練俊譽(yù)

【摘要】 目的：探討宮腔粘連患者宮腔粘連的危險(xiǎn)因素。方法：回顧性收集2020年8月—2021年5月就診于福建省婦幼保健院行宮腔鏡手術(shù)的宮腔粘連患者（188例）和繼發(fā)不孕患者（149例）的臨床資料。比較兩組年齡、體重指數(shù)（BMI）、孕次、產(chǎn)次、流產(chǎn)次數(shù)、末次妊娠情況及CD38和CD138表達(dá)的情況，并采用logistic分析影響宮腔粘連的因素。結(jié)果：宮腔粘連組的孕次、產(chǎn)次及流產(chǎn)次數(shù)均顯著多于繼發(fā)不孕組（P<0.05）。宮腔粘連組CD38陽(yáng)性的比例高于繼發(fā)不孕組（19.1% vs 10.7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；宮腔粘連組CD138陽(yáng)性、CD38/CD138雙陽(yáng)的比例與繼發(fā)不孕組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡[OR=0.876，95%CI（0.828，0.927）]、末次妊娠中的異位妊娠[OR=0.151，95%CI（0.066，0.345）]、順產(chǎn)[OR=0.242，95%CI（0.085，0.686）]、剖宮產(chǎn)[OR=0.163，95%CI（0.048，0.554）]相對(duì)于“人流/藥流”均是宮腔粘連的保護(hù)因素（P<0.05）；孕次是宮腔粘連的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[OR=1.729，95%CI（1.352，2.211），P<0.05]。結(jié)論：CD38在宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜中表現(xiàn)為高表達(dá)；孕次是宮腔粘連的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，減少孕次可以減少宮腔粘連的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 宮腔粘連 危險(xiǎn)因素 慢性子宮內(nèi)膜炎 CD38 CD138

Analysis and Exploration of Risk Factors for Intrauterine Adhesions in 188 Patients with Intrauterine Adhesions/LIAN Junyu. //Medical Innovation of China， 2024， 21（05）： -130

[Abstract] Objective： To explore the risk factors of intrauterine adhesions in patients with intrauterine adhesions. Method： Clinical data were retrospectively collected from August 2020 to May 2021 from patients with intrauterine adhesions （188 cases） and patients with secondary infertility （149 cases） who underwent hysteroscopic surgery at Fujian Provicial Maternity and Child Health Hospital. The age， body mass index （BMI）， the number of pregnancies， the number of deliveries， the number of miscarriages， last pregnancy status， and expression of CD38 and CD138 were compared between the two groups， and the factors affecting intrauterine adhesions were analyzed using logistic analysis. Result： The number of pregnancies， the number of deliveries， the number of miscarriages in the intrauterine adhesions group were significantly more than those in the secondary infertility group （P<0.05）. The proportion of CD38 positivity in the intrauterine adhesions group was higher than that in the secondary infertility group （19.1% vs 10.7%）， the difference was statistically significant （P<0.05）. The proportion of CD138 positive and CD38/CD138 double positive in the intrauterine adhesions group compared to those the secondary infertility group， the differences were not statistically significant （P>0.05）. Multivariate logistic regression analysis found that age [OR=0.876， 95%CI （0.828， 0.927）]， ectopic pregnancy in the last pregnancy [OR=0.151， 95%CI （0.066， 0.345）]， natural delivery [OR=0.242， 95%CI （0.085， 0.686）]， and cesarean section [OR=0.163， 95%CI （0.048， 0.554）] were protective factors for intrauterine adhesions （P<0.05）; the number of pregnancies was an independent risk factor for intrauterine adhesions [OR=1.729， 95%CI （1.352， 2.211）， P<0.05]. Conclusion： CD38 was highly expressed in the endometrium of patients with intrauterine adhesions; the number of pregnancies was an independent risk factor for intrauterine adhesions， and reducing unnecessary the number of pregnancies could reduce the occurrence of intrauterine adhesion.

