摘要：放射性腦損傷（RIBI）是臨床上頭頸部惡性腫瘤患者放射治療后可出現(xiàn)的嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損并發(fā)癥，早期可表現(xiàn)為頭痛、嗜睡、記憶力下降等急性不良反應(yīng)，遠期主要表現(xiàn)為認知功能障礙。目前RIBI 的發(fā)病機制尚不明確，而炎癥免疫反應(yīng)、血管損傷和脫髓鞘等均與RIBI的發(fā)病緊密相關(guān)。小膠質(zhì)細胞是大腦內(nèi)固有的免疫細胞，可作用于各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的整個病理生理過程，最終影響疾病結(jié)局。近年來，靶向小膠質(zhì)細胞治療疾病的研究相繼涌現(xiàn)，本文針對集落刺激因子1受體（CSF1R）抑制劑，主要是可口服藥物PLX5622和PLX3397，靶向耗竭小膠質(zhì)細胞治療RIBI潛在機制的研究進展進行綜述。

關(guān)鍵詞：放射性腦損傷；小膠質(zhì)細胞；CSF1R抑制劑；炎癥免疫反應(yīng)；血管損傷；脫髓鞘

中圖分類號：R730.55" " " " " " " " " " " " " " " " 文獻標(biāo)識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.05.032

文章編號：1006-1959（2024）05-0169-05

Research Progress of Targeted Microglia in the Treatment of Radiation-induced Brain Injury

XIE Fei-hong，LIN Ri-qing，LI Yun-feng，CHEN Zhi-guo，ZHOU Hai-hong

（Department of Neurology，Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，Guangdong，China）

Abstract：Radiation-induced brain injury （RIBI） is a serious complication of neurological deficits in patients with head and neck cancer after radiotherapy. It can be manifested as acute adverse reactions such as headache， drowsiness and memory loss in the early stage， and cognitive dysfunction in the long term. At present， the pathogenesis of RIBI is not clear， and inflammatory immune response， vascular injury and demyelination are closely related to the pathogenesis of RIBI. Microglia are innate immune cells in the brain， which can act on the whole pathophysiological process of various central nervous system diseases， and ultimately affect the outcome of the disease. In recent years， studies on the treatment of diseases by targeting microglia have emerged one after another. This article reviews the research progress on the potential mechanisms of colony stimulating factor 1 receptor （CSF1R） inhibitors， mainly oral drugs PLX5622 and PLX3397， and targeted depletion of microglia in the treatment of RIBI.

Key words：Radiation-induced brain injury;Microglia;CSF1R inhibitors;Inflammation immune response;Vascular damage;Demyelination

放療常作為鼻咽癌的主要治療方法，以及其他頭頸部惡性腫瘤術(shù)后首選輔助治療。在實現(xiàn)腫瘤患者治療效果的同時，其帶來的嚴(yán)重并發(fā)癥依然存在，令長期生存者的生活質(zhì)量受到極大影響。放射性腦損傷（radiation-induced brain injury，RIBI）是頭頸部腫瘤患者接受放療后在任何時間內(nèi)產(chǎn)生的神經(jīng)系統(tǒng)損害性疾病，可造成腦細胞水腫、脫髓鞘和壞死等，癥狀上主要表現(xiàn)為頭痛、記憶及認知下降。由于RIBI的發(fā)病機制尚不明確，所以目前治療RIBI手段有限，缺乏針對性及有效性。小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)固有的免疫細胞，在腦內(nèi)的損傷及疾病發(fā)展過程中發(fā)揮著不可或缺的作用。本文現(xiàn)就靶向小膠質(zhì)細胞在RIBI發(fā)病中的研究進展進行綜述。

