陳杰甫,武永強(qiáng),唐廣

(濮陽市安陽地區(qū)醫(yī)院 血液科,河南 安陽 455000)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一組起源于造血干祖細(xì)胞的血液系統(tǒng)惡性腫瘤疾病,在接受化療或造血干細(xì)胞移植后,病情得以控制,然而仍有部分患者出現(xiàn)病情進(jìn)展或復(fù)發(fā)現(xiàn)象,最終演變?yōu)殡y治復(fù)發(fā)AML[1-2]。難治復(fù)發(fā)AML患者的病情進(jìn)展快速,預(yù)后較普通白血病更差,加上對(duì)傳統(tǒng)化療藥物的敏感性一般,其治療極具挑戰(zhàn)性[3]。迄今為止,臨床尚未建立統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。去甲基化藥物是臨床治療AML的一線藥物,可通過抑制DNA甲基化及對(duì)骨髓中異常造血細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,發(fā)揮抗腫瘤作用[4-5]。但是目前尚未完全闡明去甲基化藥物聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療難治復(fù)發(fā)AML的臨床效果及安全性,且相關(guān)報(bào)道較少。鑒于此,本研究擬采用去甲基化藥物聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療難治復(fù)發(fā)AML患者,探討其臨床療效及安全性,旨在為難治復(fù)發(fā)AML患者選擇最佳的治療方案提供數(shù)據(jù)參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按隨機(jī)數(shù)字表法將2017年10月至2022年10月濮陽市安陽地區(qū)醫(yī)院收治的85例難治復(fù)發(fā)AML患者分為對(duì)照組(42例)和觀察組(43例)。對(duì)照組男22例,女20例;年齡18～70歲,平均(54.79±6.17)歲;難治性AML患者23例,復(fù)發(fā)性AML患者19例。觀察組男21例,女22例;年齡18～70歲,平均(54.15±6.12)歲;難治性AML患者22例,復(fù)發(fā)性AML患者21例。兩組一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國(guó)復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病診療指南(2021年版)》[6]難治復(fù)發(fā)AML的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～70歲;③患者及監(jiān)護(hù)人對(duì)本研究知情同意。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①已接受造血干細(xì)胞移植治療者;②對(duì)本研究藥物存在過敏現(xiàn)象;③合并腦、心、肝等器官功能異常者;④認(rèn)知障礙者;⑤預(yù)計(jì)生存期不超過3個(gè)月者;⑥精神不正常、失訪及無法配合本研究者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員已審核批準(zhǔn)本研究。

1.2 治療方法

所有患者在接受化療藥物治療期間均接受常規(guī)對(duì)癥支持治療,包括預(yù)防感染、糾正貧血、止吐等。對(duì)照組接受標(biāo)準(zhǔn)CAG方案治療:阿克拉霉素(揚(yáng)州奧賽康藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20060196)給藥劑量每日20 mg,靜脈滴注,每隔日1次,共4次;注射用阿糖胞苷(無錫輝瑞制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20205028)給藥劑量每日25 mg,靜脈滴注,每12 h 1次,根據(jù)病情使用10～14 d;重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S19980009)給藥劑量每日300 μg,靜脈滴注。觀察組接受阿扎胞苷/地西他濱、小劑量阿糖胞苷:注射用阿扎胞苷(四川匯宇制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20193280)給藥劑量每日100 mg,連用7 d;地西他濱(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20143382)給藥劑量每日20 mg,連用5 d;注射用阿糖胞苷給藥劑量25 mg,皮下注射,每12 h 1次,根據(jù)病情使用10～14 d。兩組患者均治療3個(gè)療程,每個(gè)療程為21 d。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效:完全緩解為臨床癥狀或體征完全消失,血常規(guī)檢查結(jié)果顯示正常,未發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞;部分緩解為臨床癥狀或體征明顯改善,血常規(guī)檢查結(jié)果中至少有1項(xiàng)顯示異常,骨髓原始粒細(xì)胞比例為5%～20%;未緩解為治療2個(gè)療程后患者病情無明顯變化或病情加重或死亡[7]。(2)預(yù)后生存。用藥后連續(xù)隨訪6個(gè)月,記錄患者的預(yù)后生存情況,計(jì)算6個(gè)月生存率。(3)血液學(xué)指標(biāo)。采集治療前后兩組患者的空腹靜脈血樣4 mL,采用全自動(dòng)流式血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀(深圳市瑞沃生命科技有限公司)檢測(cè)血液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count,WBC)、血小板計(jì)數(shù)(platelet count,PLT)、血紅蛋白(hemoglobin,HGB)水平,檢測(cè)流程參考說明書。(4)安全性。記錄患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括胃腸道反應(yīng)、感染、骨髓抑制、肝功能損害等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組總緩解率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 WBC、PLT、HGB水平

治療后兩組患者WBC、PLT、HGB水平較治療前升高,且治療后觀察組WBC、PLT、HGB水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者WBC、PLT、HGB水平比較

