宋冉冉 王德元

【摘要】免疫檢查點抑制劑在惡性腫瘤治療中取得了顯著效果，提高了患者的生存獲益，但并非所有的患者都可以從免疫治療中受益。而現(xiàn)階段研究較成熟的免疫療效預測指標盡管其優(yōu)勢不可否認，但是其本身也存在一定的劣勢。已有多項研究成果顯示炎癥相關(guān)血液學指標與腫瘤免疫治療療效相關(guān)，有望成為新的預測指標。本文就C反應蛋白與腫瘤及免疫治療療效等相關(guān)研究進行綜述。

【關(guān)鍵詞】腫瘤免疫治療；C反應蛋白；預測指標；免疫檢查點抑制劑

Research progress of C-reactive protein in tumor immunotherapy

SONG Ranran， WANG Deyuan

Department of Oncology， Caoxian People’s Hospital， Heze， Shandong 274000， China

【Abstract】Immune checkpoint inhibitors have achieved remarkable results in the treatment of malignant tumors，improving the survival benefits of patients，but not all patients can benefit from immunotherapy.At present，although the advantages of mature immunotherapy efficacy prediction indicators cannot be denied，they also have certain disadvantages.Multiple research results have shown that inflammation related hematological indicators are related to the efficacy of tumor immunotherapy，and are expected to become new predictive indicators. This article reviewed the research on the relationship between C-reactive protein and tumor immunotherapy efficacy.

【Key Words】Tumor immunotherapy； C-reactive protein； Predictive indexes； Immune checkpoint inhibitors

我國惡性腫瘤患者發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升，國家癌癥中心于2022年2月發(fā)布的最新一期的癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：2016年我國癌癥新發(fā)病例406.4萬，總死亡人數(shù)241.4萬，根據(jù)匯總，每年惡性腫瘤所致的醫(yī)療花費超過2200億，我國已成為名副其實的癌癥大國[1]。C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平升高是系統(tǒng)性炎癥和腫瘤炎癥的標志，越來越多關(guān)于CRP預測免疫療效的研究出現(xiàn)，CRP有望成為一個有效的療效預測標志物用于臨床。本文就CRP在惡性腫瘤免疫治療中的相關(guān)研究進行綜述。

炎癥在腫瘤發(fā)生及發(fā)展過程中起著重要的作用，炎癥通過釋放化學物質(zhì)，可能誘發(fā)腫瘤微環(huán)境（Tumor micro-environment，TME）的改變，為腫瘤微環(huán)境提供各種細胞因子，促進腫瘤的進一步發(fā)生發(fā)展。腫瘤微環(huán)境在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，大約1/4的癌癥病例可能是由感染和慢性炎癥引起[2]。研究表明：炎癥反應與乳腺癌、胃癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系，腫瘤的間質(zhì)是一個慢性炎癥的微環(huán)境，炎癥細胞與腫瘤間質(zhì)之間通過相互作用促進腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移[3]。Grivennikov等人研究證明，炎性細胞通過釋放化學物質(zhì)，特別是活性氧，對附近癌細胞主動誘變，加速其遺傳進化，使其達到惡性腫瘤加劇的狀態(tài)。并有可能產(chǎn)生利于腫瘤生長的環(huán)境，通過誘導DNA發(fā)生損傷，促進新生血管生成，利于腫瘤的擴散及轉(zhuǎn)移。

CRP是炎癥反映在血清中的一種微量急性時相反應蛋白，是機體先天免疫中的重要組分，由肝臟反應促炎因子合成，在健康機體中含量較低，而在炎癥、細胞損傷等反應中，其水平可迅速且顯著的升高。而且其升高程度與組織損傷的嚴重程度相關(guān)，是臨床中反映機體炎癥的敏感指標。它通過激活補體和增強吞噬作用，清除侵入機體的病原微生物、受損和壞死和組織細胞來起到調(diào)節(jié)作用，臨床應用廣泛。CRP反映的炎癥與CD4+T細胞的低水平有關(guān)，它們在ICIs介導的抗腫瘤免疫應答中起到關(guān)鍵作用。研究表明，在小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）中，高水平的血清CRP同樣也是不良預后的獨立預后因素。這些研究均表明，CRP可能與機體惡性狀態(tài)有關(guān)，血清CRP水平的升高可作為腫瘤患者生存的獨立預后因素。

