蘇小軍 朱文菊 王歡 何倩 包強 郭影 可易弘 沈海麗 張志明

[摘要]?目的?通過對近十年T細胞對類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid?arthritis，RA）影響的文獻進行多軟件可視化分析，總結(jié)該領(lǐng)域的研究熱點及前沿發(fā)展。方法?在中國知網(wǎng)和Web?of?Science核心合集數(shù)據(jù)庫檢索2012—2022年關(guān)于T細胞對RA影響的中英文文獻，運用CiteSpace、VOSviewer軟件對其發(fā)文量、作者、關(guān)鍵詞進行分析。結(jié)果?中文文獻519篇，英文文獻861篇，結(jié)果顯示2020—2022年中文發(fā)文量緩慢增加，英文發(fā)文量整體趨勢較為平穩(wěn)。關(guān)鍵詞分析顯示，預測該領(lǐng)域的未來研究聚焦于T細胞在RA中的發(fā)病機制、RA的骨破壞機制、疾病活動度、氧化應激等方面。結(jié)論?T細胞對RA影響的研究關(guān)注度一直較高，研究價值大。但因國內(nèi)外研究重點存在差異，團隊間應良性互動、相互交流，以期揭示RA的內(nèi)在機制，為靶向治療提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]?類風濕關(guān)節(jié)炎；T細胞；CiteSpace；VOSviewer；可視化分析

[中圖分類號]?R593.22??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.12.001

Visual?analysis?of?the?impact?of?T?cells?on?rheumatoid?arthritis?in?the?past?decade?based?on?multiple?analysis?methods

SU?Xiaojun1，?ZHU?Wenju2，?WANG?Huan2，?HE?Qian2，?BAO?Qiang1，?GUO?Ying2，?KE?Yihong1，?SHEN?Haili3，?ZHANG?Zhiming1

1.Department?of?Rheumatology?and?Osteopathy，?Gansu?Provincial?Hospital?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Lanzhou?730050，?Gansu，?China;?2.College?of?Integrated?Traditional?Chinese?and?Western?Medicine，?Gansu?University?of?Chinese?Medicine，?Lanzhou?730030，?Gansu，?China;?3.Department?of?Rheumatology?and?Immunology，?Lanzhou?University?Second?Hospital，?Lanzhou?730030，?Gansu，?China

[Abstract]?Objective?Through?a?multi-software?visual?analysis?of?the?literature?on?the?influence?of?T?cells?on?rheumatoid?arthritis?（RA）?in?recent?ten?years，?the?research?hotspot?and?frontier?development?in?this?field?were?summarized.?Methods?The?Chinese?and?English?literature?on?the?influence?of?T?cells?on?RA?from?2012?to?2022?years?was?retrieved?from?CNKI?and?Web?of?Science?database?as?the?research?object.?CiteSpace?and?VOSviewer?software?were?used?to?analyze?the?number?of?publications，?authors?and?keywords.?Results?519?articles?in?Chinese?and?861?in?English?were?retrieved.?The?results?showed?that?the?number?of?articles?in?Chinese?increased?slowly?from?2020?to?2022?years，?while?the?overall?trend?in?English?was?stable.?Keyword?analysis?shows?that?it?is?predicted?that?future?research?in?this?field?will?focus?on?the?pathogenesis?of?T?cells?in?RA，?the?mechanism?of?bone?destruction?in?RA，?disease?activity，?oxidative?stress.?Conclusion?The?influence?of?T?cells?on?RA?has?attracted?much?attention?in?the?past，present?and?future，?and?has?great?research?value.?However，?due?to?the?differences?in?research?priorities?at?home?and?abroad，?the?teams?should?interact?positively?and?communicate?with?each?other?to?reveal?the?internal?mechanism?of?RA?and?provide?theoretical?basis?for?targeted?therapy.