[Key words] Intrauterine adhesions Risk factors Chronic endometritis CD38 CD138

宮腔粘連又稱Asherman綜合征，是子宮內(nèi)膜基底層因感染或創(chuàng)傷損傷后，子宮內(nèi)膜修復(fù)不良，損傷部位纖維組織增生造成宮腔肌壁間的粘連，可導(dǎo)致月經(jīng)量減少或閉經(jīng)、周期性下腹痛，繼發(fā)不孕、反復(fù)流產(chǎn)、胎盤(pán)粘連或植入等，嚴(yán)重影響育齡婦女的身心健康[1]。慢性子宮內(nèi)膜炎（chronic endometritis，CE）是子宮內(nèi)膜的一種非特異性持續(xù)性炎癥，可引起不明原因的流產(chǎn)、反復(fù)胚胎種植失敗，另有研究顯示CE可影響子宮內(nèi)膜損傷后的修復(fù)，并促進(jìn)宮腔粘連的發(fā)生[2-3]。CE的診斷是主要依據(jù)宮腔鏡下內(nèi)膜表現(xiàn)及病理結(jié)果，其中鏡下子宮內(nèi)膜間質(zhì)中發(fā)現(xiàn)異常的漿細(xì)胞浸潤(rùn)是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，聯(lián)合子宮內(nèi)膜CD38、CD138免疫組化檢查可以提高CE的檢出率[4]。目前對(duì)宮腔粘連患者中CD38、CD138表達(dá)情況的研究較少，本研究采用病例對(duì)照方法，將CD38、CD138的表達(dá)情況納入分析，探討宮腔粘連的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2020年8月—2021年5月就診于福建省婦幼保健院行宮腔鏡手術(shù)患者的臨床資料，共收集188例宮腔粘連患者行宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)，149例因繼發(fā)不孕行宮腔鏡檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）宮腔粘連組，年齡≥18歲且≤45歲；有生育要求；有宮腔鏡宮腔粘連分離術(shù)指征，無(wú)手術(shù)禁忌；宮腔鏡術(shù)中觀察存在宮腔粘連。（2）繼發(fā)不孕組，年齡≥18歲且≤45歲；術(shù)中宮腔鏡檢查確認(rèn)為正常宮腔，未合并子宮內(nèi)膜息肉、子宮縱隔、黏膜下肌瘤等；既往無(wú)宮腔鏡下宮腔粘連分離手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：絕經(jīng)；合并如糖尿病、腎病、結(jié)核、乳腺癌等內(nèi)外科疾??；合并其他婦科疾病如感染、惡性腫瘤等；子宮內(nèi)膜病理為子宮內(nèi)膜增生不伴不典型增生（EH）、子宮內(nèi)膜不典型增生（AH）、子宮內(nèi)膜癌；有血栓形成高危因素。本研究經(jīng)福建省婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

通過(guò)本院病歷系統(tǒng)對(duì)所有受試者的一般情況及其他臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、記錄。所有患者宮腔鏡手術(shù)時(shí)間為月經(jīng)前半周期（月經(jīng)干凈至月經(jīng)第14天），哺乳期閉經(jīng)者排除妊娠后可隨時(shí)手術(shù)，術(shù)前白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞百分比正常、白帶Ⅱ度、人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）陰性。術(shù)中均采用0.9%氯化鈉注射液作為膨?qū)m液，膨?qū)m壓力設(shè)置為80～100 mmHg。宮腔粘連組術(shù)中確認(rèn)宮腔粘連存在，并用冷刀或單極電針解除宮腔粘連，使左右輸卵管開(kāi)口連線基本處于同一水平，術(shù)中取部分子宮內(nèi)膜進(jìn)行CD38及CD138的檢測(cè)。繼發(fā)不孕組，宮腔鏡下未見(jiàn)宮腔粘連、子宮縱隔、息肉、黏膜下肌瘤等宮腔疾病，內(nèi)膜平整，取部分子宮內(nèi)膜行CD38及CD138檢測(cè)。術(shù)中所取子宮內(nèi)膜置于４％多聚甲醛中固定，常規(guī)經(jīng)酒精脫水、石蠟包埋、切片后進(jìn)行CD38、CD138免疫組織化學(xué)染色。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

