高萃,崔金全,邵文嘉

(鄭州大學第二附屬醫(yī)院 婦科,河南 鄭州 450014)

子癇前期是妊娠期特有高血壓疾病,發(fā)病機制較為復雜,常發(fā)生于妊娠20周后,患者血壓在短時間內迅速上升,并出現(xiàn)肝腎功能異常,通常表現(xiàn)為頭疼惡心及持續(xù)性上腹部疼痛[1-2]。子癇前期臨床發(fā)病率為7%～12%,是威脅孕產(chǎn)婦及胎兒妊娠結局的危險性疾病之一[3]。腫瘤壞死因子受體相關因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6,TRAF6)作為一種泛素E3連接酶,參與臨床多種病理過程,具有調控人體滋養(yǎng)細胞增殖、侵襲的生物學功能[4]。糖蛋白激素-激活素A(activin-A)在調節(jié)胎盤滋養(yǎng)細胞的分化、浸潤功能方面具有重要價值,臨床認為其可能參與子癇前期的發(fā)生、發(fā)展過程[5]?？扇苄岳w維蛋白復合物(soluble fibrin complex,SFMC)在彌漫性血管性凝血初期、早期深靜脈血栓、妊娠高血壓綜合征患者中表達,被視為高凝狀態(tài)的預測指標[6]?；仡櫺允占嵵荽髮W第二附屬醫(yī)院134例子癇前期患者為研究對象,分析血清TRAF6、activin-A、SFMC水平與子癇前期患者病情程度及預后的相關性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性收集鄭州大學第二附屬醫(yī)院2020年7月至2023年1月收治的134例子癇前期患者為研究組,另選取134例同期健康妊娠女性為對照組。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

研究組:年齡20～38(29.77±4.47)歲,體重指數(shù)18.6～24.8(21.17±1.51) kg·m-2;孕周26～32(29.44±1.37)周;孕產(chǎn)史初產(chǎn)婦81例、經(jīng)產(chǎn)婦53例;流產(chǎn)次數(shù)0～6(3.31±1.32)次;月經(jīng)初潮年齡10～16(13.42±1.22)歲;戶籍所在地農村83例,城市51例;受教育程度小學51例、初中46例、高中21例、大學及以上16例。對照組:年齡19～38(28.51±4.61)歲,體重指數(shù)18.1～23.7(20.87±1.37) kg·m-2;孕周27～32(29.57±1.24)周;孕產(chǎn)史初產(chǎn)婦78例、經(jīng)產(chǎn)56例;流產(chǎn)次數(shù)1～6(3.57±1.21)次;月經(jīng)初潮年齡11～16(13.54±1.12)歲;戶籍所在地農村79例,城市55例;受教育程度小學55例、初中43例、高中24例、大學及以上12例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 納入排除標準

納入標準:(1)符合子癇前期臨床診斷指南[7];(2)單胎妊娠;(3)臨床資料完整;(4)孕前無高血壓病史;(5)依從性良好。排除標準:(1)肝、腎功能衰竭;(2)合并妊娠期其他疾病;(3)免疫功能異常;(4)凝血功能障礙;(5)合并惡性腫瘤;(6)精神及認知障礙。

1.3 方法

1.3.1治療方法

臨床以解痙、鎮(zhèn)靜、降壓、利尿藥為主,采用硫酸鎂(哈藥集團三精制藥有限公司,國藥準字H23021033)首次用量為2.5～4.0 g,以25 g·L-1的葡萄糖注射液20 mL稀釋,5 min內靜脈推注,每次口服硝苯地平緩釋片(國藥集團工業(yè)有限公司,國藥準字H11022296)5～10 mg,口服鹽酸拉貝洛爾片[北京京豐制藥(山東)有限公司,國藥準字H37023798)],每次50～150 mg,控制血壓,并囑托患者注意臨床生活方式。

1.3.2檢測方法

采集所有研究對象入院時清晨空腹靜脈血3 mL,采用艾本德離心機,以3 500 r·min-1離心10 min(離心半徑12.5 cm),取上層血清;采用德國西門子公司生產(chǎn)的全自動生化分析儀以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清SFMC、activin-A水平,試劑盒購自深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司。

采用蘇州雅睿橫五技術有限公司MA-6000型實時熒光定量PCR儀檢測血清TRAF6 mRNA水平,使用Trizol試劑盒分離提取總RNA,并測定其濃度和純度,逆轉錄試劑盒購自美國Fermentas公司,用2-ΔΔCt法計算TRAF6mRNA表達水平,并以GAPDH作為內參。

1.3.3病情程度評估

妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和或舒張壓≥90 mmHg記為輕度(78例);血壓持續(xù)升高,收縮壓≥160 mmHg和或舒張壓≥110 mmHg記為重度(56例)。

1.3.4妊娠結局

記錄妊娠結局[8]。胎兒發(fā)生宮內窘迫、死亡、窒息、低體重、早產(chǎn)或母體發(fā)生心衰、子癇、產(chǎn)后出血計為不良妊娠(47例),若患者未發(fā)生上述不良情況可計為妊娠良好(87例)。

1.3.5觀察指標

(1)入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平;(2)不同病情程度患者入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平;(3)分析血清TRAF6、activin-A、SFMC與病情程度的相關性;(4)對比不同妊娠結局患者入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平;(5)分析入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平聯(lián)合檢測對子癇前期患者妊娠不良的預測價值。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平