[Key?words]?Rheumatoid?arthritis;?T?cell;?CiteSpace;?VOSviewer;?Visualized?analysis

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid?arthritis，RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為特征的自身免疫性疾病。其臨床特征主要表現(xiàn)為多發(fā)性、對稱性的關(guān)節(jié)腫痛，嚴重時可導致肢體畸形[1]。RA的發(fā)病機制較為復雜，與免疫功能紊亂、免疫細胞過度活化及細胞亞群之間比例失衡有關(guān)，其中T細胞與其密切相關(guān)[2-3]。T細胞通過分泌各類促炎細胞因子，促進關(guān)節(jié)滑膜炎癥、關(guān)節(jié)軟骨破壞和骨侵蝕[4-5]。另外輔助性T細胞17（T?helper?cell?17，Th17）可促進炎癥反應，而Treg細胞則抑制炎癥反應，二者之間的平衡被打破導致滑膜炎癥及骨與軟骨的破壞，造成組織損傷[6]。

現(xiàn)有大量文獻資料研究T細胞對RA的影響，為了解該領(lǐng)域現(xiàn)階段各方面的發(fā)展情況及未來的可能發(fā)展趨勢，對在中國知網(wǎng)（China?National?Knowledge?Infrastructure，CNKI）和Web?of?Science核心合集（Web?of?Science?Core?Collection，WoSCC）數(shù)據(jù)庫檢索到的文獻資料進行統(tǒng)計分析及可視化展示。CNKI是當前中國最大、最權(quán)威、最全面的文獻資料數(shù)據(jù)庫，涵蓋資源豐富。WoSCC是獲得全球?qū)W術(shù)信息資料的重要數(shù)據(jù)庫，其權(quán)威性高、影響力大、內(nèi)容全面。CiteSpace軟件支持多種類型的文獻計量學研究，包括作者、機構(gòu)、關(guān)鍵詞、國家、參考文獻、期刊等。通過繪制科學的網(wǎng)絡(luò)圖譜，了解領(lǐng)域內(nèi)的變化動向，總結(jié)研究現(xiàn)狀、推測研究熱點[7]。VOSviewer是對文獻數(shù)據(jù)進行可視化分析的軟件，其優(yōu)點是適用于大規(guī)模的數(shù)據(jù)資料，圖形直觀性和普遍性強，適用于各種數(shù)據(jù)庫不同形式的來源數(shù)據(jù)，核心是“共現(xiàn)聚類”，從多維角度展示數(shù)據(jù)的集合分組情況[7]。兩者各具特色，本研究運用以上兩個軟件全方位、多層次、寬領(lǐng)域地分析該研究主題的動態(tài)發(fā)展情況，為研究者提供依據(jù)和參考。

1??資料與方法

1.1??數(shù)據(jù)來源

中文文獻來源于CNKI，檢索方式為高級檢索；檢索式為（主題：類風濕性關(guān)節(jié)炎）OR（篇關(guān)摘：類風濕關(guān)節(jié)炎）AND（主題：T細胞）；時間為2012—2022年；語種為中文；為保證文獻質(zhì)量，選擇核心期刊內(nèi)的文獻。檢索到589篇文獻，經(jīng)篩選后得到519篇。

英文文獻來源于WoSCC，檢索方式為高級檢索；檢索式為（TS=（“Rheumatoid?arthritis”））AND?TS=（T?cell），入庫時間為2012年1月1日至2022年11月20日，文獻類型為綜述論文；類別為Immunology?or?Rheumatology；語種為English；引文索引為Science?Citation?Index?Expanded（SCI-EXPANDED）2000年至今。檢索后得到1419條結(jié)果，篩選后得到861篇文獻。

1.2??納入標準

時間范圍2012—2022年；外文文獻類型為綜述論文；中文文獻為核心期刊；研究內(nèi)容符合T細胞與RA相關(guān)的文獻。

1.3??排除標準

①不在規(guī)定時間范圍內(nèi)的文獻；②重復文獻；③學位論文、會議、報紙、年鑒、圖書、專利、成果等；④內(nèi)容與T細胞對RA影響無關(guān)的文獻；????⑤中文數(shù)據(jù)庫檢索到的英文文獻；⑥英文數(shù)據(jù)庫中類別除免疫學和風濕病學以外的文獻。

