摘要：妊娠期糖尿?。℅DM）患病人數(shù)呈逐年上升趨勢(shì)，增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，對(duì)孕婦及其后代的健康產(chǎn)生不良影響，給社會(huì)造成較大的負(fù)擔(dān)。但GDM發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，現(xiàn)有研究認(rèn)為胰島素抵抗是其發(fā)病的基礎(chǔ)，機(jī)體炎癥反應(yīng)被認(rèn)為與胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路是目前已知的重要炎癥通路，其通過(guò)影響機(jī)體炎癥因子釋放誘導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)發(fā)生，進(jìn)而使機(jī)體發(fā)生胰島素抵抗。故本文對(duì)CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路在妊娠期糖尿病的作用相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為臨床防治GDM提供新視角和新靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路；妊娠期糖尿??；胰島素抵抗

中圖分類號(hào)：R587.1" " " " " " " " " " " " " " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.05.035

文章編號(hào)：1006-1959（2024）05-0182-06

Research Progress of CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB Signaling Pathway in Gestational Diabetes Mellitus

LIN Yu-zheng，GE Li，HUA Jing-he，ZHANG Meng-ting，ZHANG Chen-jun，YU Hong-hong

（College of Nursing，F(xiàn)ujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou 350122，F(xiàn)ujian，China）

Abstract：The number of patients with gestational diabetes mellitus （GDM） is increasing year by year， which not only increases the incidence of adverse pregnancy outcomes， but also has a negative impact on the health of pregnant women and their offspring， causing a greater burden on society. However， the pathogenesis of GDM has not been fully elucidated. Existing studies suggest that insulin resistance is the basis of its pathogenesis， and the body 's inflammatory response is considered to be closely related to the occurrence and development of insulin resistance. The CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB signaling pathway is currently known as an important inflammatory pathway， which induces the body's inflammatory response by affecting the release of inflammatory factors， thereby causing insulin resistance. Therefore， this article reviews the research on the role of CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB signaling pathway in gestational diabetes mellitus， in order to provide new perspectives and new targets for clinical prevention and treatment of GDM.

Key words：CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB signaling pathway;Gestational diabetes mellitus;Insulin resistance

隨著孕產(chǎn)婦年齡增長(zhǎng)和肥胖的趨勢(shì)，近年來(lái)全球妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）的發(fā)病率有所增加[1]。GDM在妊娠前糖代謝正常，妊娠期出現(xiàn)糖代謝異常，可顯著增加流產(chǎn)、感染、巨大兒等孕產(chǎn)婦以及圍產(chǎn)兒不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用及成本的顯著增加[2]，因而GDM的防治應(yīng)受到臨床的高度重視。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是GDM發(fā)病的重要病理學(xué)基礎(chǔ)[3]。有研究證實(shí)[4]，孕婦體內(nèi)炎癥狀態(tài)與胰島素受損和IR的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。越來(lái)越多研究顯示[4，5]，CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路能促進(jìn)多種炎癥細(xì)胞發(fā)生活化，介導(dǎo)炎性因子釋放，進(jìn)而影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而引起IR，提示該通路與GDM的發(fā)生、發(fā)展較為密切關(guān)系。故本文對(duì)CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路與GDM的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為GDM的防治提供新的研究思路。

1 CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路關(guān)鍵蛋白對(duì)GDM的作用

1.1冷誘導(dǎo)RNA結(jié)合蛋白" 冷誘導(dǎo)RNA結(jié)合蛋白（cold-inducible RNA-binding protein，CIRBP）是一種高度保守的RNA結(jié)合蛋白，是一種核蛋白功能體，由兩個(gè)核糖核蛋白域及富含甘氨酸結(jié)構(gòu)域的C端組成[6]。其中RNP基序結(jié)合蛋白（RNA recognition motif，RRM）在調(diào)節(jié)胞外信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞內(nèi)CIRBP通過(guò)RRM模體結(jié)合靶mRNAs的5'端及3'端的非編碼區(qū)UU或UUU核心序列，影響RNA分子穩(wěn)定性、剪接、細(xì)胞核輸出以及靶基因轉(zhuǎn)導(dǎo)，主要參與調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase-B，PI3K/PKB）、核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）等信號(hào)通路[7，8]。