研究組入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平高于對照組(P<0.05),見表1。

表1 兩組入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平

2.2 不同病情程度患者入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平

重度患者血清TRAF6、activin-A、SFMC水平高于輕度患者(P<0.05),見表2。

表2 不同病情程度患者入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平比較

2.3 血清TRAF6、activin-A、SFMC與病情程度的相關性

入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC均與患者病情程度呈正相關(r=0.659、0.674、0.688,P<0.05)。

2.4 不同妊娠結局患者入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平

妊娠不良患者入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平高于妊娠良好患者(P<0.05),見表3。

表3 不同妊娠結局患者入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平比較

2.5 ROC分析

以妊娠不良患者為陽性標本,以妊娠良好患者為陰性樣本,繪制ROC曲線。結果顯示,入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平聯(lián)合預測子癇前期患者妊娠不良的AUC為0.748,最佳敏感度、特異度分別為76.60%、78.16%。見表4。

表4 ROC分析

3 討論

子癇前期發(fā)病機制為患者發(fā)生胎盤畸形、血液供應障礙時,可導致炎癥因子及細胞碎片進入血液中,造成母體全身炎癥反應及內皮細胞功能障礙,影響母嬰結局[9-11]。尋找有效的血清指標評估子癇前期患者病情程度及妊娠結局,對于臨床改善孕婦和幼兒的不良結局具有積極的價值。

activin-A具有廣泛生物學活性,具有抗炎、促炎作用[12]。本研究結果發(fā)現(xiàn),子癇前期患者血清activin-A高于健康孕檢者,并發(fā)現(xiàn)血清activin-A隨病情程度的加重升高,參與病情進展。分析其發(fā)病機制可能在于,血清activin-A具有調節(jié)多種細胞活性的作用,子癇前期患者在胚胎植入早期,由于滋養(yǎng)層細胞向子宮肌層浸潤不足,activin-A水平升高可能是一種局部代償機制,通過促進activin-A的分泌來促進滋養(yǎng)層細胞的增殖、分化和浸潤,使胎盤形成不良淺著床,導致胎盤血液灌注不足,引發(fā)大量炎癥因子釋放,出現(xiàn)局部高氧化應激狀態(tài),加重血管內皮損傷,進而加重子癇前期病情進展[13]。王瑞等[14]研究結果也發(fā)現(xiàn),子癇前期患者血清activin-A水平異常升高,且與新生兒結局關系密切。本研究結果也發(fā)現(xiàn),妊娠不良患者血清activin-A表達相較于妊娠良好患者升高,提示血清activin-A水平還可作為評估子癇前期妊娠結局的臨床參考指標。

TRAF6通過調節(jié)TNFR及IL-1R/TLR超家族的信號通路降低可抑制炎癥反應的發(fā)生,在免疫防御、骨代謝、淋巴結、乳腺、皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等的發(fā)展中起重要作用,可參與多條凋亡信號及炎癥反應通路[15]。本研究結果發(fā)現(xiàn),研究組血清TRAF6表達升高,并發(fā)現(xiàn)其表達隨病情程度的加重而升高,可用于臨床評估患者病情程度。分析其表達為,TRAF6表達受到抑制時可有效抑制機體NF-κB激活,進而減輕炎癥反應,子癇前期可造成機體全身炎癥反應,同時TRAF6高表達可加重患者炎癥反應,進而導致患者病情程度加重。沈敦雋等[16]研究發(fā)現(xiàn),TRAF6表達與患者病情程度及不良預后密切相關。本研究結果還發(fā)現(xiàn),預后不良患者血清TRAF6表達升高,進一步提示血清TRAF6表達與患者預后相關。

SFMC由凝血酶水解纖維蛋白原而生成的,為纖維蛋白原、纖維蛋白降解產(chǎn)物形成可溶性復合物,它的增高可反映凝血酶活性,是反映凝血酶活性的敏感指標[17]。本研究結果發(fā)現(xiàn),研究組血清SFMC表達升高,并與患者病情程度相關。血清SFMC表達與D-二聚體存在相關性,而D-二聚體是臨床纖溶系統(tǒng)作用后的最終產(chǎn)物,而SFMC先于D-二聚體出現(xiàn),血清SFMC升高可提前反映子癇前期患者體內高凝狀態(tài)和纖溶亢進,提示患者機體已形成血栓或微血栓狀態(tài),而血栓的形成可導致子癇前期患者不良妊娠結局。而王碩石等[18]研究發(fā)現(xiàn),血清SFMC在子癇前期組高表達,認為其可能參與子癇前期的發(fā)病過程。而本研究不良妊娠結局患者血清SFMC表達高于良好妊娠患者,進一步發(fā)現(xiàn)其表達與患者預后存在相關性,可在后續(xù)研究中進行深入探討。本研究結果還發(fā)現(xiàn),入院時血清TRAF6、activin-A、SFMC水平預測子癇前期患者妊娠不良的AUC分別為0.635、0.645、0.655,其三者聯(lián)合預測對癇前期患者妊娠不良的AUC為0.748,表示TRAF6、activin-A、SFMC以及三者聯(lián)合對于子癇前期孕婦不良妊娠結局具有較高的預測價值。

4 結論

血清TRAF6、activin-A、SFMC表達與子癇前期患者病情程度及預后密切相關,其三者聯(lián)合檢測對患者預后具有較高的預測價值,認為血清TRAF6、activin-A、SFMC表達有望作為臨床評估子癇前期患者病情及不良預后的有效標志物。