1 RIBI的發(fā)病機制

RIBI發(fā)病機制尚未完全明確，目前多數(shù)證據(jù)已表明RIBI發(fā)病會表現(xiàn)出炎癥免疫反應(yīng)、血管損傷和脫髓鞘等典型病理，均可嚴(yán)重影響RIBI的認知功能，故產(chǎn)生了與之對應(yīng)的三大主流發(fā)病機制假說。研究表明，大腦照射會引起腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，增加腫瘤壞死因子、白細胞介素-1、細胞內(nèi)粘附分子-1等促炎細胞因子表達[1]，這與放射誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞的DNA雙鏈斷裂，觸發(fā)胞內(nèi)NF-κB信號繼而激活小膠質(zhì)細胞并生成釋放炎癥因子相關(guān)[2，3]。炎癥因子是放療后腦損傷和腦水腫的主要原因，與認知缺陷直接相關(guān)，而電離輻射除可以直接激活小膠質(zhì)細胞誘導(dǎo)炎癥因子釋放外，還能導(dǎo)致一系列趨化因子受體及其配體表達升高，引起腦內(nèi)炎癥免疫反應(yīng)并破壞認知功能[4，5]，但當(dāng)小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥被選擇性抑制后，輻射誘導(dǎo)的遠期認知障礙也隨之改善[6]。此外，放射還可通過DNA雙鏈斷裂、氧化應(yīng)激、損傷相關(guān)分子模式來激活血管內(nèi)皮細胞，進一步活化啟動胞內(nèi)的NF-κB信號，使得促炎因子和細胞粘附因子分泌增多，導(dǎo)致急性血腦屏障破壞，最終引起腦血管功能障礙和神經(jīng)認知能力下降[7-9]。與此同時，少突膠質(zhì)祖細胞和成熟的少突膠質(zhì)細胞均對射線敏感，是放療時放射毒性的主要靶點，引起細胞凋亡。目前放射對少突膠質(zhì)細胞系的效應(yīng)機制研究還較少，可能氧化應(yīng)激和活性氧的產(chǎn)生、腫瘤抑制因子p53，以及神經(jīng)酰胺和蛋白激酶B等途徑均誘發(fā)了少突膠質(zhì)細胞系的凋亡，繼發(fā)腦內(nèi)廣泛脫髓鞘，白質(zhì)壞死，引起神經(jīng)元變性死亡，最終導(dǎo)致認知和運動缺陷[10-12]。RIBI發(fā)病機制相對復(fù)雜，放射引起的腦內(nèi)細胞及分子變化相互交錯，提示以上發(fā)病機制假說并非單一作用，而是相互相成共同影響。

2靶向小膠質(zhì)細胞治療放射性腦損傷的機制

集落刺激因子1受體（CSF1R）是一類可以調(diào)控腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞分化、增殖和存活并在小膠質(zhì)細胞表面特異表達的受體。PLX5622和PLX3397均為選擇性的CSF1R抑制劑，是一種口服有效且能夠透過血腦屏障的小分子化合物，在腦內(nèi)與天然配體CSF1和IL34競爭性結(jié)合CSF1R從而抑制CSF1R信號并導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞死亡。近年研究發(fā)現(xiàn)，在成年小鼠飼料中加入PLX5622和PLX3397，分別連續(xù)喂養(yǎng)14 d和21 d即可消除全腦范圍內(nèi)約99%的小膠質(zhì)細胞；而在恢復(fù)正常飼料喂養(yǎng)的1周內(nèi)，小鼠腦內(nèi)殘存約1%的小膠質(zhì)細胞可迅速再殖填充整個生態(tài)位。同時，目前并未觀察到這種正常生理條件下的小膠質(zhì)細胞消除會影響小鼠的血腦屏障通透性以及自主運動和認知行為[13，14]。因此，這種PLX5622和PLX3397的CSF1R抑制劑的特點為小膠質(zhì)細胞耗竭再生提供了簡便易行的方法，也為放射性腦損傷的治療帶來了一種新的觀點。