在高糖等應(yīng)激條件刺激下，細(xì)胞核內(nèi)CIRBP轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)，并釋放到胞外，細(xì)胞外CIRBP（eCIRBP）被巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞識(shí)別，參與細(xì)胞活化、細(xì)胞因子和趨化因子形成過(guò)程，發(fā)揮瞬時(shí)免疫應(yīng)答作用[9，10]。eCIRBP通過(guò)結(jié)合巨噬細(xì)胞表面的toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）及其共受體髓樣分化受體2（myeloid differentiation 2，MD2）復(fù)合物，使髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）激活，進(jìn)而引起腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白細(xì)胞介素1（interleukin-1，IL-1）、白細(xì)胞介素2（interleukin-2，IL-2）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）等炎性因子轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)多種炎癥細(xì)胞活化，介導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)發(fā)生[10-12]。有研究發(fā)現(xiàn)[13，14]，CIRBP在GDM組患者胎盤組織中表達(dá)顯著上調(diào)，可能為GDM的候選生物標(biāo)志物。肖瀟[15]在關(guān)于GDM的研究中也發(fā)現(xiàn)CIRBP可能是NF-κB與炎性因子之間聯(lián)系的關(guān)鍵點(diǎn)。CIRBP能夠誘導(dǎo)NF-κB活化，促進(jìn)機(jī)體炎性因子的表達(dá)，同時(shí)CIRBP又可增強(qiáng)炎性因子mRNA的穩(wěn)定性，促進(jìn)其翻譯，進(jìn)而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。因此，CIRBP、NF-κB及炎癥反應(yīng)之間存在較為密切的聯(lián)系，CIRBP、NF-κB可能是炎性因子與CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路的關(guān)鍵因子。

1.2 TLR4" TLR4屬于Ⅰ型跨膜糖蛋白，在機(jī)體炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，是重要的炎癥受體之一，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)及胞漿區(qū)組成[16]。胞外區(qū)由含亮氨酸的重復(fù)序列構(gòu)成，跨膜區(qū)含有一個(gè)配體結(jié)合區(qū)域可以直接識(shí)別不同的病原體相關(guān)分子模式。胞漿區(qū)為一段序列保守區(qū)，其與IL-1受體同源，是下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)重要的核心元件[16，17]。TLR4在胰島素靶器官肝、脂肪組織、肌肉等均有表達(dá)，且在胎盤組織中廣泛表達(dá)[18]，受游離脂肪酸、高糖、細(xì)胞因子等物質(zhì)的調(diào)節(jié)[19]。一般情況下，TLR4受CIRBP激活后與其下游MyD88相結(jié)合，使MyD88發(fā)生二聚化并招募下游的白介素1受體關(guān)聯(lián)激酶4（interleukin-1 receptor-associated kinase 4，IRAK4），IRAK-4磷酸化并激活下游系列激酶，促使生長(zhǎng)因子β激活激酶1（transforming growth factor-β-activated kinase 1，TAK1）活化，最終激活NF-κB，促使炎性因子大量釋放，從而引起IR[20]。在周愛(ài)芬[21]的研究中顯示，機(jī)體的低度炎癥會(huì)增加乙?；疶LR4的敏感性，從而加劇GDM患者體內(nèi)抗炎-致炎水平失衡，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生IR。此外，秦智娟等[22]的研究顯示，GDM患者胎盤組織中TLR4表達(dá)顯著高于正常組，且TLR4的高表達(dá)可能與胎盤組織病理形態(tài)學(xué)的發(fā)生存在密切關(guān)系，TLR4的表達(dá)量與糖化血紅蛋白水平（hemoglobin A1C，HbA1c）呈顯著正相關(guān)。因此，可以認(rèn)為TLR4活性改變以及表達(dá)水平的變化同GDM的形成與發(fā)展相關(guān)。

