夏 之，肖 锏，戴 倩

[1.湖南省人民醫(yī)院（湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院）腫瘤科，湖南 長(zhǎng)沙 410005；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，湖南 長(zhǎng)沙 410008；3.中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，廣東 珠海 519000]

肺癌為最常見的惡性腫瘤，血栓栓塞是肺癌患者早期死亡與全因死亡率升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。早在1865年就有學(xué)者提出惡性腫瘤發(fā)生早期即可出現(xiàn)凝血障礙，導(dǎo)致血栓形成；后續(xù)研究表明，發(fā)生深靜脈血栓的人群中，約2.5%的患者在6 個(gè)月內(nèi)確診腫瘤，表明血栓可發(fā)生在腫瘤早期，甚至確診之前[1]。血液高凝狀態(tài)也稱為血栓前狀態(tài)，表現(xiàn)為在無出血的情況下血液凝固或過度凝固的病理狀態(tài)，是血栓形成最常見的原因。惡性腫瘤是導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，幾乎20%的新發(fā)深靜脈血栓和惡性腫瘤相關(guān)[2]。機(jī)體對(duì)腫瘤導(dǎo)致的炎癥、壞死等微環(huán)境病理變化，以及對(duì)腫瘤治療措施的反應(yīng)均可成為高凝狀態(tài)的激發(fā)因素。肺癌是血栓發(fā)生率最高的實(shí)體腫瘤之一，患者易伴有凝血異常，早期即可表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，約8%的患者在確診肺癌的1年內(nèi)出現(xiàn)血栓栓塞[3]，導(dǎo)致患者體能狀態(tài)下降，甚至直接危及生命。此外，高凝狀態(tài)能影響腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子、促血管生成因子等表達(dá)紊亂，增強(qiáng)腫瘤侵襲性，對(duì)腫瘤的控制可產(chǎn)生不良的遠(yuǎn)期影響[4]。然而，臨床診療中更強(qiáng)調(diào)對(duì)血栓的及時(shí)發(fā)現(xiàn)與治療，容易忽視血栓前的高凝狀態(tài)。因此，通過探索合并血液高凝狀態(tài)的肺癌患者的臨床特點(diǎn)，早期識(shí)別血液高凝狀態(tài)并及時(shí)干預(yù)，預(yù)防血栓的形成，對(duì)于改善肺癌患者的預(yù)后有重要的臨床意義，基于此開展本研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017年3月至2019年2月中南大學(xué)湘雅醫(yī)院311 例首次確診為肺癌患者的臨床資料，根據(jù)高凝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)分為高凝組（213 例）、非高凝組（98 例）。高凝狀態(tài)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[5]：①血酶原時(shí)間（PT）縮短>3 s；②活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）縮短>3 s；③纖維蛋白原（FIB） > 0.5 g/L；④D-二聚體（D-D） > 300 μg/L；⑤凝血酶時(shí)間（TT）縮短>3 s。上述凝血指標(biāo)中出現(xiàn)兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上者即可診斷為血液高凝狀態(tài)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次通過組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷證實(shí)為肺癌，且符合《肺癌實(shí)用指南》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，高凝組患者同時(shí)符合高凝狀態(tài)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)；②病歷資料完整；③所有病例入選前均未接受過手術(shù)、放療、化療、靶向治療等抗腫瘤治療；④所有病例2 個(gè)月內(nèi)不曾接受抗血小板、抗凝、抗纖溶、凝血等治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他腫瘤；②合并血液系統(tǒng)疾病；③肝、腎功能嚴(yán)重不全。本研究已經(jīng)過中南大學(xué)湘雅醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法①臨床病理特征。統(tǒng)計(jì)并比較兩組患者性別、年齡（＜60 歲， ≥ 60 歲）、吸煙史、肺癌病理類型[非小細(xì)胞癌（腺癌、鱗癌）、小細(xì)胞癌、其他]、腫瘤TNM 分期[7]（Ⅰ/Ⅱ期，Ⅲ/Ⅳ期）、是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、合并癥（高血壓、糖尿病、冠心?。⑹欠裼胁l(fā)癥（胸腔積液）、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分[8]（≤ 2 分，>2 分）及分值（ECOG 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0 分：活動(dòng)能力完全正常，與起病前活動(dòng)能力無任何差異；1 分：能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng)，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動(dòng)；2 分：能自由走動(dòng)及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時(shí)間可以起床活動(dòng)；3 分：生活僅能部分自理，日間一半以上時(shí)間臥床或坐輪椅；4 分：臥床不起，生活不能自理；5 分：患者死亡）。②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。采集所有患者空腹靜脈血5 mL，通過血細(xì)胞自動(dòng)分析儀（深圳邁瑞醫(yī)療有限公司，型號(hào)：BC-5000）檢測(cè)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)，采用全自動(dòng)生化分析儀（深圳邁瑞醫(yī)療有限公司，BS-280）檢測(cè)白蛋白含量，采用全自動(dòng)凝血分析儀（北京眾馳偉業(yè)科技發(fā)展有限公司，型號(hào)：XL-3200）檢測(cè)凝血功能指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)①單因素分析。統(tǒng)計(jì)兩組患者初次入院時(shí)臨床病理特征、 ECOG 評(píng)分、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，并進(jìn)行單因素分析。②多因素Logistic 分析。以肺癌患者是否并發(fā)血液高凝狀態(tài)為因變量，將單因素分析結(jié)果中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，納入多因素Logistic 回歸模型分析，篩選肺癌患者合并血液高凝狀態(tài)的影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)] 表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W 法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；影響因素分析采用多因素Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床病理特征比較311 例患者中高凝組有213 例（68.49%），非高凝組98 例（31.51%）。單因素分析結(jié)果顯示，高凝組中腫瘤TNM 分期為Ⅲ/Ⅳ期、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、有胸腔積液患者占比均高于非高凝組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床病理特征比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者ECOG 評(píng)分比較高凝組ECOG 評(píng)分>2 分患者占比高于非高凝組；且高凝組患者ECOG 評(píng)分高于非高凝組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者ECOG 評(píng)分比較