2.1炎癥免疫反應(yīng)" 放療可直接引起腦內(nèi)炎癥免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，成年健康小鼠接受單次9 Gy急性頭部照射，并于照射30 min后連續(xù)3 d給予含PLX5622的膳食飼料，以消耗輻射后的小膠質(zhì)細胞。干預(yù)后的4～6周檢測小鼠的認知行為學(xué)，發(fā)現(xiàn)新物體識別及恐懼條件反射任務(wù)均顯示PLX5622膳食的放射小鼠較正常膳食的放射小鼠的認知功能顯著改善。而進一步取鼠腦檢測炎癥水平時發(fā)現(xiàn)，PLX5622處理可顯著逆轉(zhuǎn)照射造成的TLR9、SYK、CCL6等促炎基因高表達，并伴隨照射皮層和海馬中CD68+陽性細胞明顯減少[15]，提示PLX5622治療照射小鼠可能通過減少小膠質(zhì)細胞激活從而降低腦內(nèi)炎癥。為了避免放射劑量過大對正常腦組織的損害，臨床上一般采用小劑量分次全腦照射（fWBI）。因此，F(xiàn)eng X等[16]在健康成年小鼠上應(yīng)用3×3.3 Gy造模結(jié)合腦組織流式細胞術(shù)評估，發(fā)現(xiàn)PLX5622處理后不再出現(xiàn)放射小鼠中CD45+CD11b+Ly6G-Ly6Chigh細胞顯著增加現(xiàn)象，表明PLX5622阻斷CSF1R信號可以逆轉(zhuǎn)放射治療后炎癥性單核細胞在腦內(nèi)的累積，可能有助于改善腦內(nèi)炎癥免疫反應(yīng)。此外，F(xiàn)eng X等[17]進一步構(gòu)建了一種新的GL261-DTR膠質(zhì)瘤模型小鼠，發(fā)現(xiàn)在fWBI期間使用PLX5622短暫消耗小膠質(zhì)細胞能夠顯著改善fWBI誘導(dǎo)的小鼠記憶缺陷。這可能是PLX5622抑制了fWBI后的海馬小膠質(zhì)細胞激活所致。近期有研究發(fā)現(xiàn)臨床放療后的患者腦組織標(biāo)本中存在明顯神經(jīng)元死亡及炎癥CD8+T淋巴細胞浸潤，且小膠質(zhì)細胞也顯著增多。在放射性小鼠模型上進一步的深入研究證實[18]，小膠質(zhì)細胞上Ccl2、Ccl8等趨化因子與CD8+T淋巴細胞上Ccr2、Ccr5存在明顯相互作用，正是這種細胞間的互作介導(dǎo)了T淋巴細胞的腦內(nèi)浸潤和組織損傷，而當(dāng)特異性敲除基因小鼠的小膠質(zhì)細胞后能夠發(fā)現(xiàn)明顯緩解RIBI。這些研究表明了腦內(nèi)炎癥免疫反應(yīng)在RIBI發(fā)病中的重要作用，而小膠質(zhì)細胞正是這一作用中的關(guān)鍵一環(huán)。靶向消除小膠質(zhì)細胞可以通過減弱甚至預(yù)防放射治療后的炎癥免疫作用，從而極大緩解RIBI的發(fā)生發(fā)展。值得注意的是，這種通過抑制CSF1R信號使小膠質(zhì)細胞短期耗竭來改善腦內(nèi)持續(xù)存在的炎癥微環(huán)境的方法，并不僅局限于RIBI，而是已經(jīng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)各種疾病中被廣泛研究應(yīng)用。在5xfAD小鼠模型中，CSF1R抑制劑PLX3397的使用顯著減少了多種補體及趨化因子等炎癥相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄本，甚至星形膠質(zhì)細胞的特征基因Gfap和S100也明顯下降[19]，提示PLX3397耗竭小膠質(zhì)細胞伴隨著腦內(nèi)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞的減少，并使得病理條件下的腦內(nèi)炎性環(huán)境受益。同理，在創(chuàng)傷性腦損傷模型小鼠損傷后第4周開始，持續(xù)7 d使用CSF1R抑制劑PLX5622能夠去除當(dāng)前疾病慢性炎癥階段腦內(nèi)的神經(jīng)毒性小膠質(zhì)細胞，2個月后的病理檢測觀察到損傷皮質(zhì)中NLRP3炎癥小體和NOX2的表達顯著減少[20]?？梢娫谄渌膊∧Ｐ椭蠧SF1R抑制劑PLX5622和PLX3397同樣對炎癥免疫反應(yīng)有調(diào)控作用，背后潛在的主要原因可能是實現(xiàn)了腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞的替換更新。因為PLX5622和PLX3397一旦停藥，腦內(nèi)無法消除的極少數(shù)小膠質(zhì)細胞會迅速增殖，在其生態(tài)位形成新的小膠質(zhì)細胞，而不是之前的疾病相關(guān)性小膠質(zhì)細胞或神經(jīng)退行性小膠質(zhì)細胞。在誘導(dǎo)老年小鼠腦出血前，CSF1R抑制劑PLX3397用藥3周再停藥3周以實現(xiàn)老年小鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞的再生替代，不僅可以減輕血腦屏障破壞和白細胞浸潤，減少腦出血后的神經(jīng)功能缺損和腦水腫，還可以在腦出血反應(yīng)中降低IL-1β、TNF-α和CD86等炎癥因子的表達[21]。這充分表明了CSF1R抑制劑靶向小膠質(zhì)細胞調(diào)節(jié)改善腦內(nèi)炎癥免疫反應(yīng)的重要作用以及應(yīng)用潛力。綜上所述，目前研究表明CSF1R抑制劑PLX5622和PLX3397可以改善RIBI放射治療后誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥免疫反應(yīng)，從而達到治療RIBI遠期認知障礙的作用，其潛在機制可能是通過小膠質(zhì)細胞的再生替換、降低星形膠質(zhì)細胞反應(yīng)性以及減少外周單核細胞和T淋巴細胞的浸潤，從而實現(xiàn)腦內(nèi)炎癥因子的水平下降，最終保護神經(jīng)功能并挽救了認知缺陷。