1.3 MyD88" MyD88屬于可溶性的銜接蛋白，具有3個(gè)功能結(jié)構(gòu)域，N端的死亡結(jié)構(gòu)域、中端結(jié)構(gòu)域和C端高度保守的Toll樣受體/白細(xì)胞介素1受體域[23]，主要表達(dá)于免疫細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中。當(dāng)MyD88接受其上游TLR4受體的信號(hào)時(shí)，MyD88活化并招募下游的IRAK4磷酸化，再激活其下游一系列激酶，最終激活NF-κB抑制蛋白激酶β（inhibitor of nuclear factor kappa B kinase beta，IKKβ），使NF-κB抑制蛋白（inhibitor of nuclear factor kappa B，IκB）發(fā)生磷酸化與NF-κB/p65分離，暴露出DNA結(jié)合序列使NF-κB/p65進(jìn)入核內(nèi)與炎癥基因結(jié)合，誘導(dǎo)IL-6、IL-1、IL-2、TNF-α等炎性因子轉(zhuǎn)錄，使多種炎癥細(xì)胞發(fā)生活化，進(jìn)而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)放大，最終使胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS），導(dǎo)致絲氨酸殘基磷酸化增強(qiáng)，酪氨酸殘基的磷酸化降低[10-12]，阻礙信號(hào)分子PI3K發(fā)生磷酸化影響胰島素信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)IR的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)而加重GDM的嚴(yán)重程度[24，25]。翟琪等[26]在研究中發(fā)現(xiàn)，GDM患者M(jìn)yD88表達(dá)量在外周血和胎盤中均明顯升高，且與炎性因子表達(dá)量呈正比。此外，李良[27]在研究中發(fā)現(xiàn)GDM患者血液及胎盤中MyD88的表達(dá)量均高于正常妊娠患者，且與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的表達(dá)量呈反比，這一結(jié)果說(shuō)明MyD88的表達(dá)變化與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)是密切相關(guān)的?？梢?jiàn)，MyD88的表達(dá)與機(jī)體炎癥及胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)密切相關(guān)，可能是通過(guò)影響炎性因子水平進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體胰島信號(hào)傳導(dǎo)異常，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生或發(fā)展GDM。

1.4 NF-κB" NF-κB是重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子之一，由P50、P52、P65、c-Rel和RelB ５個(gè)Rel蛋白組成[28]。靜息時(shí)NF-κB位于細(xì)胞質(zhì)，當(dāng)TLR4受到高血糖、游離脂肪酸等因素刺激時(shí)激活炎性分子，產(chǎn)生信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并最終激活NF-κB。在外界刺激下NF-κB的Rel同源結(jié)構(gòu)域先發(fā)生分離暴露出核定位序列，NF-κB再進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與DNA上相應(yīng)基因位點(diǎn)結(jié)合，啟動(dòng)炎性因子的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)[28]，促使機(jī)體細(xì)胞因子、趨化因子表達(dá)增多，招募白細(xì)胞聚集在胰島周圍，使β細(xì)胞損傷，導(dǎo)致胰島淀粉樣蛋白沉積，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞體積減小，從而影響胰島信號(hào)傳導(dǎo)，使胰島素分泌產(chǎn)生障礙，靶器官對(duì)胰島素敏感性下降[29，30]。有研究發(fā)現(xiàn)[29]，NF-κB對(duì)葡萄糖由胞外轉(zhuǎn)運(yùn)到胞內(nèi)過(guò)程及胰島信號(hào)通路傳導(dǎo)密切相關(guān)，對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（glucose transporters 4，GLUT4）表達(dá)具有調(diào)節(jié)作用，GLUT4上也有NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)，且當(dāng)NF-κB與GLUT4上的位點(diǎn)結(jié)合時(shí)，GLUT4的表達(dá)增多，提高葡萄糖由細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)的速率，有利于維持血糖的穩(wěn)定。NF-κB是炎癥通路的關(guān)鍵因子，參與多數(shù)炎性因子的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，其活化時(shí)引起大量炎性因子釋放，導(dǎo)致PI3K通路關(guān)鍵蛋白磷酸化，進(jìn)而抑制胰島信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，產(chǎn)生IR[31]。孫楨等[32]研究發(fā)現(xiàn)NF-κB與體內(nèi)的炎癥反應(yīng)、GDM發(fā)病相關(guān)。周培等[33]研究發(fā)現(xiàn)孕婦炎性因子水平明顯高于正常妊娠患者，并且其表達(dá)水平與NF-κB的表達(dá)量呈正比。通過(guò)以上分析可知，NF-κB通過(guò)介導(dǎo)信號(hào)向胞核內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)控機(jī)體內(nèi)炎性因子水平與GLUT4的表達(dá)，進(jìn)而參與GDM的發(fā)生與發(fā)展。

