摘要：膿毒癥是由嚴重感染引起的炎癥反應，可導致多器官損傷，包括急性腎損傷（AKI）。本文主要對膿毒癥相關性急性腎損傷（S-AKI）的發(fā)病機制、危險性因素、診斷與治療情況等進行綜述，以期為臨床上更好地診治膿毒癥，改善患者的預后提供指導。

關鍵詞：膿毒癥；急性腎損傷；炎癥反應；發(fā)病機制

中圖分類號：R631" " " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.05.033

文章編號：1006-1959（2024）05-0174-05

Pathogenesis of Sepsis-associated Acute Kidney Injury

HE Jiao-long1，NIE Fang-fei1，HU Long1，XU Yun-ling2

（1.Intensive Care Unit，the First Affiliated Hospital of Jishou University/People's Hospital of Xiangxi Tujia

and Miao Autonomous Prefecture，Jishou 416000，Hunan，China;

2.Institute of Basic Experiment，Tongde Hospital of Zhejiang Province/Zhejiang Province Institute of Traditional Chinese Medicine，Hangzhou 310007，Zhejiang，China）

Abstract：Sepsis is an inflammatory response caused by severe infection， which can lead to multiple organ damage， including acute kidney injury （ AKI ）. This article mainly reviews the pathogenesis， risk factors， diagnosis and treatment of sepsis-associated acute kidney injury （ S-AKI ）， in order to provide guidance for better clinical diagnosis and treatment of sepsis and improve the prognosis of patients.

Key words：Sepsis;Acute kidney injury;Inflammatory reaction;Pathogenesis

膿毒癥（sepsis）是指病菌入侵血液循環(huán)后機體內(nèi)免疫反應紊亂，引起全身炎癥反應的綜合征，以發(fā)熱、心慌、氣促和精神狀態(tài)變化為主要癥狀，嚴重的膿毒血癥常出現(xiàn)循環(huán)障礙和（或）器官功能障礙[1]。是一種在嚴重創(chuàng)傷、燒傷、休克、感染和外科大手術中常見的并發(fā)癥。膿毒癥可按其嚴重程度分為膿毒癥、嚴重膿毒癥和膿毒性休克3種，如果進一步發(fā)展可導致危及生命的器官功能障礙，是導致重癥患者死亡的重要因素之一[2，3]。膿毒癥最容易引起腎臟損傷，臨床定義為膿毒癥相關急性腎損傷（sepsis-associated acute kidney injury，S-AKI），即7 d內(nèi)肌酐較基礎水平增加至1.5倍及以上或48 h內(nèi)肌酐增加≥26.5 μmol/L。據(jù)統(tǒng)計[4-6]，S-AKI的發(fā)病率和病死率均相對較高。目前AKI的全球發(fā)病率持續(xù)上升，病死率仍未改善。歐美住院患者中AKI的發(fā)病率為7%～18.3%，日韓ICU患者中AKI的發(fā)病率為38.4%～77.2%。然而，我國對S-AKI的認識不足、關注程度不夠，使得其臨床治療效果與發(fā)達國家存在明顯差距。S-AKI己然成為威脅患者生命的重要因素[5]，因此預防和治療S-AKI是重癥醫(yī)學面臨的重大挑戰(zhàn)。由于S-AKI發(fā)病機制的復雜性，膿毒癥致腎功能損傷的確切發(fā)病機制目前仍不清楚，通常認為是多因素致病[6-9]。基于此，本文主要對S-AKI的發(fā)病機制、危險性因素、診斷與治療情況等進行綜述，以期為臨床上更好地診治膿毒癥，改善患者的預后提供更有價值的指導。