2.1 基線CRP水平與ICIs治療的相關(guān)性 當前，已有多種針對ICIs治療有關(guān)標志物的研究，尤其臨床常規(guī)可用的血液指標，CRP作為炎癥相關(guān)指標，已有多項研究表明與ICIs治療的相關(guān)性，如基線CRP水平、CRP升高時限、數(shù)值以及與其他聯(lián)合指標等與ICIs治療后的無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、免疫相關(guān)不良反應（irAEs）甚至免疫超進展相關(guān)[4]。

前文已提及，CRP與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，所以治療前可進行CRP檢測。有關(guān)治療前CRP水平與免疫治療關(guān)系，已有多項研究論述。Hopkins等人回顧性研究了在接受ICIs藥物Atezolizumab治療的晚期NSCLC患者中基線CRP水平的預后作用，研究確定，在單變量分析中，治療前CRP是PFS和OS的預后標志物，但該研究未進行多變量模型。另一項關(guān)于膽管癌免疫治療預測因子的研究表明，CRP在OS方面表現(xiàn)出良好的鑒別能力（P<0.01），多因素分析CRP評分是OS的顯著獨立預測因子（危險比：6.032；置信區(qū)間：2.467～14.752；P<0.001）[5]。一項分析匯總51例接受含有抗PD-1抗體治療的晚期黑色素瘤患者，治療前無肝轉(zhuǎn)移且CRP水平較高的患者ORR高于未阻斷患者，基于臨床特征的單因素分析顯示，ECOG評分、肝轉(zhuǎn)移、乳酸脫氫酶（LDH）升高和CRP水平是影響進展時間（TTP）的因素，多因素分析顯示，治療前CRP升高是PD-1阻斷治療ORR的獨立預測因素（P=0.009）。Riedl等人進行的一項雙中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，基線CRP水平升高是較差PFS（基線每翻倍的HR=1.37，95% CI：1.16～1.63， P<0.0001）、較差OS（基線每翻倍的HR=1.42， 95% CI：1.18～1.71，P<0.0001）和較低ORR[基線CRP每翻倍ORR的比值比（OR）=0.68，95% CI：0.51～0.92，P=0.013]的獨立預測因素。同樣另一項Yasuoka等人進行的多因素分析也顯示較高的CRP是短OS的預測因素。由此可證實基線CRP可以被完全證實為PFS和OS的預測因子。

2.2 動態(tài)監(jiān)測CRP與免疫療效的相關(guān)性 腫瘤是一種動態(tài)發(fā)展的疾病，在個體病程中受到各種內(nèi)部和外部因素的影響，包括治療干預，合并及并發(fā)疾病和治療后的獲得性耐藥機制等。單純靜態(tài)分析某一節(jié)點指標將忽略不同條件變化對腫瘤細胞進化造成的影響。確定CRP基線治療數(shù)值，有助于后續(xù)動態(tài)監(jiān)測，與有效基線數(shù)值的動態(tài)對比可發(fā)現(xiàn)與疾病發(fā)展過程的相關(guān)性?？v向重復CRP測量及其軌跡可能與疾病活動相關(guān)，因此可能具有額外的潛力，用于監(jiān)測治療反應和預測疾病進展[6]。Suzuki回顧分析65例接受Nivolumab治療的轉(zhuǎn)移性腎細胞癌（mRCC）患者，顯示CRP≥2.1 mg/dL被認為是預測OS惡化的顯著因素，動態(tài)分析發(fā)現(xiàn)，CRP水平下降≥25%的對Nivolumab的反應明顯優(yōu)于NLR和CRP水平下降≥25%的患者，優(yōu)勢比分別為9.54（95%CI：2.09～49.8，P=0.001）和4.36（95% CI：1.03～18.9，P=0.032）。另一項22例晚期NSCLC免疫治療患者數(shù)據(jù)分析顯示，CRP取最佳截斷值10.75mg/L，動態(tài)監(jiān)測過程發(fā)現(xiàn)，血清CRP基線水平的升高與患者PFS、OS顯著縮短有關(guān)，下降提示病情較前改善；多因素分析結(jié)果顯示基線CRP及其他炎性標志物在首次獲得PR時顯著降低，水平在出現(xiàn)PD時顯著升高，發(fā)生免疫治療不良反應時其水平與基線水平比較顯著升高。