2妊娠期糖尿病IR與胎盤CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB通路

大多數(shù)關(guān)于IR的研究主要集中在肝臟、脂肪組織或骨骼肌上等部位上，近年來(lái)越來(lái)越多學(xué)者關(guān)注到胎盤[6，35]。胎盤作為一種多功能的母胎界面，可促進(jìn)妊娠期糖尿病患者IR的發(fā)生。胰島素受體在胎盤上表達(dá)量高，胎盤作為妊娠期胰島素的靶組織。胎盤胰島素受體的數(shù)量與環(huán)境中的胰島素濃度密切相關(guān)。當(dāng)機(jī)體胰島素水平升高時(shí)，胎盤上的胰島素受體為了適應(yīng)外周高胰島素環(huán)境，適應(yīng)性減少數(shù)量，當(dāng)外周胰島素濃度下降時(shí)，機(jī)體無(wú)法正常調(diào)節(jié)，形成對(duì)抗胰島素信號(hào)，并形成胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)中各成分表達(dá)水平的改變[6]。

胎盤CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB通路可能是研究GDM IR防治方法的一個(gè)新視角。CIRBP作為CIRBP/TLR4/MyD88/NF-kB通路中重要蛋白在GDM發(fā)病中起著關(guān)鍵的作用，相關(guān)學(xué)者[13，14]在研究中發(fā)現(xiàn)CIRBP在GDM組胎盤組織中表達(dá)顯著上調(diào)，可能為GDM的候選生物標(biāo)志物。Li Z等[36]在研究中證明了在組織損傷時(shí)，巨噬細(xì)胞通過(guò)CIRBP/TLR4/MyD88/ NF-κB通路誘導(dǎo)組織細(xì)胞內(nèi)還原型輔酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucle-otide phosphat，NADPH）氧化酶激活并介導(dǎo)活性氧釋放，最終導(dǎo)致線粒體DNA碎裂及巨噬細(xì)胞的死亡。其中，TLR4是MyD88上游最主要的信號(hào)通路，NF-κB是MyD88下游最主要的信號(hào)通路。Li Y等[6]在其研究中發(fā)現(xiàn)，TLR4蛋白在胎盤的多種細(xì)胞中均有表達(dá)，其中胎盤母體組織中的表達(dá)量較高。GDM患者與正常妊娠相比胎盤組織中TLR4/MyD-88/NF-kB通路相關(guān)蛋白表達(dá)增加，且研究中還發(fā)現(xiàn)胎盤組織中TLR4的表達(dá)水平與胎盤局部IR、母體空腹血糖血糖、1 h、2 h血糖呈正相關(guān)。因此，胎盤組織中TLR4/MyD88/NF-kB通路蛋白的表達(dá)/活化，在妊娠期糖尿病IR發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。CIRBP在胎盤各細(xì)胞中均有表達(dá)，其中在滋養(yǎng)細(xì)胞中的表達(dá)量最高，而TLR4主要表達(dá)于胎盤巨噬細(xì)胞中。因此，胎盤滋養(yǎng)層分泌的CIRBP通過(guò)與巨噬細(xì)胞表面的TLR4結(jié)合，募集MyD88分子，從而誘導(dǎo)NF-κB的活化，最終引起炎性因子的釋放。與此同時(shí)，相關(guān)研究證明[20，32]，LTR4和NF-κB在CIRBP誘導(dǎo)的炎癥中占據(jù)重要的地位。

