【摘要】目的 分析對(duì)晚期胃癌患者應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑、替吉奧（SOX）化療的臨床療效及對(duì)患者血清學(xué)因子指標(biāo)和生活質(zhì)量的影響。方法 選取2021年1月至2022年12月連云港市第一人民醫(yī)院收治的晚期胃癌患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（30例，SOX化療）與試驗(yàn)組（30例，在SOX化療基礎(chǔ)上聯(lián)合阿帕替尼治療）。兩組患者均治療3個(gè)周期。比較兩組患者治療后的臨床治療有效率，治療前后患者的血清學(xué)指標(biāo)及生活質(zhì)量的變化情況。結(jié)果 治療后，試驗(yàn)組患者的總有效率高于對(duì)照組；與治療前比，治療后兩組患者血清干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-12（IL-12）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）、環(huán)氧化酶-2（COX-2）水平均降低，且試驗(yàn)組均低于對(duì)照組；治療后兩組患者角色功能、生理功能、社交功能、心理健康及軀體疼痛評(píng)分均升高，且試驗(yàn)組均高于對(duì)照組（均Plt;0.05）。結(jié)論 阿帕替尼聯(lián)合SOX化療通過多方面的作用機(jī)制，包括抗血管生成、抑制炎癥反應(yīng)和腫瘤細(xì)胞侵襲等，顯著提高了晚期胃癌患者的治療效果，改善了患者的日常生活質(zhì)量，臨床效果確切。

【關(guān)鍵詞】晚期胃癌 ; 阿帕替尼 ; SOX化療 ; 生活質(zhì)量

【中圖分類號(hào)】R735.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.03.0004.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.03.002