收集宮腔粘連患者和繼發(fā)不孕患者的年齡、身高及體重[計(jì)算體重指數(shù)（BMI）=體重（kg）/身高2（m）2]、孕次、產(chǎn)次、流產(chǎn)次數(shù)、末次妊娠情況，術(shù)后子宮內(nèi)膜病理中CD38、CD138情況。CD38、CD138染色結(jié)果及判定：CD38定位于細(xì)胞膜，呈棕黃色線狀為陽(yáng)性；CD138定位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜中，細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜出現(xiàn)棕黃色為陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 27.0，計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，若服從正態(tài)分布，結(jié)果采用（x±s）表示，使用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，若不服從正態(tài)分布，結(jié)果采用M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，使用字²檢驗(yàn)比較分析；等級(jí)資料以率（%）表示，組間比較使用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；多因素分析采用logistic回歸分析模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 宮腔粘連組和繼發(fā)不孕組單因素分析

宮腔粘連組和繼發(fā)不孕組BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組在孕次、產(chǎn)次及流產(chǎn)次數(shù)、末次妊娠情況上，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；宮腔粘連組妊娠次數(shù)及流產(chǎn)次數(shù)均多于繼發(fā)不孕組；宮腔粘連組CD38陽(yáng)性的比例高于繼發(fā)不孕組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；宮腔粘連組CD138陽(yáng)性、CD38/CD138雙陽(yáng)的比例與繼發(fā)不孕組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 多因素logistic回歸分析

以是否宮腔粘連為應(yīng)變量（宮腔粘連為1，繼發(fā)不孕為0），將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量納入logistic回歸方程，產(chǎn)次、流產(chǎn)次數(shù)、CD38均納入多因素分析，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。其中采用逐步回歸法開(kāi)展影響因素分析，年齡、末次妊娠情況中的異位妊娠、順產(chǎn)、剖宮產(chǎn)是宮腔粘連的保護(hù)因素（P<0.05）；孕次是獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

宮腔粘連是育齡期女性常見(jiàn)的婦科疾病，發(fā)病機(jī)制仍不明確，通常認(rèn)為與宮腔創(chuàng)傷、感染、炎癥、妊娠組織殘留等因素有關(guān)，其中69.09%～80.00%與妊娠因素相關(guān)[5-6]，其中流產(chǎn)后宮腔粘連的發(fā)生率也可達(dá)到19.1%～21.2%[7-8]。既往多項(xiàng)研究顯示，產(chǎn)次、流產(chǎn)次數(shù)、盆腔炎、吸宮時(shí)間等是宮腔粘連發(fā)生的危險(xiǎn)因素[9-10]，單因素分析顯示，宮腔粘連組在孕次、產(chǎn)次、流產(chǎn)次數(shù)上明顯多于對(duì)照組（P<0.05），與既往研究一致。進(jìn)一步多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，孕次是宮腔粘連的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[OR=1.729，95%CI（1.352，2.211）]。Hooker等[8]發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于一次流產(chǎn)的女性，兩次或三次及以上流產(chǎn)后將增加宮腔粘連的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，OR值分別為1.41和2.1，而稽留流產(chǎn)及妊娠中晚期產(chǎn)后清宮，容易發(fā)生中重度宮腔粘連[11]。多次人流刮宮可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜基底層損傷，人工流產(chǎn)后子宮內(nèi)膜厚度與雌、孕激素水平密切相關(guān)，文獻(xiàn)[12-13]研究也發(fā)現(xiàn)人流后給予雌激素、孕激素治療，可以促進(jìn)卵巢功能和子宮內(nèi)膜的修復(fù)，減少宮腔粘連的發(fā)生。另外本研究顯示末次妊娠為異位妊娠、順產(chǎn)、剖宮產(chǎn)是宮腔粘連的保護(hù)因素，其原因可能是對(duì)宮腔的創(chuàng)傷小，但如果出現(xiàn)產(chǎn)后胎盤(pán)殘留進(jìn)行清宮，則更容易導(dǎo)致宮腔粘連[14]。本研究多因素回歸分析顯示年齡并非是宮腔粘連的危險(xiǎn)因素[OR=0.876，95%CI（0.828，0.927）]，其他研究并未發(fā)現(xiàn)年齡與宮腔粘連有關(guān)[2，5-6，11，14]，可能與本研究選擇的為單個(gè)醫(yī)院就診的患者存在選擇偏倚有一定關(guān)系，下一步擬選擇多個(gè)醫(yī)院深入開(kāi)展宮腔粘連危險(xiǎn)因素的前瞻性研究。