3 CIRBP/TLR4/MyD88/NF-kB信號(hào)通路在GDM中的作用

越來(lái)越多研究關(guān)注到慢性低度炎癥為GDM的關(guān)鍵生物分子特征之一，CIRBP/TLR4/MyD88/NF-kB信號(hào)通路在這一過(guò)程發(fā)揮著重要的作用。Qiang X等[37]在研究中通過(guò)表面等離子體共振分析表明，CIRP分別與TLR4-MD2復(fù)合物以及TLR4和MD2結(jié)合，且在CIRP缺陷小鼠中，TNF-α等炎性因子降低。所以CIRP通可過(guò)激活TLR4釋放炎性因子，影響機(jī)體炎癥。在Liu T等[38]研究中運(yùn)用胰島素抵抗抑制藥阿泊氰胺對(duì)GDM小鼠進(jìn)行干預(yù)，改善了GDM小鼠的胎盤氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，并抑制了TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路的激活?？梢?jiàn)，TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路與GDM氧化應(yīng)激和炎癥發(fā)生密切相關(guān)。在Zhou L等[39]研究中同樣證明抑制胎盤TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)，可緩解胎盤氧化應(yīng)激和炎癥，從而有效減緩GDM的的進(jìn)展，提示TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)可能在GDM胎盤中IR的發(fā)展中起潛在作用。在De Luccia TPC等[40]研究中，運(yùn)用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、TLR4抗體+LPS干預(yù)GDM孕婦和正常妊娠孕婦羊膜培養(yǎng)上清液樣品中炎癥機(jī)制，發(fā)現(xiàn)含GDM組、正常組含TLR4抗體的組培養(yǎng)皿中IL-6、TNF-α表達(dá)量均明顯下降。進(jìn)一步證實(shí)了TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路在GDM炎癥發(fā)生發(fā)展中的作用。因此，抑制CIRBP/TLR4/MyD88/NF-kB信號(hào)通路是緩解GDM炎癥、GDM IR的重要通路。

4 CIRBP/TLR4/MyD88/NF-kB信號(hào)通路在GDM防治中的作用

4.1尋找生物標(biāo)記物" 在2022年妊娠期高血糖診治指南中指出[41]，根據(jù)我國(guó)人群研究顯示早期進(jìn)行GDM、PGDM、ODM的篩查具有重要的臨床意義，因此尋找其生物標(biāo)志物異常重要。黃萍萍等[13]在研究中通過(guò)運(yùn)用ELISA對(duì)血清進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在GDM患者血清中的CIRBP表達(dá)水平明顯高于正常組，并且隨著疾病的發(fā)生與發(fā)展會(huì)有所變化，且CIRBP在外周血中表達(dá)較為穩(wěn)定，故其符合理想生物標(biāo)志物的穩(wěn)定表達(dá)，加之其容易檢測(cè)，并且與疾病進(jìn)展相關(guān)，提示CIRBP可以作為GDM的候選生物標(biāo)志物。在黃紅麗等[42]研究中通過(guò)使用免疫組化SP法檢測(cè)胎盤組織中的TLR4及TNF-α，發(fā)現(xiàn)當(dāng)胎盤組織中TLR4表達(dá)量增加時(shí)，TNF-α表達(dá)量也隨之增加，并且這一過(guò)程與機(jī)體IR相關(guān)，所以可能是GDM發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，TLR4可能通過(guò)介導(dǎo)炎癥因子參與GDM的發(fā)生及發(fā)展，所以降低GDM體內(nèi)TLR4表達(dá)可能成為治療GDM的新靶點(diǎn)。馬宗麗等[4]在其研究中同樣證實(shí)了胎盤組織TLR4的表達(dá)與GDM發(fā)生發(fā)展相關(guān)，并且在研究中發(fā)現(xiàn)胎盤組織中TLR4的高表達(dá)與胎盤組織病理形態(tài)學(xué)的異常有關(guān)，且對(duì)預(yù)測(cè)妊娠不良結(jié)局的發(fā)生具有較大的借鑒意義。因此，降低GDM體內(nèi)CIRBP、TLR4表達(dá)可能成為治療GDM的新靶點(diǎn)，且可能作為檢測(cè)妊娠情況、防治不良結(jié)局發(fā)生的重要指標(biāo)。