1 S-AKI的發(fā)病機制

1.1腎臟血流動力學改變" S-AKI的發(fā)病與多種因素相關，比較常見的是發(fā)生在患者低血容量的情況下。臨床觀察發(fā)現(xiàn)S-AKI患者多數(shù)在經(jīng)歷嚴重創(chuàng)傷、手術或者感染等情況后，在其血容量明顯下降時發(fā)病，其機體更容易表現(xiàn)出腎臟灌注不足等不良情況。所以，機體如果存在腎臟血流灌注不足的情況，則很容易引發(fā)機體產(chǎn)生S-AKI，這可能是發(fā)病的主要誘因之一。當然，隨著研究的不斷深入，少數(shù)病例中S-AKI的發(fā)生患者腎臟血流的灌注是沒有明顯下降的，部分患者還會出現(xiàn)腎臟灌注增加的情況[7]。此前研究顯示[8，9]，膿毒癥引起的血管功能和張力變化可導致腎血流量減少，繼而導致氧氣和代謝底物輸送不足以及細胞副產(chǎn)物（例如乳酸等）清除不足。S-AKI可在腎灌注和氧合保留的情況下發(fā)生。微循環(huán)血流動力學也可能在S-AKI期間起關鍵作用。膿毒癥發(fā)生期間，腎內(nèi)血流重新分布，使血流遠離髓質。此外，存在繞過腎小球并將傳入直接連接到傳出小動脈的毛細血管，這可能部分解釋了S-AKI期間提出的血液分流[10]?？偠灾黾友鞯闹匦路植己头至骺梢越忉孲-AKI期間可能存在缺血風險的異質區(qū)域機制。

1.2炎癥和氧化應激的損傷

1.2.1炎癥引起的損傷" 膿毒血癥是十分危險的，常危及患者的生命。發(fā)病后會使得機體內(nèi)毒素水平顯著升高，繼而誘發(fā)S-AKI。分析其具體的過程，一方面是由于這一過程中內(nèi)毒素脂多糖是可以和脂多糖結合蛋白進行結合的，然后這一生成物還能夠與復合物受體（CDI4）進行結合，使得機體表現(xiàn)出免疫反應，最終造成炎性介質的生成。另一方面，在CDI4的參與下，促進了炎癥反應的發(fā)生，最終會產(chǎn)生代謝產(chǎn)物花生四烯酸、白三烯類等各種致炎物質，還包括釋放TNF、IL-1、IL-6、IL-8等細胞因子的過程。此外，這些炎癥物質還可以直接作用于腎小管上皮細胞和腎臟局部內(nèi)皮細胞，直接損害腎小管。佟慶等[11]分析了血清白細胞介素18結合蛋白（IL-18BP）、斯鈣素1（STC-1）水平與S-AKI及其預后的相關性，結果表明血清IL-18BP、STC-1在S-AKI患者中明顯升高，說明IL-18BP、STC-1可作為評估患者病情及預后的血清標記物。

1.2.2缺血再灌注損傷" 機體受膿毒癥的影響，會增加發(fā)生各種意外的風險，最主要的是膿毒癥性休克、內(nèi)皮細胞損傷以及一系列的其他病變，如內(nèi)皮素釋放增多、腎臟微循環(huán)血栓形成等，這些情況的發(fā)生都會使得腎動脈血流受限，繼而造成組織缺血、缺氧等情況的出現(xiàn)，從而影響機體的正常循環(huán)。當機體的病情經(jīng)過治療后會有所緩解，機體的腎臟動脈血液得到一定的恢復，隨著治療的推進，機體的整體情況發(fā)生好轉，組織灌注得到逐步恢復，這些都會增加氧自由基及羥自由基的發(fā)生[12]。然而，這些情況對于機體的正常循環(huán)是不利的。機體產(chǎn)生的這些自由基，經(jīng)過該系列的反應，最終會破壞機體的其他方面，使得機體再次發(fā)生缺血再灌注損傷的情況。除了發(fā)生以上情況，氧自由基還會因某些直接、間接的因素，使得機體發(fā)生再灌注損傷的情況。

1.3凝血功能異常

1.3.1凝血和血管內(nèi)皮細胞功能紊亂" 膿毒癥對機體的影響比較大，當機體發(fā)生這一疾病以后，細胞及炎癥因子釋放劇烈，造成相關因子的激活，然后影響到機體的凝血反應。機體存在纖維蛋白的沉積，使得機體的各方面受到影響，尤其是腎臟血流受到影響，造成了機體腎功能的異常[13]。

1.3.2微粒與血管內(nèi)皮細胞的損傷" 微粒（microparticles，MPs）是在細胞膜響應內(nèi)/外源性刺激時從細胞表面出芽脫落形成的。在機體中，紅細胞、血小板、單核細胞等這些都是能夠產(chǎn)生MPs。在機體中，MPs所含有的脂質及蛋白質雖與親本細胞同源，亦含有細胞膜表面的特異性抗原。因此，一般認為MPs具有一定的促炎效果，亦可影響到微循環(huán)微血栓的形成[14]。