1.4??數(shù)據(jù)篩查與轉(zhuǎn)換

將CNKI中檢索到內(nèi)容以Refworks格式導出，將WoSCC中的以純文本格式導出，均命名為“download_*.txt”文件，“*”可以是任何數(shù)字。利用CiteSpace對導出的文件進行除重清洗和格式轉(zhuǎn)換，中文得到519條結(jié)果，英文得到861條。

1.5??軟件設(shè)置

1.5.1??CiteSpace??將中英文文獻分別導入CiteSpace?6.1.R3，時間跨度選擇從2012年1月到2022年11月；時間切片（years?per?slice）選擇1年；節(jié)點類型（node?types）選擇作者（author）、關(guān)鍵詞（keyword），top?N選擇50；剪切方式（pruning）為Pathfinder；對中英文文獻進行共現(xiàn)、聚類分析、關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析。

1.5.2??VOSviewer??將中英文文獻分別導入VOSviewer，?選擇合適的閾值，用網(wǎng)絡(luò)可視化（network?visualization）進行可視化分析，方法（method）功能區(qū)選擇關(guān)聯(lián)強度（association?strength）；為達到最佳可視化效果，根據(jù)不同情況將布局（layout）功能區(qū)、聚類（clustering）功能區(qū)及可視化功能區(qū)等級（scale）、標簽（labels）、線條（lines）和顏色（colors）的參數(shù)調(diào)至適當值。

2??結(jié)果

2.1??發(fā)文量

共納入1380篇文獻。中文519篇，年均量51.9篇。英文861篇，年均量86.1篇。英文的發(fā)文量一直較中文多，但在2021年中英文持平。中文發(fā)文量趨勢波動較大，2012—2019年相對較少，但在2019年后迅速增加，接近甚至超過60篇；英文發(fā)文量趨勢相對平穩(wěn)，在2015年、2018年、2020年超過年均量，見圖1。從整體趨勢看，發(fā)文量將持續(xù)增加，表明更多學者關(guān)注到該領(lǐng)域，該領(lǐng)域也將成為新的研究方向[8]。

中文發(fā)文趨勢波動大的原因可能是認知不斷更新，研究者取得新的突破和進展。隨著研究不斷深入，發(fā)文量增加，提示該領(lǐng)域仍存在研究盲點，研究空間較大。

2.2??作者共現(xiàn)

用CiteSpace對國內(nèi)外作者進行分析，見圖2、圖3。發(fā)文量排名前5（不含并列）的作者見表1。中文的375位作者中發(fā)文量最多的是劉健（13篇），其側(cè)重于對RA的臨床研究，闡釋藥物在RA中的作用機理及中醫(yī)對RA的認識。提出氣血不足、脾胃虛弱、痰濕互結(jié)是RA發(fā)生的重要病機。該作者團隊在中醫(yī)理論的基礎(chǔ)上結(jié)合臨床經(jīng)驗，創(chuàng)制具有健脾化濕通絡(luò)作用的新風膠囊，從多角度發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用，廣泛應用臨床30年，療效顯著[9]。國內(nèi)作者形成以劉超、劉嘉琳、魏偉等為代表的研究團隊。劉超團隊主要研究的是非T細胞結(jié)合肽對大鼠Ⅱ型膠原誘導的關(guān)節(jié)炎的影響及可能機制及表明黃芩苷對RA作用在于抑制炎癥、促進免疫調(diào)節(jié)[10-11]；劉嘉琳團隊重在探討RA的免疫機制及治療提供新的理想動物模型[12]；魏偉團隊主要研究趨化因子受體CCR7調(diào)節(jié)樹突細胞免疫反應及其在RA中的作用[13]。陳廣潔、李小峰等雖發(fā)文量較多，但沒有完整的研究團隊。英文文獻中共312位作者，發(fā)文量最多的是Lu?Qianjin（16篇），其擅長對免疫疾病的臨床治療研究。形成以Lu?Qianjin、Xu?Wangdong、He?Dongyi等為代表的研究團隊。Lu?Qianjin團隊研究方向以自身免疫性疾病為主要內(nèi)容，認為T細胞和B細胞過度活化導致自身抗體過度產(chǎn)生[14]；Xu?Wangdong團隊側(cè)重于白細胞介素（interleukin，IL）-15在RA中的病理作用和治療方面的研究[15]；He?Dongyi團隊的研究方向以微RNA（microRNA，miRNA）在調(diào)節(jié)RA的轉(zhuǎn)錄和發(fā)展中的作用為主[16]；此外，該團隊還廣泛研究中醫(yī)藥對RA的精準治療，提出雷藤舒、白藜蘆醇、五味子木脂素等靶向抑制RA的炎癥；白藜蘆醇、半枝蓮提取物等可抑制滑膜增生；雷公藤提取物、天麻素可抑制骨破壞。由此可見，中醫(yī)藥也可實現(xiàn)對RA的靶向治療[17]。Selmi?Carlo、Goronzy?Jorg?J、Shoenfeld?Yehuda等發(fā)文量雖多，但未形成完整的合作團隊。