4.2 GDM防治藥物" 目前GDM的主要治療方法為生活方式干預(yù)和血糖控制不佳時(shí)使用胰島素治療等方法，在應(yīng)用過(guò)程中具有復(fù)雜性大、對(duì)生活的限定性極大和副作用嚴(yán)重等特點(diǎn)，這影響了患者的依從性。因此，尋找安全、有效、易于使用的GDM防治策略是一大研究熱點(diǎn)。在劉軍敏等[43]研究中通過(guò)使用疏肝健脾方聯(lián)合胰島素泵對(duì)GDM患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)該方法有利于控制血糖，緩解其癥狀，改善不良妊娠結(jié)局，并且在研究中發(fā)現(xiàn)其機(jī)理可能是通過(guò)抑制病患者外周血單核細(xì)胞TLR4表達(dá)，進(jìn)而減少或減緩機(jī)體炎癥反應(yīng)，從而改善機(jī)體IR。胡麗梅等[44]在研究中通過(guò)葛根素注射液聯(lián)合門冬胰島素治療，發(fā)現(xiàn)相比于單一使用門冬胰島素治療患者，采用聯(lián)合治療患者外周血單核細(xì)胞的TLR4、NF-κB、IκB mRNA和蛋白表達(dá)以及相關(guān)血清炎癥因子如白細(xì)胞介素IL-6、腫瘤壞死因子α等均顯著降低。這一過(guò)程可能與葛根素聯(lián)合門冬胰島素能夠抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路活化，導(dǎo)致炎癥因子釋放減少有關(guān)，從而緩解機(jī)體IR，改善癥狀。

5總結(jié)

CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路是目前發(fā)現(xiàn)的重要炎癥通路之一，其與GDM的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可能通過(guò)影響胰島信號(hào)傳導(dǎo)，降低靶器官對(duì)胰島素的敏感性使機(jī)體發(fā)生IR，加重炎癥反應(yīng)促使GDM進(jìn)一步發(fā)展；且激活機(jī)體及胎盤炎癥反應(yīng)，其中TNF-α、IL-1β、CIRBP、NF-κB有可能是這一過(guò)程的關(guān)鍵靶點(diǎn)。因此，抑制CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路可緩解或防止IR發(fā)生，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，維持機(jī)體糖脂代謝。故CIRBP/TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路是將GDM的發(fā)病機(jī)制中的兩個(gè)主要因素即IR和慢性炎癥聯(lián)系起來(lái)的關(guān)鍵，也是防治GDM的重要靶點(diǎn)。現(xiàn)階段研究主要集中于觀察該通路對(duì)GDM病理生理變化的影響，但通過(guò)該通路研究GDM防治效果措施的尚少，這為下一步的研究提供了方向和不斷探索的可能。

參考文獻(xiàn)：

[1]Pipil N，Gupta PP，Soni S，et al.Hypoglycemic Effect of Nelumbo Nucifera Seed Extract on GLUT-4 mRNA and GLUT-4 Protein in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats[J].J Pharm Bioallied Sci，2023，15（Suppl 2）：S1059-S1061.

[2]周英鳳，黃娜，李麗，等.妊娠期糖尿病非藥物管理患者指南的構(gòu)建思路與方法[J].護(hù)理研究，2021，35（15）：2749-2752.

[3]黃斌斌.妊娠期糖尿病靶標(biāo)篩選及分子機(jī)制研究[D].深圳：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)（中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院），2019.

[4]馬宗麗，秦智娟，肖黎明，等.妊娠期糖尿病產(chǎn)婦胎盤組織中TLR4/MyD88/NF-κB的表達(dá)及其與胰島素抵抗的相關(guān)性[J].中國(guó)臨床研究，2020，33（12）：1620-1623.

[5]Firmal P，Shah VK，Chattopadhyay S.Insight Into TLR4-Mediated Immunomodulation in Normal Pregnancy and Related Disorders[J].Front Immunol，2020，11：807.

[6]Li Y，Xie H，Zhang H.Protective effect of sinomenine against inflammation and oxidative stress in gestational diabetes mellitus in female rats via TLR4/MyD88/NF-κB signaling pathway[J].J Food Biochem，2021，45（11）：e13952.

[7]Kim YM，Hong S.Controversial roles of cold-inducible RNA-binding protein in human cancer （Review）[J].Int J Oncol，2021，59（5）：91.

[8]Zhang X，Wang S，Wang W，et al.Extracellular CIRP Upregulates Proinflammatory Cytokine Expression via the NF-kappaB and ERK1/2 Signaling Pathways in Psoriatic Keratinocytes[J].Mediators Inflamm，2022，2022：5978271.

