF4、GRP78、p-PERK和PERK蛋白表達(dá)減少可改善心功能，降低梗死風(fēng)險(xiǎn)[56]。心肌細(xì)胞在缺氧和急性炎癥的環(huán)境下可導(dǎo)致ERS，而ERS和UPR通過(guò)增加PERK和EIF2A-ATF4-CCAAT-CHOP信號(hào)通路促進(jìn)心肌肥厚[57]。8周的中等強(qiáng)度跑步訓(xùn)練（60min，5天/周）可以明顯提升心力衰竭大鼠的心功能，這與降低UPR標(biāo)志蛋白如GRP78和CHOP有關(guān)[58]。研究表明，在間歇低氧的最后2周，進(jìn)行10天的高強(qiáng)度跑步運(yùn)動(dòng)，可阻止間歇低氧誘導(dǎo)ERS，降低GRP78、p-PERK、p-eIF2α、ATF6、CHOP和Caspase-3的表達(dá)且防止間歇低氧誘導(dǎo)動(dòng)脈血壓和心肌梗死面積的增加，從而保護(hù)心臟[59]。另外，游泳通過(guò)激活cGMP信號(hào)通路減輕ERS和活性氧（reactive oxygen species， ROS）生成，提高衰老相關(guān)的心臟功能[60]。中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)可以增強(qiáng)抗氧化防御的作用，防止氧化應(yīng)激的產(chǎn)生[55]。綜上所述，運(yùn)動(dòng)可降低ERS水平，有利于改善心血管功能。

3.3" 運(yùn)動(dòng)與線(xiàn)粒體自噬

運(yùn)動(dòng)對(duì)自噬的影響是一個(gè)雙向調(diào)節(jié)過(guò)程，自噬不足或過(guò)度均可導(dǎo)致心血管疾病，而運(yùn)動(dòng)可使自噬保持正常水平，延緩心血管疾病的進(jìn)展[61]。為了維持線(xiàn)粒體穩(wěn)態(tài)，通過(guò)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體自噬是至關(guān)重要的。研究顯示，在6周運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后，利用秋水仙堿治療提供了線(xiàn)粒體自噬通量的直接測(cè)量，Parkin在線(xiàn)粒體中的定位增強(qiáng)，并且經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的小鼠肌肉中Parkin的表達(dá)也有所增加，然而，運(yùn)動(dòng)引起的線(xiàn)粒體自噬通量增加在訓(xùn)練后有所減少[62-63]。研究表明，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的慢性收縮活動(dòng)（耐力訓(xùn)練的替代模型）后，基礎(chǔ)狀態(tài)下的線(xiàn)粒體自噬通量減少[64]。這些類(lèi)型的運(yùn)動(dòng)明顯改善線(xiàn)粒體功能，減少了線(xiàn)粒體自噬信號(hào)傳導(dǎo)的必要性。雖然細(xì)胞器生物發(fā)生途徑的激活導(dǎo)致線(xiàn)粒體碎片增加，但為了維持或改善線(xiàn)粒體庫(kù)的質(zhì)量，通過(guò)線(xiàn)粒體自噬消除已失效的線(xiàn)粒體片段至關(guān)重要[65]。在急性運(yùn)動(dòng)期間，AMP/ATP比率增加，從而激活A(yù)MPK及其下游靶點(diǎn)Unc-51樣自噬激活激酶1（unc-51 like autophagy activating kinase 1， ULK1），同時(shí)，該過(guò)程中的mTORC1被抑制，并已被證明可以激活線(xiàn)粒體自噬[66]。然而，與Parkin不同，ULK1會(huì)因缺氧而遷移至受損的線(xiàn)粒，ULK1的底物和亞細(xì)胞定位仍不清楚，需更多研究。研究表明，運(yùn)動(dòng)預(yù)處理通過(guò)間歇性缺血缺氧誘導(dǎo)心肌自噬，增加LC3脂質(zhì)相關(guān)蛋白，促進(jìn)自噬體的形成，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用[67]。有報(bào)道指出劇烈運(yùn)動(dòng)具有更快的線(xiàn)粒體自噬速度，通過(guò)促進(jìn)Parkin定位到線(xiàn)粒體以及運(yùn)動(dòng)后立即通過(guò)LC3-II、p62和泛素測(cè)量的線(xiàn)粒體自噬通量增加來(lái)發(fā)揮作用[62，68]。但是在Parkin敲除動(dòng)物中沒(méi)有觀(guān)察到這種線(xiàn)粒體自噬通量的增加[62]，這表明Parkin是對(duì)耐力運(yùn)動(dòng)的線(xiàn)粒體自噬反應(yīng)所必需的。總之，研究表明線(xiàn)粒體自噬對(duì)能量應(yīng)激敏感，并響應(yīng)急性耐力運(yùn)動(dòng)而被激活，目的是啟動(dòng)現(xiàn)有線(xiàn)粒體庫(kù)的重塑[63]。在糖尿病大鼠模型中，其左心室心肌功能退減與自噬水平降低有關(guān)，運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)了糖尿病大鼠心肌自噬能力，可能是運(yùn)動(dòng)改善糖尿病大鼠心肌功能的重要分子機(jī)制[69]。因此，運(yùn)動(dòng)可調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體自噬來(lái)維持心臟健康。

4" 總結(jié)與展望

目前，CVDs死亡率仍然居高不下，運(yùn)動(dòng)仍是改善心臟健康最有效的行為療法[70]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線(xiàn)粒體之間的橋梁即MAMs，它們通過(guò)MAMs相互作用，運(yùn)動(dòng)也可通過(guò)調(diào)節(jié)MAMs相關(guān)蛋白發(fā)揮心肌保護(hù)作用。心血管疾病能引起ERS和線(xiàn)粒體自噬紊亂，而運(yùn)動(dòng)干預(yù)能降低ERS水平，并能夠調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體自噬使其恢復(fù)正常水平。然而，運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)MAMs的直接證據(jù)很少，可以深入這方面的研究，為闡明運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的心臟保護(hù)機(jī)制提供更可靠的證據(jù)。此外，心血管疾病引起的ERS和線(xiàn)粒體自噬有著密切的聯(lián)系，仍然需要進(jìn)一步探究，該領(lǐng)域研究的不斷深入將為闡明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線(xiàn)粒體的聯(lián)系提供新策略。

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基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：82270303） ；河北省社會(huì)科學(xué)基金 （編號(hào)： HB20TY012）

作者單位：063210" 河北省唐山市，華北理工大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（胡友成、鄭桓、習(xí)瑾昆）；體育部（馬虎）

*通訊作者