2.2血管損傷" 頭頸部放射治療時可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，包括內(nèi)皮細胞的凋亡、血管通透性增高、血腦屏障破壞以及血管壁增厚管徑擴張等。放療引起的腦組織缺血和水腫可進一步誘發(fā)缺氧，產(chǎn)生活性氧自由基，使缺氧誘導(dǎo)因子-1α表達增加，繼而進一步導(dǎo)致星形膠質(zhì)細胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）增多[22-24]。重要的是，VEGF能夠增加血管通透性并加劇腦水腫，在RIBI及其病程進展中起關(guān)鍵作用，抑制VEGF可以降低血管通透性、減輕腦水腫[25]。已有研究表明在腦損傷等病理情況下，活化的小膠質(zhì)細胞會誘導(dǎo)毒性A1型星型膠質(zhì)細胞增多[26]，而小膠質(zhì)細胞耗竭可抑制病理刺激下的星形膠質(zhì)細胞反應(yīng)性及減少星形膠質(zhì)細胞增生[27]。因此推測在RIBI中，耗竭小膠質(zhì)細胞可能通過抑制星形膠質(zhì)細胞的反應(yīng)性增生，從而通過減少VEGF分泌來保護血管功能，最終緩解放射性神經(jīng)損傷。另外，近年來Haruwaka K等[28]研究證實小膠質(zhì)細胞對全身炎癥誘導(dǎo)的血腦屏障通透性具有雙重作用，全身性炎癥可誘導(dǎo)特定小膠質(zhì)細胞向腦血管系統(tǒng)的遷移。這種腦血管相關(guān)的小膠質(zhì)細胞最初通過表達緊密連接蛋白Claudin-5來維持血腦屏障的完整性，并與內(nèi)皮細胞進行物理接觸。而在持續(xù)的炎癥過程中，小膠質(zhì)細胞最終吞噬星形細胞端足，損害血腦屏障功能。而Bisht K等[29]研究進一步發(fā)現(xiàn)，在生理條件下小膠質(zhì)細胞亦參與腦血管調(diào)節(jié)，一類毛細血管相關(guān)的小膠質(zhì)細胞通過自身PANX1-P2RY12偶聯(lián)調(diào)節(jié)小鼠的血管結(jié)構(gòu)和功能，而PLX3397消除小膠質(zhì)細胞可引發(fā)毛細血管擴張、血流增加和血管舒張受損。這些結(jié)果一方面證實了小膠質(zhì)細胞與神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)的相互作用，小膠質(zhì)細胞可直接調(diào)節(jié)腦血管功能；另一方面也提示了在某些具體疾病如RIBI等情況下，CSF1R抑制劑耗竭小膠質(zhì)細胞存在改善血管損傷的治療潛力。此外，在老年小鼠腦出血模型中，小膠質(zhì)細胞耗竭再生減少了病變區(qū)域內(nèi)Claudin-5和ZO-1的損失[21]，提示小膠質(zhì)細胞耗竭再生對血腦屏障的保護作用?？傮w而言，目前研究已經(jīng)明確小膠質(zhì)細胞可以調(diào)節(jié)腦血管和血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能，靶向小膠質(zhì)細胞改善血管損傷可能是治療RIBI的潛在方法。