[9]Degirmenci I，Ozbayer C，Kebapci MN，et al.Common variants of genes encoding TLR4 and TLR4 pathway members TIRAP and IRAK1 are effective on MCP1， IL6， IL1β， and TNFα levels in type 2 diabetes and insulin resistance[J].Inflamm Res，2019，68（9）：801-814.

[10]Bolourani S，Sari E，Brenner M，et al.Extracellular CIRP Induces an Inflammatory Phenotype in Pulmonary Fibroblasts via TLR4[J].Front Immunol，2021，12：721970.

[11]Barnabei L，Laplantine E，Mbongo W，et al.NF-κB： At the Borders of Autoimmunity and Inflammation[J].Front Immunol，2021，12：716469.

[12]Ciesielska A，Matyjek M，Kwiatkowska K.TLR4 and CD14 trafficking and its influence on LPS-induced pro-inflammatory signaling[J].Cell Mol Life Sci，2021，78（4）：1233-1261.

[13]黃萍萍，葛莉，繆海燕，等.妊娠期糖尿病新型候選生物標(biāo)志物的篩選研究[J].護(hù)理研究，2022，36（1）：16-21.

[14]Ge L，Huang P，Miao H，et al.The new landscape of differentially expression proteins in placenta tissues of gestational diabetes based on iTRAQ proteomics[J].Placenta，2023，131：36-48.

[15]肖瀟.冷誘導(dǎo)RNA結(jié)合蛋白CIRBP在PRRSV誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)中的調(diào)控作用[D].天津：天津大學(xué)，2020.

[16]Reuven EM，F(xiàn)ink A，Shai Y.Regulation of innate immune responses by transmembrane interactions： lessons from the TLR family[J].Biochim Biophys Act，2014，1838（6）：1586-1593.

[17]Fekonja O，Avbelj M，Jerala R.Suppression of TLR signaling by targeting TIR domain-containing proteins[J].Curr Protein Pept Sci，2012，13（8）：776-788.

[18]He L，Song Q，Hu J，et al.Expression of HMGB1-TLR4 in Placentas from Preeclamptic Pregnancies and Its Effect on Proliferation and Invasion of HTR-8/SVneo Cells[J].Gynecol Obstet Invest，2023，88（3）：159-167.

[19]Marafon BB，Pinto AP，de Vicente LG，et al.Genetic ablation of Toll-like Receptor 4 seems to activate the apoptosis pathway in the skeletal muscle of mice after acute physical exercise[J].Cell Biochem Funct，2023，41（1）：86-97.

[20]Zeng F，Zheng J，Shen L，et al.Physiological mechanisms of TLR4 in glucolipid metabolism regulation： Potential use in metabolic syndrome prevention[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2023，33（1）：38-46.

[21]周愛(ài)芬.乙?；疶LR4在GDM孕婦外周血單核細(xì)胞中的表達(dá)及意義[J].實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2018，36（6）：974-976.

[22]秦智娟，馬宗麗，劉姝，等.妊娠期糖尿病胎盤組織TLR4的表達(dá)與妊娠結(jié)局的關(guān)系[J].臨床與病理雜志，2021，41（7）：1561-1567.

[23]劉典.大樹蛙TLR2/TLR4及信號(hào)通路下游關(guān)鍵基因MyD88的克隆、結(jié)構(gòu)及進(jìn)化研究[D].新鄉(xiāng)：河南師范大學(xué)，2020.

[24]Li X，Zhong CQ，Yin Z，et al.Data-Driven Modeling Identifies TIRAP-Independent MyD88 Activation Complex and Myddosome Assembly Strategy in LPS/TLR4 Signaling[J].Int J Mol Sci，2020，21（9）：3061.

[25]Liu L，Gu H，Liu H，et al.Protective effect of resveratrol against IL-1β-induced inflammatory response on human osteoarthritic chondrocytes partly via the TLR4/MyD88/NF-κB signaling pathway： an \"in vitro study\"[J].Int J Mol Sci，2014，15（4）：6925-6940.

[26]翟琪，肖美玲，吳文烈，等.妊娠期糖尿病患者不同部位MyD88的mRNA表達(dá)量及與炎癥反應(yīng)和脂肪細(xì)胞因子的相關(guān)性[J].中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2021，31（11）：1337-1339.