2.3 安全性

兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組安全性比較[n(%)]

2.4 預(yù)后生存情況

連續(xù)隨訪6個(gè)月后,對(duì)照組患者中有27例存活,觀察組患者中有36例存活。觀察組6個(gè)月生存率(83.96%)高于對(duì)照組(64.73%)(χ2=4.184,P<0.05)。

3 討論

AML屬于成年人中最常見的一種急性白血病類型,具有異質(zhì)性高、侵襲力強(qiáng)、預(yù)后差等特點(diǎn),國(guó)內(nèi)發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì),且隨著年齡增加而升高[8]。難治復(fù)發(fā)AML是白血病中治療難度系數(shù)最高的一種類型,多數(shù)患者難以從常規(guī)誘導(dǎo)化療中受益,治療后長(zhǎng)期生存率不超過40%,治愈率不足10%,總體預(yù)后欠佳[9-10]。盡管近些年治療AML的新藥層出不窮,但是目前關(guān)于難治復(fù)發(fā)AML最佳治療方案的選擇還存在爭(zhēng)議,是現(xiàn)階段臨床亟待解決的問題之一。

普通AML患者在接受標(biāo)準(zhǔn)方案治療后往往表現(xiàn)出較高的臨床緩解率,但是難治復(fù)發(fā)AML患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)方案中的藥物敏感性一般,接受治療后難以達(dá)到理想的治療目標(biāo)。近年來,部分學(xué)者提出了去甲基化藥物聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療難治復(fù)發(fā)AML,其臨床緩解率顯著提高,為難治復(fù)發(fā)AML患者的治療提供了新思路[11-12]。DNA高甲基化是AML發(fā)病的重要機(jī)制之一,可作為AML治療的潛在靶點(diǎn)[13]。去甲基化藥物可通過促進(jìn)DNA去甲基化,恢復(fù)造血干細(xì)胞的正常功能,已廣泛應(yīng)用于AML的治療中[14]。鄭湧智等[15]研究發(fā)現(xiàn),阿扎胞苷聯(lián)合CAG方案在治療難治復(fù)發(fā)AML患兒時(shí)表現(xiàn)較高的再緩解率和安全性。彭鵬等[16]研究發(fā)現(xiàn),阿扎胞苷聯(lián)合CAG方案治療老年AML患者的臨床效果較好,能改善血液學(xué)指標(biāo),并能提高1 a生存率。

本研究顯示,觀察組總緩解率高于對(duì)照組。這說明去甲基化藥物聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療難治復(fù)發(fā)AML患者的臨床療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)方案治療。分析原因:阿糖胞苷屬于嘧啶類抗代謝腫瘤藥物,能抑制DNA多聚酶活性,干擾DNA合成;重組人粒細(xì)胞集落刺激因子可增加化療的敏感性,減輕骨髓抑制[17-18]。去甲基化藥物屬于胞嘧啶核苷類似物,對(duì)DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶具有抑制作用,可引起DNA發(fā)生去甲基化,恢復(fù)抑癌基因活性;同時(shí)可抑制DNA和RNA合成,滅活S期腫瘤細(xì)胞,發(fā)揮直接細(xì)胞毒作用,進(jìn)而殺滅骨髓中異常的造血細(xì)胞[19]。諸藥聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用,誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡,進(jìn)而控制病情發(fā)展,提高臨床緩解率。本研究顯示,觀察組患者的6個(gè)月生存率高于對(duì)照組。這說明與標(biāo)準(zhǔn)方案治療相比,去甲基化藥物聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療可延長(zhǎng)難治復(fù)發(fā)AML患者的生存時(shí)間。本研究顯示,治療后觀察組WBC、PLT、HGB水平高于對(duì)照組。這說明與標(biāo)準(zhǔn)方案治療相比,去甲基化藥物聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療對(duì)難治復(fù)發(fā)AML患者血液學(xué)指標(biāo)的改善效果更顯著,與既往羅秋蓮等[20]研究結(jié)果類似。這可能是因?yàn)橹T藥聯(lián)用可恢復(fù)患者造血干細(xì)胞的功能,有利于外周血細(xì)胞的合成,進(jìn)而改善血液學(xué)狀態(tài)。本研究還發(fā)現(xiàn),兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這說明去甲基化藥物聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療難治復(fù)發(fā)AML患者的安全性較高。

4 結(jié)論

去甲基化藥物聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療難治復(fù)發(fā)AML患者的臨床效果確切,可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間,改善血液學(xué)指標(biāo),且安全性好,有臨床應(yīng)用價(jià)值。但是本研究的樣本代表性差,且治療療程短,長(zhǎng)期療效不明確,今后可設(shè)計(jì)大樣本多中心的研究,延長(zhǎng)治療時(shí)間,分析探討去甲基化藥物聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療難治復(fù)發(fā)AML患者的長(zhǎng)期療效及安全性。