2.3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較高凝組患者紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白均低于非高凝組；白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)均高于非高凝組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較( ±s)

表3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較( ±s)

組別例數(shù)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(×1012/L)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)血小板計(jì)數(shù)(×109/L)白蛋白(g/L)高凝組2134.28±0.048.47±0.26275.30±6.8936.79±0.33非高凝組 984.58±0.056.60±0.19205.30±6.3640.02±0.33 t 值56.64763.77285.23780.188 P 值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.4 肺癌初診患者合并血液高凝狀態(tài)的多因素Logistic回歸分析以肺癌患者是否合并血液高凝狀態(tài)為因變量，將單因素分析結(jié)果中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，納入多因素Logistic 回歸模型分析。結(jié)果顯示，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、血小板計(jì)數(shù)升高均是肺癌患者出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，白蛋白升高為其保護(hù)因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 肺癌初診患者合并血液高凝狀態(tài)的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

血栓形成與腫瘤所致的血液高凝狀態(tài)直接相關(guān)，在患者確診早期甚至確診前即可出現(xiàn)，本研究通過對(duì)初診肺癌患者的多項(xiàng)臨床病理指標(biāo)進(jìn)行分析，研究肺癌患者合并高凝狀態(tài)的臨床特點(diǎn)，以期為臨床診療中高凝狀態(tài)的識(shí)別及血栓形成的預(yù)防提供參考。惡性腫瘤是高凝狀態(tài)的危險(xiǎn)因素，腫瘤細(xì)胞通過釋放細(xì)胞因子，激發(fā)凝血功能紊亂及血液高凝狀態(tài)。高凝狀態(tài)至今沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，既往研究及臨床實(shí)踐中更側(cè)重于血栓的發(fā)現(xiàn)與干預(yù)，對(duì)高凝狀態(tài)的研究有限。

本研究中，高凝組中腫瘤分期為Ⅲ/Ⅳ期、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、有胸腔積液、ECOG 評(píng)分>2 分的患者占比均高于非高凝組；且高凝組患者ECOG 評(píng)分高于非高凝組，說明高凝組肺癌患者的腫瘤進(jìn)展程度較非高凝組更高，晚期患者更易伴隨血液高凝狀態(tài)形成。既往研究表明，腫瘤進(jìn)展與血栓形成之間存在相互促進(jìn)關(guān)系，腫瘤細(xì)胞可促進(jìn)血栓形成，而血栓所致的微環(huán)境變化可加速腫瘤的進(jìn)展，局限晚期及合并轉(zhuǎn)移的患者腫瘤負(fù)荷更大，分泌更多的細(xì)胞因子，繼發(fā)凝血異常增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[9]。局限晚期腫瘤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與血栓風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，腫瘤晚期轉(zhuǎn)移是腫瘤相關(guān)血栓形成的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[10]。本研究中腫瘤分期為Ⅲ/Ⅳ期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者合并高凝狀態(tài)的占比顯著增高，表明更易形成血液高凝狀態(tài)，解釋了更高的血栓風(fēng)險(xiǎn)。胸腔積液是肺癌胸內(nèi)轉(zhuǎn)移常見并發(fā)癥，有文獻(xiàn)表明，胸腔積液是肺癌患者發(fā)生靜脈血栓的危險(xiǎn)因素[11]，本研究則進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)合并胸腔積液與血栓形成前的高凝狀態(tài)相關(guān)，這可能與滲出性胸腔積液中各種炎癥細(xì)胞刺激胸膜分泌組織因子有關(guān)，可激活凝血及纖溶作用。此外，隨著ECOG 評(píng)分的增高，肺癌患者出現(xiàn)高凝狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)越高，ECOG 評(píng)分越高意味著患者體能狀況越差，臥床時(shí)間延長(zhǎng)使血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，更容易形成血栓[12]。