[27]李良.外周血及胎盤中MyD88表達(dá)量與GDM患者胎盤中炎癥反應(yīng)及胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的相關(guān)性[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2018，24（7）：763-766.

[28]石勤業(yè)，郭劍，徐建紅.核轉(zhuǎn)錄因子κB及其抑制因子研究[J].醫(yī)學(xué)信息，2020，33（22）：45-47，54.

[29]Klimczak S，Ｓliwińska A.Epigenetic regulation of inflammation in insulin resistance[J].Semin Cell Dev Biol，2024，154（Pt C）：185-192.

[30]陳麗，陳瑞，梁鳳霞，等.NF-κB信號(hào)通路與胰島素抵抗[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2015，44（5）：608-611.

[31]Nandipati KC，Subramanian S，Agrawal DK.Protein kinases： mechanisms and downstream targets in inflammation-mediated obesity and insulin resistance[J].Mol Cell Biochem，2017，426（1-2）：27-45.

[32]孫楨，黃立，夏勇，等.妊娠期糖尿病與核轉(zhuǎn)錄因子NF-κBp65相關(guān)性研究[J].中國(guó)計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科，2015，7（4）：20-23.

[33]周培，叢林.核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路與妊娠期糖尿病的關(guān)系[J].安徽醫(yī)學(xué)，2015，36（11）：1422-1424.

[34]Salomon C，Scholz-Romero K，Sarker S，et al.Gestational Diabetes Mellitus Is Associated With Changes in the Concentration and Bioactivity of Placenta-Derived Exosomes in Maternal Circulation Across Gestation[J].Diabetes，2016，65（3）：598-609.

[35]Xu P，Dong S，Wu L，et al.Maternal and Placental DNA Methylation Changes Associated with the Pathogenesis of Gestational Diabetes Mellitus[J].Nutrients，2022，15（1）：70.

[36]Li Z，F(xiàn)an EK，Liu J，et al.Cold-inducible RNA-binding protein through TLR4 signaling induces mitochondrial DNA fragmentation and regulates macrophage cell death after trauma[J].Cell Death Dis，2017，8（5）：e2775.

[37]Qiang X，Yang WL，Wu R，et al.Cold-inducible RNA-binding protein （CIRP） triggers inflammatory responses in hemorrhagic shock and sepsis[J].Nat Med，2013，19（11）：1489-1495.

[38]Liu T，Zheng W，Wang L，et al.TLR4/NF-κB Signaling Pathway Participates in the Protective Effects of Apocynin on Gestational Diabetes Mellitus Induced Placental Oxidative Stress and Inflammation[J].Reprod Sci，2020，27（2）：722-730.

[39]Zhou L，Zhang R，Yang S，et al.Astragaloside IV alleviates placental oxidative stress and inflammation in GDM mice[J].Endocr Connect，2020，9（9）：939-945.

[40]De Luccia TPB，Ono E，Menon R，et al.The effect of Gestational Diabetes Mellitus on the fetal compartment[J].J Reprod Immunol，2021，145：103314.

[41]沈麗霞，王子蓮.美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)2022年“妊娠期糖尿病診治部分”內(nèi)容的解讀[J].中國(guó)糖尿病雜志，2022，30（6）：401-404.

[42]黃紅麗，姜艷華，謝琴.TLR4和TNF-α在妊娠期糖尿病胎盤中的表達(dá)及意義[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)工程，2015，23（4）：20，22.

[43]劉軍敏，薛艷平，白紅，等.疏肝健脾方聯(lián)合胰島素泵對(duì)肝郁脾虛型妊娠期糖尿病患者血脂、妊娠及外周血單核細(xì)胞TLR4基因影響[J].中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志，2020，28（5）：685-689.

[44]胡麗梅，秦淑芬，姜保慧，等.葛根素聯(lián)合門冬胰島素對(duì)妊娠期糖尿病患者TLR4/NF-κB炎癥信號(hào)通路及脂肪因子的影響[J].河北醫(yī)藥，2016，38（16）：2443-2446.

收稿日期：2023-04-13；修回日期：2023-04-28

編輯/王萌