宮腔粘連和CE可造成女性不孕癥、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等。CE的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是子宮內(nèi)膜間質(zhì)漿細(xì)胞浸潤(rùn)，傳統(tǒng)的HE染色存在漿細(xì)胞與成纖維細(xì)胞或單核細(xì)胞難以區(qū)分的問(wèn)題，容易造成漏診。CD38是具有單個(gè)跨膜片段的Ⅱ型跨膜糖蛋白，CD138為一種跨膜肝素硫酸脂蛋白聚糖，是漿細(xì)胞的特異性標(biāo)志物之一，聯(lián)合檢測(cè)可以提高慢性子宮內(nèi)膜炎的檢出率[15-16]。另外McQueen等[17]建議CE的病理診斷因在漿細(xì)胞浸潤(rùn)基礎(chǔ)上加上子宮內(nèi)膜間質(zhì)改變，如水腫、破裂、色素沉積、細(xì)胞增生區(qū)，以及除漿細(xì)胞外的炎癥細(xì)胞的存在。宮腔炎癥是宮腔粘連的發(fā)病原因之一，而CE是子宮內(nèi)膜的持續(xù)性慢性炎癥，本研究顯示，在宮腔粘連組CD38陽(yáng)性的比例明顯高于繼發(fā)不孕組（19.1% vs 10.7%，P<0.05），而兩組CD138、CD38及CD138雙陽(yáng)的比例，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而Wang等[18]的研究結(jié)果則顯示宮腔粘連CD138表達(dá)高，且CD138陽(yáng)性發(fā)生重度宮腔粘連風(fēng)險(xiǎn)更高，另外Chen等[19]前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)CE患者宮腔粘連術(shù)后的復(fù)發(fā)率要明顯高于陰性組，其中可能性是CE宮腔環(huán)境中存在多種促炎因子，在子宮內(nèi)膜基底層損傷后，炎癥因子會(huì)促進(jìn)成纖維細(xì)胞活性[20]，從而促進(jìn)宮腔粘連的發(fā)生與復(fù)發(fā)。其中以CD38陽(yáng)性10%/HPF對(duì)CE分度（CD38≥10%/HPF為重度）并進(jìn)行抗炎治療，可以改善妊娠結(jié)局[21]。

綜上所述，CD38在宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜中表現(xiàn)為高表達(dá)；孕次是宮腔粘連的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，減少不必要的孕次可以減少宮腔粘連的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)

[1] MA J，ZHAN H，LI W，et al.Recent trends in therapeutic strategies for repairing endometrial tissue in intrauterine adhesion[J].Biomater Res，2021，25（1）：40.

[2]黃千貽，曾中虹，楊一華.慢性子宮內(nèi)膜炎診斷與治療的研究進(jìn)展[J].生殖醫(yī)學(xué)雜，2023，32（8）：1275-1279.

[3] LIU L，YANG H，GUO Y，et al.The impact of chronic endometritis on endometrial fibrosis and reproductive prognosis in patients with moderate and severe intrauterine adhesions： a prospective cohort study[J].Fertil Steril，2019，111（5）：1002-1010.