1.4腎小管上皮細胞能量代謝的適應性機制" 膿毒癥對腎小管上皮細胞能量代謝的影響十分明顯，其主要的病理改變是腎小管壞死，這也是既往研究公認的機制。然而，隨著研究的深入，對于患有S-AKI患者進行尸檢結果顯示，僅有78%的患者存在這一情況，其他的患者不存在這樣的情況。

1.5 S-AKI中的基因差異性及其表達" 對于病情類似的膿毒癥患者，常存在不同的S-AKI發(fā)病率。其主要原因可能在于不同的患者其本身機體所表達的基因有一定的差異，使得同等程度的膿毒癥刺激反應產(chǎn)生的炎癥因子數(shù)目、種類有所差異，因而表現(xiàn)出現(xiàn)不同的臨床癥狀，當接受治療以后患者也會反饋不同的治療效果。龔光遠等[15]探討了外周血單個核細胞核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）的表達與膿毒癥急性腎損傷發(fā)生及進展的相關性，結果表明NLRP3參與了膿毒癥急性腎損傷的發(fā)生、發(fā)展過程，對于膿毒癥急性腎損傷患者預后的評估，具有一定的臨床應用價值。有資料顯示[16]，miRNA是SAKI的調節(jié)分子，參與腎纖維化和介導的足細胞凋亡的病理過程，miRNA可以通過調節(jié)FOXO3、NRP1和THBS2等的表達來加重或緩解SAKI。因此，通過抑制介導腎損傷的特異性miRNA活性，能夠降低機體膿毒癥時對腎臟造成的一些可逆或不可逆的損傷，該方向的研究或將為S-AKI治療新靶點提供有力論據(jù)。

1.6細胞凋亡" 自噬是一種細胞消化自身內(nèi)部結構的程序，在潛在的外源性底物缺乏期間被激活以提供能量并回收受損的細胞成分。腎功能不全或與自噬減少有關，線粒體功能和結構的變化也可能發(fā)生在暴露于膿毒癥的生物體的腎臟中。研究表明[17]，膿毒癥患者線粒體能量產(chǎn)生及其伴隨的耗氧量減少與腎氧輸送減少相稱，這可能是一種適應性現(xiàn)象。電子傳遞鏈的功能障礙會導致過多的ROS產(chǎn)生，對細胞施加氧化應激。隨后的線粒體膜通透性可導致產(chǎn)生ATP所需的電化學梯度耗散和線粒體腫脹，從而可能導致細胞凋亡。

1.7其他" 對于膿毒癥發(fā)病的患者，其自身的遺傳基因易感性，還有一些腎毒性藥物的過度使用，都會使得機體發(fā)生S-AKI，這也可能成為患者發(fā)病的關鍵因素。另外，其他人體重要器官的損傷，都會對疾病的發(fā)生產(chǎn)生一定的影響，例如當機體發(fā)生肺損害的時候，機體組織缺氧、神經(jīng)-內(nèi)分泌異常，導致腎血管收縮，腎血流量減少，損傷甚至加重腎功能。此外，在實施機械通氣治療的過程中，將會進一步引起肺內(nèi)及血液中的炎性介質及細胞因子的釋放，使得病情進一步進展。

2 S-AKI的危險因素

S-AKI的危險因素較多，既往研究認為其多與肥胖、糖尿病、血小板減少等有關。Gameiro J等[18]采用Logistic逐步回歸分析S-AKI的危險因素，結果顯示肥胖會增加膿毒癥患者對S-AKI的易感性：一方面，肥胖患者腹內(nèi)壓增高會引起血流動力學的改變，并且肥胖的膿毒癥患者的腎小球濾過率較高；另一方面，肥胖患者腎小管上皮細胞的自噬減少，細胞內(nèi)降解物積累致使腎小管上皮細胞更易死亡，繼而影響腎臟功能[19]。同時，研究顯示[20]，糖尿病可能是S-AKI的危險因素，這是可能是因為患有糖尿病的膿毒癥患者的高血糖可激活核因子κB，從而提高腎臟中細胞內(nèi)的氧化應激水平，因而更易于出現(xiàn)腎損傷。而祝娟等[21]認為血小板減少或許可作為S-AKI患者的“預警系統(tǒng)”，亦應當?shù)玫脚R床研究人員的重視。Emara M等[22]發(fā)現(xiàn)與血小板正常的膿毒癥患者相比，血小板減少的膿毒癥患者預后會更差。此外，亦有研究發(fā)現(xiàn)[23，24]，膿毒癥患者血液中血小板衍生微粒增加導致凝血功能紊亂，從而參與S-AKI的發(fā)生與發(fā)展?？梢?，血小板減少參與S-AKI的進程，也是S-AKI的危險因素。肖濤等[25]分析了S-AKI的危險因素，進一步證實了糖尿病、肥胖和血小板減少是S-AKI的危險因素。