晚期胃癌作為一種高度侵襲性的惡性腫瘤，患者往往伴隨著消瘦、食欲喪失、上腹疼痛及惡心嘔吐等明顯的癥狀。目前臨床上針對(duì)晚期胃癌患者常用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧（SOX）化療，其不良反應(yīng)少，安全性高，但是由于晚期胃癌的高度異質(zhì)性和復(fù)雜性，近期的治療有效率和患者滿意度有待進(jìn)一步提升[1]。目前，晚期胃癌的治療策略近年逐漸向個(gè)體化和靶向治療方向發(fā)展。阿帕替尼作為一種酪氨酸激酶抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）通路，抑制腫瘤的血供，減緩腫瘤的生長(zhǎng)；環(huán)氧化酶-2（COX-2）是一種與炎癥和腫瘤發(fā)展密切相關(guān)的酶，阿帕替尼可抑制COX-2的信號(hào)傳導(dǎo)通路，影響炎癥反應(yīng)，從而干預(yù)腫瘤微環(huán)境，提高治療效果[2-3]。基于此，本研究旨在分析對(duì)晚期胃癌患者應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合SOX的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機(jī)數(shù)字表法將2021年1月至2022年12月連云港市第一人民醫(yī)院收治的60例晚期胃癌患者分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各30例。對(duì)照組患者中男性17例，女性13例；年齡45～80歲，平均（60.56±6.45）歲；腫瘤發(fā)生部位：胃竇15例，胃體5例，賁門8例，大部分胃或全胃2例。試驗(yàn)組患者中男性18例，女性12例；年齡49～82歲，平均（60.11±6.25）歲；腫瘤發(fā)生部位：胃竇16例，胃體6例，賁門7例，大部分胃或全胃1例。比較兩組患者的一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《腫瘤內(nèi)科診治策略（第3版）》 [4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且經(jīng)過組織病理學(xué)或臨床分期確診為胃癌晚期階段；②預(yù)期生存時(shí)間gt;3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重心臟、肺部等功能不全；②患有其他惡性腫瘤；③妊娠或正在哺乳期；④存在嚴(yán)重消化道出血。本研究經(jīng)連云港市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者家屬均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者采取SOX化療，在每個(gè)周期的第1天，將130 mg/m2注射用奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337，規(guī)格：50 mg）加入到250～500 mL 5%葡萄糖溶液中進(jìn)行靜脈滴注，滴注2 h，21 d/周期；然后，給予患者替吉奧片（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140138，規(guī)格：每片含替加氟25 mg、吉美嘧啶7.25 mg、奧替拉西鉀24.5 mg）進(jìn)行口服治療。替吉奧的劑量將根據(jù)患者的體表面積（BSA）進(jìn)行調(diào)整：BSAlt;1.25 m2，40 mg/次；BSA 1.25～1.5 m2，50 mg/次；BSAgt;1.5 m2，60 mg/次；21 d/周期，前14 d，2次/d，后7 d停藥。在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組患者加用甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：0.25 g/片）治療，用餐后30 min口服，0.25～0.5 g/次，1次/d，21 d/周期。2組患者均治療3個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RE-CIST），將臨床療效分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展4種階段。完全緩解：靶病灶消失且沒有出現(xiàn)新的病灶，病情維持穩(wěn)定連續(xù)4周以上；部分緩解：靶病灶最大徑之和縮小≥30%且穩(wěn)定維持連續(xù)4周以上；疾病穩(wěn)定：靶病灶最大徑之和縮小lt;30%且穩(wěn)定維持連續(xù)4周以上，或靶病灶最大徑之和增加lt;20%；疾病進(jìn)展：出現(xiàn)新的病灶或靶病灶最大徑之和增加≥20% [5]?？傆行?完全緩解率+部分緩解率。②血清因子指標(biāo)。在治療前和治療3個(gè)周期后，均采集兩組患者空腹靜脈血3～5 mL，離心處理（3 000 r/min，10 min），取上層血清，采用雙體抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法并應(yīng)用全自動(dòng)酶標(biāo)儀（美國(guó)伯騰儀器有限公司，型號(hào)：ELX800）檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-12（IL-12）、VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）、COX-2的水平。③生活質(zhì)量。分別于兩組患者治療前和治療3個(gè)周期后，填寫健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF-36）評(píng)估生活質(zhì)量，主要從角色功能、生理功能、社交功能、心理健康、軀體疼痛等評(píng)估五個(gè)方面，每個(gè)方面總分100分，分?jǐn)?shù)越高則說明患者生活質(zhì)量越好[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以 Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，試驗(yàn)組患者總有效率與對(duì)照組比較更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者血清因子指標(biāo)比較 與治療前比，治療后兩組患者血清IFN-γ、TNF-α、IL-12、MMP-2、VEGF、MMP-3、COX-2水平均降低，且試驗(yàn)組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療后兩組患者角色功能、生理功能、社交功能、心理健康、軀體疼痛評(píng)分均升高，且試驗(yàn)組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Plt;0.05），見表3。

3 討論

胃癌的癌細(xì)胞來源于胃黏膜上皮細(xì)胞，根治性手術(shù)切除對(duì)于早期胃癌效果更好，但由于胃癌的早期癥狀不典型，多數(shù)患者在確診時(shí)已經(jīng)是進(jìn)展期胃癌，錯(cuò)過了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，需要進(jìn)行化療。