2.3脫髓鞘" 脫髓鞘是放射性腦損傷的經(jīng)典病理表現(xiàn)之一。放射誘發(fā)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，而在炎癥狀態(tài)下少突膠質(zhì)前體細胞的分化過程受阻，難以成為成熟少突膠質(zhì)細胞，從而影響髓鞘的再生形成[30]，導(dǎo)致大腦的廣泛脫髓鞘改變。研究發(fā)現(xiàn)[31]，在10 Gy單劑量輻射和anti-PD-1聯(lián)合治療的膠質(zhì)瘤小鼠中，小膠質(zhì)細胞的消除恢復(fù)了皮層下白質(zhì)成熟少突膠質(zhì)細胞約56%的丟失，但BrdU/Olig2雙陽性細胞數(shù)量無明顯差異，提示PLX5622處理并不影響少突膠質(zhì)祖細胞的增殖。在雙環(huán)己酮草酰二腙（cuprizone）誘導(dǎo)的脫髓鞘小鼠模型中，Tahmasebi F等[32，33]發(fā)現(xiàn)PLX3397去除小膠質(zhì)細胞能顯著增加少突膠質(zhì)細胞數(shù)量并促進髓鞘再生。進一步Marzan DE等[34]證明激活的小膠質(zhì)細胞是脫髓鞘不可或缺的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，且可以通過CSF1R信號直接驅(qū)動脫髓鞘這一過程，而PLX3397處理后極大地消除了少突膠質(zhì)細胞的丟失和脫髓鞘，維持了腦內(nèi)髓鞘的完整性。目前在RIBI中尚未見小膠質(zhì)細胞耗竭與脫髓鞘之間的相關(guān)報道。值得注意的是，有研究表明[35]，輻射暴露后抑制小膠質(zhì)細胞的吞噬作用可加劇輻射誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡和脫髓鞘。由于脫髓鞘主要是腦損傷的遠期病理表現(xiàn)，腦內(nèi)處于慢性炎癥狀態(tài)，小膠質(zhì)細胞從炎癥初期的吞噬增強到遠期的吞噬減弱，因此推測PLX3397或PLX5622給藥后小膠質(zhì)細胞的耗竭再生可能通過改善腦內(nèi)炎癥狀態(tài)以及再生小膠質(zhì)細胞吞噬功能的恢復(fù)，從而改善脫髓鞘狀態(tài)。