動態(tài)CRP水平可有效評估治療療效及疾病發(fā)展，CRP升高提示較差的預后，但關(guān)于評定CRP變化的不同時限相關(guān)問題也有待進一步研究。一項關(guān)于Nivolumab治療晚期腎癌的研究，多因素分析顯示，治療后1個月時的CRP水平（≥1.5 mg/dL）是PFS不良的獨立危險因素。CRP水平在基線時不是iPFS的獨立預后因素。與有反應組（iCR +iPR +iSD）相比，無反應組（iPD）治療后1個月CRP水平明顯高于無反應組（P<0.001）。在反應組中，與基線相比，治療后CRP水平顯著降低（P=0.002），而非反應組CRP水平顯著升高（P=0.019）。即使是高基線CRP（≥1.5mg/dL）的患者，如果在治療后1個月CRP降低（<1.5mg/ dL），iPFS也很好。CRP每降低10%，預測PFS風險降低0.9倍。Shibata等研究顯示抗PD-1治療開始后6周時血清CRP的水平最具預測性。由此證明CRP在獲取容易且可以動態(tài)監(jiān)測的情況下，能夠在短時間內(nèi)預測效果。

2.3 CRP與多種預測因子組合 免疫檢查點療法是通過多種共抑制或共刺激分子調(diào)節(jié)T細胞活性來提高腫瘤的免疫反應，單一指標預測有限，多種指標協(xié)同分析可能對治療結(jié)果更有預測價值。研究發(fā)現(xiàn)，血清CRP似乎可以預測非小細胞肺癌患者PD-L1的表達，PDL1是較早明確與ICIs治療相關(guān)的指標，通過預測PD-L1的表達，可進一步協(xié)同預測免疫治療效果。此外，有關(guān)CRP與白蛋白的免疫營養(yǎng)參數(shù)也顯示出與惡性腫瘤患者的低生存率有關(guān)。其中，CRP和白蛋白有以下3個參數(shù)：格拉斯哥預后評分（Glasgow Prognostic Score，GPS）、改良格拉斯哥預后評分（modified Glasgow Prognostic Score，mGPS）和CRP/白蛋白比值（CRP/ albumin ratio，CAR）。Kasahara 回顧性分析47例接受抗PD-1治療的NSCLC患者，并評估GPS的預后價值，在開始抗PD-1治療1個月后，用CRP和白蛋白濃度計算GPS，結(jié)果提示治療后GPS獨立預測抗PD-1治療效果，良好的治療后GPS（GPS 0-1）與PFS改善顯著相關(guān)；治療期間GPS改變與臨床反應相關(guān)；治療后GPS可獨立預測抗PD-1治療NSCLC的療效。其他多項研究也顯示出CRP和白蛋白的預后指數(shù)可作為預測ICIs治療患者生存的預后評分。

免疫治療已成熟應用于多種腫瘤中，已開啟了腫瘤精準治療的時代，識別臨床常規(guī)檢查中有效的生物標志物，用于動態(tài)監(jiān)測ICIs 臨床效應（PFS、OS、假性進展、HPD、irAEs等）至關(guān)重要。在免疫系統(tǒng)復雜多變的過程中，能根據(jù)相關(guān)結(jié)果更好地開展個體化治療。血液學相關(guān)炎癥指標經(jīng)濟、標本易得，可反復多次監(jiān)測，具有獨特的優(yōu)勢。本文就腫瘤患者CRP與ICIs治療療效的關(guān)系進行綜述，已有多種研究顯示出CRP的預測能力?；€CRP水平升高與疾病預后不良相關(guān)，是主要危險分層的有用預后標記物。另一方面，免疫治療期間的縱向CRP測量與進展風險和治療反應相關(guān)，隨著時間的推移，CRP早期下降提示更好的治療反應。綜上所述，CRP可能是一種簡單的評估和監(jiān)測ICIs治療獲益的生物標志物。

但在臨床實踐中，具體的數(shù)值、評估界定的時間等多種方面仍需大量研究佐證，而且在動態(tài)變化的免疫背景下，單一因素分析存在局限性，后期可結(jié)合多種相關(guān)指標及影像學檢查進一步評估免疫治療療效，以促進臨床及時調(diào)整治療策略。并且后續(xù)還會有更多的指標被發(fā)現(xiàn)和免疫治療療效相關(guān)。多種指標研究為我們未來的臨床工作提供新的思路，篩選最大獲益人群，平衡治療風險，提高生存質(zhì)量，使患者臨床獲益最大化。

參考文獻

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