SOX化療由奧沙利鉑、替吉奧兩種藥物組成；奧沙利鉑通過與DNA中的嘌呤堿基形成穩(wěn)定的結(jié)合物，阻礙DNA鏈的復(fù)制，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖；替吉奧是由奧替拉西鉀、吉美嘧啶、替加氟制成，替加氟可以在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化成氟尿嘧啶，氟尿嘧啶可以轉(zhuǎn)化成氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账?，影響DNA的合成，阻止RNA翻譯為蛋白質(zhì)，抑制機(jī)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的增殖；奧替拉西鉀與吉美嘧啶均可增強(qiáng)氟尿嘧啶抗腫瘤的功能，奧沙利鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合有協(xié)同作用，所以對(duì)晚期胃癌的臨床治療效果顯著[7]。阿帕替尼聯(lián)合化療在晚期胃癌治療中突顯治療優(yōu)勢(shì)，阿帕替尼多靶點(diǎn)的作用機(jī)制，有力地干預(yù)了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散；通過干擾VEGF信號(hào)通路，有效地抑制腫瘤新生血管的形成，從而限制腫瘤的生長(zhǎng)，削弱了為其供血的渠道[8]。阿帕替尼能夠提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤增殖的全面抑制；這種協(xié)同作用不僅限制腫瘤的生長(zhǎng)，還通過增強(qiáng)對(duì)化療藥物的作用，進(jìn)一步抑制腫瘤的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移[9]。本研究中，治療后試驗(yàn)組患者總有效率、各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分均高于對(duì)照組，提示阿帕替尼聯(lián)合SOX化療臨床療效顯著，且能促進(jìn)患者生活質(zhì)量提高。

TNF-α主要由巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、中性粒細(xì)胞分泌，參與機(jī)體的炎癥與免疫應(yīng)答；IFN-γ在體內(nèi)主要是參與細(xì)胞免疫，可以間接殺傷腫瘤細(xì)胞；IL-12作為體內(nèi)的促炎因子，在免疫調(diào)節(jié)中具有重要作用。本研究中，治療后兩組患者血清IFN-γ、TNF-α、IL-12水平均降低，且試驗(yàn)組均較對(duì)照組更低，提示SOX化療聯(lián)合阿帕替尼不僅抑制腫瘤的發(fā)展，還可減輕患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。分析其原因，可能是因?yàn)镾OX化療中的替吉奧可以快速轉(zhuǎn)變成氟尿嘧啶，以抑制腫瘤細(xì)胞的活性，維持短期內(nèi)的高血藥濃度；阿帕替尼可以快速的結(jié)合患者體內(nèi)的VEGF，進(jìn)而阻滯腫瘤新生血管的形成和生長(zhǎng)，抗腫瘤效果顯著，且阿帕替尼聯(lián)合化療還可通過減輕化療的免疫抑制作用，促進(jìn)患者免疫系統(tǒng)的恢復(fù)，進(jìn)而降低機(jī)體炎癥反應(yīng)水平。

VEGF與VEG-FR蛋白結(jié)合后可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，加速腫瘤新生血管生成 ；血清MMP可降解膠原及彈力蛋白，促使腫瘤細(xì)胞向周邊正常組織浸潤(rùn)、侵襲、轉(zhuǎn)移；COX-2可通過細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞黏附、細(xì)胞凋亡失衡、加快腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的速度等。本研究中，治療后兩組患者的血清VEGF、MMP-2、MMP-3、COX-2水平均降低，且試驗(yàn)組更低，提示阿帕替尼聯(lián)合SOX化療可改變腫瘤的微環(huán)境，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成，阻止腫瘤在患者體內(nèi)進(jìn)一步擴(kuò)散。分析其原因，可能是由于阿帕替尼可抑制腫瘤增殖，促進(jìn)低氧誘導(dǎo)因子-1α水解，降低VEGF水平，進(jìn)而減弱腫瘤侵襲性，提高治療效果；阿帕替尼還可通過對(duì)胃癌細(xì)胞中VEGF自分泌進(jìn)行抑制，降低患者M(jìn)MP-2、MMP-3的表達(dá)，抑制胃癌腫瘤組織的進(jìn)一步生長(zhǎng)；COX-2水平的降低和阿帕替尼聯(lián)合化療對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制有關(guān)，這一效應(yīng)有助于減緩腫瘤微環(huán)境的炎癥過程，為治療提供了更為有利的條件[10]。

綜上，阿帕替尼聯(lián)合SOX化療顯著提高了晚期胃癌患者的治療效果，減輕患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成，改善了患者的日常生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。

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作者簡(jiǎn)介：劉政宏，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤科。