結(jié)果顯示，中英文的核心作者都是國內(nèi)學者，可見國內(nèi)學者對該領(lǐng)域的貢獻突出。國內(nèi)外都有發(fā)文量較多的作者沒有完整的研究團隊，合作關(guān)系薄弱，提示各團隊要加強國內(nèi)合作和國際交流。

2.3??關(guān)鍵詞

2.3.1??圖譜共現(xiàn)分析??關(guān)鍵詞是對文獻核心內(nèi)容和主題高度凝練后的內(nèi)容，可反映領(lǐng)域內(nèi)研究熱點及前沿[18-20]。將中文關(guān)鍵詞閾值設(shè)定為5，英文為6，用VOSviewer構(gòu)建關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，見圖4、圖5。對中英文文獻關(guān)鍵詞頻次進行前10的統(tǒng)計，見表2。結(jié)果顯示，RA與自身免疫性疾病相關(guān)，免疫機制如下：T細胞可激活成滑膜成纖維細胞，進而促進血管翳形成及誘導破骨細胞，促進骨破壞[21]；B細胞通過分泌風濕因子，形成免疫復合物，促進炎癥發(fā)生，在其他細胞因子的刺激下，B細胞還促進骨破壞[22-23]；成纖維樣滑膜細胞和腫瘤壞死因子也可導致RA炎性細胞浸潤、滑膜增生，最終導致關(guān)節(jié)破壞[24-28]；樹突狀細胞分泌趨化因子，使RA炎癥反應持續(xù)發(fā)生[29]。除以上免疫細胞外，還有其他炎癥因子參與RA的發(fā)病過程。因而可知，從T細胞對RA的影響可擴及整個免疫系統(tǒng)對RA的影響。

2.3.2??關(guān)鍵詞聚類??利用CiteSpace對關(guān)鍵詞進行聚類分析，算法為LLR，將“Show?the?Largest?k?Clusters”設(shè)置為6；因此展示聚類ID為#0～#5的聚類標簽，為可視化結(jié)果更加清楚美觀，對系統(tǒng)生成圖形進行調(diào)整，見圖6、圖7。結(jié)果顯示，中文文獻聚類模塊值（Q）=0.697，平均輪廓值（S）=0.9189；英文Q=?0.4304，S=0.7152，Q>0.3，S>0.5即聚類結(jié)構(gòu)顯著且合理[18]。由圖可知，聚類結(jié)果比較集中，說明關(guān)鍵詞之間關(guān)系密切，關(guān)鍵詞較符合本主題研究。

對聚類主題進行歸納分析，中文#0～#5的聚類標簽中心性較高的是#1研究進展、#2凋亡、#3動物模型、#4免疫調(diào)節(jié)；英文是#0rheumatoid?arthritis、#1autoimmune?arthritis、#3immune?system。其核心內(nèi)容大致相同，旨在闡明免疫系統(tǒng)紊亂在RA發(fā)病過程中占主導地位；細胞凋亡、增殖分化與其密切相關(guān)。但從各聚類標簽及內(nèi)容看，國內(nèi)外的研究重點既有共性又有差異。國內(nèi)研究較全面、內(nèi)容豐富、層次鮮明；國外涉及范圍較廣、研究較有深度。