既往研究論證了貧血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)升高與血栓風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性[13]。腫瘤細(xì)胞通過自分泌及旁分泌作用，能產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，引起血液指標(biāo)改變，臨床常見繼發(fā)性血小板及白細(xì)胞升高，血小板及白細(xì)胞的增高可能增高血液黏稠度，促使血液瘀滯，有利于血栓的形成 ；腫瘤所致的消耗狀態(tài)及惡病質(zhì)，常導(dǎo)致低蛋白血癥，表現(xiàn)為患者血漿白蛋白降低，使血漿膠體滲透壓下降，血液內(nèi)的水分往組織液中轉(zhuǎn)移，可引起血液濃縮及組織微循環(huán)障礙繼發(fā)血液高凝狀態(tài)；此外，低蛋白血癥的患者常合并乏力、營(yíng)養(yǎng)不良、水腫、長(zhǎng)期臥床，可加劇血液高凝狀態(tài)[14-15]。本研究中，高凝組患者紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白均低于非高凝組；白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)均高于非高凝組，說明腫瘤繼發(fā)的血液常規(guī)及生化指標(biāo)的變化可能是高凝狀態(tài)的臨床早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。

另外，本研究多因素Logistic 回歸模型分析結(jié)果顯示，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、血小板計(jì)數(shù)升高均是肺癌患者出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，白蛋白升高為其保護(hù)因素。分析其原因，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的荷瘤量往往更高腫瘤細(xì)胞播散后可能導(dǎo)致的更廣泛的分泌效應(yīng)，對(duì)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)更具有破壞力[16]。這也提示在臨床診療中，通過積極開展全身系統(tǒng)治療及局部放療對(duì)控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，可能對(duì)改善血液高凝狀態(tài)帶來潛在獲益；血小板計(jì)數(shù)升高，直接與腫瘤負(fù)荷增強(qiáng)有關(guān)，往往是晚期腫瘤患者伴隨的臨床特征；白蛋白是人體血漿中最主要的蛋白質(zhì)，能夠維持血漿滲透壓，并可參與多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、激素及藥物相結(jié)合，其水平升高，可改善肺癌患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，避免出現(xiàn)高凝狀態(tài)[17]。因此，臨床需定期對(duì)患者進(jìn)行血常規(guī)及營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，及時(shí)對(duì)腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)情況及惡病質(zhì)狀態(tài)進(jìn)行對(duì)癥支持治療，可能有利于早期識(shí)別及干預(yù)血液高凝狀態(tài)。

綜上，高凝狀態(tài)在腫瘤初診時(shí)就可能已發(fā)生，對(duì)高凝狀態(tài)的及時(shí)識(shí)別應(yīng)貫穿肺癌篩查及診療的始終。本研究表明，肺癌患者出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)受到多種因素的影響，腫瘤TNM 分期為Ⅲ/Ⅳ期、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、并發(fā)胸腔積液、血小板計(jì)數(shù)及白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、紅細(xì)胞減低、低蛋白血癥可能是肺癌患者合并血液高凝狀態(tài)的臨床特征；且發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、血小板計(jì)數(shù)升高均是肺癌患者出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，白蛋白升高為其保護(hù)因素，以上多種因素在肺癌患者初次診療中就需予以足夠重視。而本研究樣本量相對(duì)較小，后續(xù)更適合擴(kuò)大樣本量后行亞組分析。此外，本研究入組病例來自單中心，存在選擇性偏倚，不能完全客觀地反映肺癌高凝狀態(tài)患者的臨床特點(diǎn)，結(jié)論仍需多中心數(shù)據(jù)驗(yàn)證。