[4]張惠娟，韓寶生，蘇興，等.宮腔鏡檢查聯(lián)合子宮內(nèi)膜CD38、CD138水平檢測(cè)對(duì)慢性子宮內(nèi)膜炎的診斷價(jià)值研究[J].中國(guó)計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科，2023，15（1）：88-90.

[5]帥汝臻，李丹丹，劉丹.411例宮腔粘連臨床分析[J/OL].實(shí)用婦科內(nèi)分泌電子雜志，2019，6（9）：174-176.https：//d.wanfangdata.com.cn/periodical/ChlQZXJpb2RpY2FsQ0hJTmV3UzIwMjMxMjI2EhJzeWZrbmZtLWUyMDE5MDkxMjIaCDVlamlxOGl4.

[6]茹曉莉，段華，王永軍，等.宮腔粘連發(fā)生和預(yù)后的相關(guān)因素研究[J].中國(guó)婦幼保健，2014，29（24）：3897-3900.

[7] HOOKER A B，LEMMERS M，THURKOW A L，et al. Systematic review and meta-analysis of intrauterine adhesions after miscarriage： prevalence， risk factors and long-term reproductive outcome[J].Hum Reprod Update，2014，20（2）：262-278.

[8] HOOKER A，F(xiàn)RAENK D，BR?LMANN H，et al.Prevalence of intrauterine adhesions after termination of pregnancy： a systematic review[J].Eur J Contracept Reprod Health Care，2016，21（4）：329-335.

[9]李慧英.人工流產(chǎn)患者宮腔粘連發(fā)生的影響因素分析[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2020，27（12）：1719-1720.

[10] BENDER R A，?ZCAN C，AKAR B，et al.Comparison of the localization of intrauterine adhesions in pregnant and infertile women[J].Turk J Obstet Gynecol，2022，19（3）：195-200.

[11]陳麗，楊霞.中重度宮腔粘連的高危因素分析[J].實(shí)用婦產(chǎn)科志，2023，39（8）：599-602.

[12]安沛興，單莉，楚光華，等.地屈孕酮聯(lián)合戊酸雌二醇片對(duì)人工流產(chǎn)術(shù)后患者月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間及宮腔粘連發(fā)生率的影響[J].貴州醫(yī)藥，2021，45（2）：241-242.

[13]李蕾，奈嫚嫚，高桂香，等.幾種預(yù)防人工流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連措施的療效比較[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2016，41（9）：975-978.

[14]賀斯黎，肖松舒，鄧新糧，等.重度宮腔粘連危險(xiǎn)因素分析[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2015，50（1）：54-56.

[15]鄭捷，陳培瓊，涂金花.MUM1/CD38雙染在診斷慢性子宮內(nèi)膜炎中的應(yīng)用[J].診斷病理學(xué)雜志，2018，25（4）：316-317.

[16]王海英，周娟娟，董繼英，等.CD38和CD138在慢性子宮內(nèi)膜炎不孕不育癥中的臨床診斷價(jià)值[J].基層醫(yī)學(xué)論壇，2023，27（23）：14-16.

[17] MCQUEEN D B，MANIAR K P，HUTCHINSON A，et al.Redefining chronic endometritis： the importance of endometrial stromal changes[J].Fertil Steril，2021，116（3）：855-861.

[18] WANG Z N，WANG M S，XI X.Clinical evidence of positive correlation between intrauterine adhesions and chronic endometritis： a retrospective study[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2023，27（10）：4601-4607.

[19] CHEN Y，LIU L，LUO Y，et al.Prevalence and impact of chronic endometritis in patients with intrauterine adhesions： a prospective cohort study[J].J Minim Invasive Gynecol，2017，24（1）：74-79.

[20] WANG X，MA N，SUN Q，et al.Elevated NF-κB signaling in Asherman syndrome patients and animal models[J].Oncotarget，2017，8：15399-15406.

[21]李軍秀，袁瑩瑩，黃凌燕，等.子宮內(nèi)膜CD38表達(dá)對(duì)胚胎移植前抗炎治療的臨床價(jià)值[J].山東大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2023，61（8）：54-60.