2.3.3??關(guān)鍵詞突現(xiàn)??關(guān)鍵詞突現(xiàn)反映的是關(guān)鍵詞在短時間內(nèi)突然激增變成熱點。多角度展現(xiàn)領(lǐng)域變化趨勢，回顧不同時間段的研究熱點，預測前沿方向[30]。用CiteSpace對關(guān)鍵詞進行突現(xiàn)分析，見圖8、圖9。中文γ值設(shè)置為0.4，英文為1.0；突現(xiàn)時間最小單位（minimum?duration）為2，英文為3。中文關(guān)鍵詞突現(xiàn)強度較高的是骨破壞、炎性因子、滑膜，英文是central?nervous?system、innate?lymphoid?cell，說明這些詞備受關(guān)注，為該領(lǐng)域的研究熱點；中文突現(xiàn)時間較長的是樹突狀細胞、外周血、T細胞，英文是innate?lymphoid?cell、pathogenesis、oxidative?stress、disease?activity，提示該類詞是該領(lǐng)域長期的關(guān)注熱點；中文突現(xiàn)時間較早的詞是樹突細胞和外周血，英文是primary?biliary?cirrhosis，反映這些詞在早期受到關(guān)注；中文近幾年出現(xiàn)且突現(xiàn)時間較長的是T細胞和骨破壞，英文是pathogenesis、oxidative?stress、disease?activity等，這些詞是近幾年研究熱點且可預測將成為該領(lǐng)域的研究方向。

由突現(xiàn)圖譜可知國內(nèi)外的聚焦差異。國內(nèi)偏向于闡釋RA的骨破壞機制和炎癥機制；國外側(cè)重于探討氧化應激在RA中的表現(xiàn)、疾病活動度及與其他系統(tǒng)的聯(lián)系。

3??討論

RA是一種常見的慢性自身免疫性疾病[31]。免疫細胞在其發(fā)病機制中極為重要，尤其是T細胞。其他免疫細胞提供刺激信號，T細胞活化，促進其分泌炎癥因子，激活滑膜成纖維細胞，促進炎癥、滑膜增生、血管翳的形成、骨侵蝕和軟骨降解，最終關(guān)節(jié)畸形而致殘[4，?32-33]。根據(jù)本研究的數(shù)據(jù)分析，T細胞對RA的影響各期研究焦點如下。

3.1??過去研究熱點

國內(nèi)對樹突細胞研究比較深入，該細胞廣泛參與RA中T細胞的調(diào)節(jié)及炎癥反應，促進破骨細胞生成[34]。此外，還關(guān)注外周血各類細胞與RA的關(guān)系，研究顯示外周血單個核細胞非編碼RNA在RA患者體內(nèi)表達水平改變，提示該類RNA有作為疾病診斷新型標志物的潛力，對其進行更深入的研究有助于促進RA分類標準的進一步改進[35]。RA患者外周血CD45-CD31-PDPN+細胞群比例與抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體（anti-cyclic?peptide?containing?citrulline，CCP抗體）、C反應蛋白（C-reactive?protein，CRP）和腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）有關(guān)[36]。國外偏向于對原發(fā)性膽汁性肝硬化的研究，RA和原發(fā)性膽汁性肝硬化都是免疫性疾病，RA可合并原發(fā)性膽汁性肝硬化[37-39]。此外，對TNF-α研究也較深，單核-巨噬細胞被過度活化，分泌大量TNF-α，促進滑膜細胞活化增殖并誘導破骨細胞分化，TNF-α拮抗劑可抑制T細胞與B細胞過度活化，抑制成纖維滑膜細胞的增殖和基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌，阻斷軟骨破壞進程[40]。