2.4其他機制" 樹突棘是興奮性突觸的突觸后組成部分，與突觸功能緊密相關(guān)，其密度下降可引起認知能力下降。Feng X等[16]通過高爾基體染色發(fā)現(xiàn)CSF1R抑制劑PLX5622可以防止分段照射后海馬神經(jīng)元樹突棘的丟失，從而改善放射小鼠的記憶喪失。也有研究顯示[36]，在5xFAD小鼠中PLX3397給藥能顯著改善皮層和海馬的突觸素和PSD-95的表達水平。由于CSF1R抑制劑PLX3397和PLX5622均可快速且不可避免的完成腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞耗竭后的再植替換，故部分研究共同關(guān)注到了再生小膠質(zhì)細胞的功能變化。Krukowski K等[37]利用宇宙輻射暴露的小鼠模型，在PLX5622給藥實現(xiàn)小膠質(zhì)細胞的再生替換后，檢測輻射+PLX5622處理組的再生小膠質(zhì)細胞與單純輻射組的小膠質(zhì)細胞，發(fā)現(xiàn)前者較后者表現(xiàn)出顯著減少的補體受體C5aR和吞噬標(biāo)志物L(fēng)AMP-1，表明再生小膠質(zhì)細胞的清道夫作用減弱和吞噬活性降低，同時使得小膠質(zhì)細胞-突觸之間的相互作用弱化，小膠質(zhì)細胞對突觸的吞噬減少，與突觸蛋白表達的改善和突觸功能的穩(wěn)定性相關(guān)。近年來，在創(chuàng)傷性腦損傷小鼠模型中，Willis EF等[38]發(fā)現(xiàn)PLX5622給藥撤藥實現(xiàn)小膠質(zhì)細胞的再生替換后，證實這種再生的小膠質(zhì)細胞表現(xiàn)其反應(yīng)性下降及增殖性增強的獨特轉(zhuǎn)錄譜并通過IL-6依賴的反式信號，正向調(diào)節(jié)損傷后大腦的微環(huán)境，極大刺激成年海馬的功能神經(jīng)發(fā)生，減輕腦損傷誘導(dǎo)的空間學(xué)習(xí)和記憶缺陷。同時，小膠質(zhì)細胞再生替換伴隨著腦微環(huán)境中減弱的單核細胞/巨噬細胞和中性粒細胞浸潤以及星形膠質(zhì)細胞神經(jīng)毒性，這與上述的研究結(jié)果一致[16，18]。因此，在RIBI中實現(xiàn)小膠質(zhì)細胞的耗竭再生，還可能通過改善樹突棘、突觸相關(guān)蛋白以及神經(jīng)發(fā)生等多種途徑，最終對腦損傷產(chǎn)生一定的治療作用。

3總結(jié)與展望

隨著人們對疾病認知的不斷深入以及醫(yī)學(xué)診療技術(shù)的發(fā)展，目前高劑量放射靶向腫瘤也更加精準(zhǔn)化，從而最大限度的保留了腫瘤周邊的健康組織。然而，放療的延遲效應(yīng)及遠期預(yù)后中出現(xiàn)的認知障礙仍難以避免，因此在認識RIBI發(fā)病機制的基礎(chǔ)上更加積極開發(fā)RIBI的治療新方法同樣顯得尤為重要。基于小膠質(zhì)細胞在RIBI發(fā)病中的中樞作用，靶向小膠質(zhì)細胞治療RIBI的基礎(chǔ)研究正受到越來越多的關(guān)注，多集中在microRNA或蛋白分子水平轉(zhuǎn)換小膠質(zhì)細胞的炎癥狀態(tài)。本研究綜述了近年才開發(fā)并大量研究的CSF1R抑制劑PLX5622和PLX3397，從藥理耗竭小膠質(zhì)細胞實現(xiàn)小膠質(zhì)細胞替代療法的角度分析了治療小膠質(zhì)細胞RIBI的潛在機制。已有研究顯示小膠質(zhì)細胞替代療法在臨床上為膠質(zhì)母細胞瘤[39]和無法治愈的CSF1R相關(guān)白質(zhì)腦病[40]創(chuàng)造了治療潛力。盡管這些成果還需要進一步的觀察，但深入解小膠質(zhì)細胞生物學(xué)、細胞功能以及穩(wěn)態(tài)和疾病中的信號機制，分析靶向小膠質(zhì)細胞的治療仍有望于理解RIBI的發(fā)病機制及其治療?？傮w而言，目前RIBI的治療仍面臨極大的困難及挑戰(zhàn)，爭議很多但共識很少，遠期預(yù)后的改善作用有限。未來RIBI治療的開發(fā)研究，小膠質(zhì)細胞這一角色仍將占據(jù)重要的一席之地。

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收稿日期：2023-03-07；修回日期：2023-03-21

編輯/肖婷婷