3 S-AKI的診斷與治療

診斷S-AKI時，既要排除其他導致AKI的病因，又要滿足膿毒癥和AKI的診斷要求。膿毒癥與AKI可以相互促進。膿毒癥可以導致AKI的發(fā)生，反過來AKI可使發(fā)生膿毒癥患者的危險性同樣會增加[26]。S-AKI起病較急，對腎功能的損害較為嚴重，常伴有嚴重的全身性炎癥反應。目前對S-AKI的病理過程的認識不足，因此臨床上缺乏有效預防和治療S-AKI的方案，因而S-AKI的病死率居高不下。

S-AKI發(fā)病機制較為復雜，血流動力學機制、炎癥、凝血功能障礙和凋亡均可參與S-AKI的發(fā)病過程，為S-AKI的預防和治療提供新的思路。陳驥等[27]評價了腎動脈阻力指數(shù)（RRI）在重癥S-AKI的患者可逆性診斷中的預測價值，結果表明RRI是簡便無創(chuàng)的腎功能評價指標，RRI值能夠更早地預測持久性AKI的發(fā)生風險，在膿毒癥休克的患者中能夠比較敏感和準確地識別出短暫性AKI和持續(xù)性AKI。劉文等[28]探討了血漿降鈣素原（PCT）水平與S-AKI早期危險因素的相關性，結果表明PCT是早期診斷AKI的敏感指標，與動脈血乳酸含量、急性生理與慢性健康評分、MAP綜合分析能提高S-AKI的診斷率。此外，袁?？档萚29]探討了尿可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體1（sTREM-1）在膿毒癥兒童急性腎損傷早期診斷、病情及預后評估中的價值，結果顯示尿sTREM-1可以作為兒童膿毒癥相關性急性腎損傷早期診斷的生物標志物，并優(yōu)于傳統(tǒng)的腎功能標志物如血清肌酐，且使用尿液作為檢測標本具有無創(chuàng)、簡便易行的優(yōu)點。

S-AKI通常被定義為存在膿毒癥時的AKI，當前其診斷?；谘寮◆麧舛壬吆?或尿量減少。然而在臨床實踐中，血清肌酐可能是腎臟損傷的不敏感指標，少尿更是非特異性S-AKI，且排尿標準在ICU外往往難以確定。因此，對于S-AKI臨床上一般建議早期預期、早期診斷。當前臨床對于S-AKI仍無藥物可預防，甚至有些藥物還可能會加重病情。臨床藥物治療一般從改善腎臟灌注、調節(jié)腎臟病理生理學機制方面著手，腎臟替代治療是當前治療S-AKI的主要手段，當然這需要臨床醫(yī)師針對不同患者的不同病因和病情制定個化化的治療方案。

4 總結

膿毒癥可造成全身多臟器功能損傷，常累及腎臟，其中的發(fā)病機制錯綜復雜。總體而言，S-AKI的發(fā)病機制主要包括血流動力學機制、炎癥、凝血功能障礙和凋亡等方面，糖尿病、肥胖和血小板減少等是誘發(fā)S-AKI的危險因素，當前用于定義和診斷S-AKI的方法仍有一定的局限性。隨著研究的深入，對膿毒癥相關性急性腎損傷的研究將會越來越清晰，特別是通過聯(lián)合多種標志物，人工智能提前預測膿毒癥的發(fā)生，通過更早期的干預，阻斷膿毒癥的始動環(huán)節(jié)，能更好地改善膿毒癥患者的預后，降低患者的死亡率。

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收稿日期：2023-01-12；修回日期：2023-03-27

編輯/王萌