3.2??當前關(guān)注焦點

當下國內(nèi)的研究熱點是對骨破壞、炎性因子的探究。骨破壞一直以來關(guān)注度很高，B細胞可分泌核因子-κB受體活化因子配體（receptor-activator?of?NF-κB?ligand，RANKL）、TNF-α，刺激破骨細胞分化，抑制成骨細胞形成，導致骨質(zhì)破壞[41-45]；各類細胞因子如IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等炎癥因子可使RANKL增多；此外，炎癥因子激發(fā)炎癥反應，促進RA滑膜增生，誘導血管翳的生成，損傷骨與軟骨，然而成纖維滑膜細胞也可分泌基質(zhì)金屬蛋白酶降解軟骨[46-48]。另外，我國學者對本研究主題相關(guān)的T細胞探討較為深入，可見T細胞對RA發(fā)病的重要性及本研究對該領(lǐng)域啟迪的必要性。

國外側(cè)重于對疾病活動度和各類細胞的研究。疾病活動度評分28（disease?activity?score?28，DAS28）是基于RA患者壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、紅細胞沉降率、疼痛視覺模擬評分，評估疾病活動度是目前最常用的指標。精準評估患者的疾病活動度有利于臨床精準用藥，然而DAS28評分也存在主觀性及敏感度和特異性不佳等局限性，因此除基礎(chǔ)實驗外，展開對RA臨床實驗也對其治療極為重要[49]。對細胞的研究則又歸其病機探討，主要體現(xiàn)成纖維滑膜細胞的浸潤生長和過度增殖、免疫細胞代謝紊亂而產(chǎn)生的細胞因子使RA發(fā)生持續(xù)性炎癥反應，其中輔助性T細胞與調(diào)節(jié)性T細胞的失衡極為重要；在某些細胞因子的作用下成骨細胞和破骨細胞之間的平衡被打破[50]。

3.3??未來發(fā)展方向

從可視化結(jié)果看，國內(nèi)學者將會加強對T細胞和骨破壞的研究，本研究即通過對T細胞的研究從而映射對整個免疫系統(tǒng)的探究；近幾年骨破壞在RA的關(guān)注度一直很高，預計熱度將會持續(xù)。國外學者將更加專注其發(fā)病機制、氧化應激和疾病活動度。在RA的早期，氧化應激可促進炎癥反應，但具體機制不明[51]?？傊捎赗A的發(fā)病機制極其復雜，至今尚未完全闡明，發(fā)病與感染、遺傳、免疫、內(nèi)分泌等因素相關(guān)，是國內(nèi)外醫(yī)學界關(guān)注的重大疑難疾?。欢静儆诿庖咝约膊?，所以對其免疫機制的探究尤為關(guān)注。目前治療以抗炎止痛、免疫調(diào)控為主。常用藥物主要有非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、改善病情抗風濕藥及生物制品，以達到緩解病情或降低疾病活動度的目標。現(xiàn)臨床缺乏多靶點、多途徑的靶向藥物，因此，未來研究探明其發(fā)病機制是解決臨床問題的關(guān)鍵所在。

本研究運用CiteSpace和VOSviewer軟件對近十年T細胞對RA影響的中英文文獻進行可視化分析，直觀地展示該領(lǐng)域中英文發(fā)文量呈上升趨勢；國內(nèi)貢獻最大的作者是劉健，英文發(fā)文量多的作者是Lu?Qianjin，說明這兩位中國學者在T細胞在RA發(fā)病機制中的作用的探討方面起引領(lǐng)作用。關(guān)鍵詞的分析不僅反映該領(lǐng)域整體的發(fā)展趨勢，還反映各時間段的研究熱點和發(fā)展方向。本研究提示對RA疾病的探討將聚焦在其發(fā)病機制上，而免疫機制尤為重要，闡明其炎癥反應、骨破壞機制對RA的治療研究具有重要的理論價值。T細胞對RA影響的研究長期以來受到學者的高度關(guān)注，未來對該領(lǐng)域的研究將持續(xù)增加，對該領(lǐng)域的深入探究為治療RA提供新的思路方法，在臨床上具有重大意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–09–02）

（修回日期：2024–04–16）