王桂林

（上海四一一醫(yī)院放療科，上海 200083）

當(dāng)前，隨著我國(guó)多學(xué)科治療理念的不斷發(fā)展，直腸癌的治療已經(jīng)從單一學(xué)科治療，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉暖?、腫瘤內(nèi)科及腫瘤外科等多學(xué)科治療的模式。在該病治療過(guò)程中，全直腸系膜切除術(shù)已逐步成為該病首要的治療方式。手術(shù)治療聯(lián)合新輔助放化療支持方式應(yīng)用可降低患者術(shù)中癌癥轉(zhuǎn)移率，提升患者術(shù)后保留肛門括約肌的能力，進(jìn)而降低患者自身的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提升患者生活質(zhì)量[1]。在多年的臨床中發(fā)現(xiàn)，并非每位患者對(duì)新輔助放化療治療的敏感度都是一致的，對(duì)新輔助放化療治療敏感的患者，在治療時(shí)可采取器官保留策略，而對(duì)于新輔助放化療治療不敏感的患者，在接受該項(xiàng)治療后，疾病可能還會(huì)繼續(xù)進(jìn)展，這不僅耽誤了患者最佳的治療時(shí)機(jī)，還可能增加患者治療時(shí)的相關(guān)不良反應(yīng)[2]。因此，若是能夠早期評(píng)估患者對(duì)新輔助放化療的敏感度，則利于為患者制定個(gè)性化的治療方案，對(duì)提升患者的治療效果及遠(yuǎn)期生活質(zhì)量都是有利的。對(duì)此，本研究旨在探討影響局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療敏感性的相關(guān)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析上海四一一醫(yī)院2018年1月至2023年6月收治的98 例局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《實(shí)用結(jié)直腸癌外科學(xué)》[3]中直腸癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②治療前經(jīng)過(guò)腸鏡活檢并最終確認(rèn)為局部進(jìn)展期直腸癌；③入組前均未進(jìn)行直腸癌手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料缺損或不完善；②入組前5年內(nèi)存在多發(fā)癌癥。本研究經(jīng)過(guò)上海四一一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 新輔助放療 患者保持俯臥位，并固定體膜，進(jìn)行CT 定位掃描；掃描范圍從上至第4 腰椎處，下至坐骨結(jié)節(jié)下3 cm 處。將掃描后所獲取圖像傳入到放療計(jì)劃系統(tǒng)。根據(jù)MRI 掃查圖像畫出靶區(qū)。最終根據(jù)靶區(qū)計(jì)算結(jié)果設(shè)置放療方案：臨床靶區(qū)（CTV）左右外放7 mm，上下外放5 mm，腹部外放5 mm，背部方向外放10 mm。處方劑量：95%～97%計(jì)劃靶區(qū)（PTV）， 50 Gy/25 f， 5 d/周，休息2 d 后繼續(xù)治療，持續(xù)干預(yù)5 周。

1.2.2 同步化療 選取化療藥物卡培他濱片（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024，規(guī)格：0.5 g/片），根據(jù)患者體表面積不同酌情給藥，標(biāo)準(zhǔn)為1650 mg/（m2·d），將藥物分2 次口服，5 d/周，休息2 d 后繼續(xù)治療，持續(xù)口服5 周。干預(yù)時(shí)出現(xiàn)2 級(jí)以上不良反應(yīng)，則需根據(jù)說(shuō)明書調(diào)整用藥劑量，或是停止用藥。

1.2.3 分組方法 術(shù)前按照AJCC 第八版的4 級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腫瘤退縮進(jìn)行分級(jí)評(píng)估，0 分（完全緩解）：無(wú)存活癌細(xì)胞；1 分（接近完全緩解）：?jiǎn)渭?xì)胞或罕見的小組癌細(xì)胞；2 分（部分緩解）：腫瘤殘留，腫瘤明顯消退，但多于單個(gè)細(xì)胞或罕見的小腫瘤細(xì)胞群；3 分（緩解不良或無(wú)緩解）：腫瘤殘留廣泛，無(wú)明顯腫瘤消退[4]。評(píng)分為0、1、2分納入病理消退明顯組（40 例）；評(píng)分為3 分納入病理消退不明顯組（58 例）。

1.2.4 資料收集 收集所有患者年齡、性別、放化療前N分期[5]（cN0 或cN+）、放化療前T 分期[4]（cT3 或cT4）、放化療結(jié)束至手術(shù)間隔時(shí)間（＜8 周或≥ 8 周）、腫瘤最長(zhǎng)徑（＜5 cm 或≥ 5 cm）、癌胚抗原（CEA）水平、腫瘤侵犯腸壁周徑（＞1/2 或≤ 1/2）及腫瘤分化程度（低分化或中高分化）。采集患者空腹肘靜脈血5 mL，離心（轉(zhuǎn)速3000 r/min，時(shí)間10 min），取得血清，使用全自動(dòng)生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，粵械注準(zhǔn)20212220570，規(guī)格：BC-7500[B]CS）檢測(cè)患者CEA水平。

1.3 觀察指標(biāo)①單因素分析。統(tǒng)計(jì)所有患者的臨床資料，并對(duì)病理消退明顯組和病理消退不明顯組患者的臨床資料進(jìn)行單因素分析。②多因素分析。將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Logistic 回歸分析模型，篩選出影響局部進(jìn)展期直腸癌新輔助化療敏感的影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)均符合正態(tài)分布，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；采用多因素Logistic 回歸分析篩選局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療的敏感因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療敏感性的單因素分析病理消退不明顯組放化療前N 分期為cN+、放化療前T 分期為cT4、腫瘤最長(zhǎng)徑≥ 5 cm、CEA>5 ng/mL、放化療結(jié)束至手術(shù)間隔時(shí)間＜8 周、腫瘤分化程度低分化的患者占比較病理消退明顯組更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組患者年齡、性別、腫瘤侵犯腸壁周徑組間經(jīng)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療敏感性的單因素分析[ 例(%)]

2.2 局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療敏感性的多因素分析多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，放化療前N 分期為cN+、放化療前T 分期為cT4、放化療結(jié)束至手術(shù)間隔時(shí)間＜8 周、腫瘤分化程度為低分化、腫瘤最長(zhǎng)徑≥ 5 cm、CEA>5 ng/L 均為影響局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療敏感性的危險(xiǎn)因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

3 討論

術(shù)前對(duì)局部進(jìn)展性直腸癌患者進(jìn)行新輔助放化療支持，通過(guò)直腸系膜全切除手術(shù)方式，可根治性切除，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率大幅度降低、提高肛門括約肌保留與腫瘤局部控制，為患者帶來(lái)更好的遠(yuǎn)期生存獲益[6]。本次研究根據(jù)新輔助放化療患者機(jī)體病理癥狀消退程度不同，對(duì)患者進(jìn)行了分組研究，單因素分析結(jié)果中，病理消退不明顯組放化療前N 分期為cN+、放化療前T 分期為cT4、腫瘤最長(zhǎng)徑≥ 5 cm、CEA>5 ng/mL、放化療結(jié)束至手術(shù)間隔時(shí)間＜8 周、腫瘤分化程度低分化患者占比較病理消退明顯組更高。

本研究進(jìn)一步進(jìn)行了多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，放化療前N 分期為cN+、放化療前T 分期為cT4 是影響患者局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療敏感性的影響因素（OR=6.215、4.328）。分析其原因?yàn)?，進(jìn)展期臨床N分期、T 分期是局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療后效果的重要預(yù)后因素，也常與腫瘤大小有關(guān)；而腫瘤大小影響腫瘤細(xì)胞的放化療生物學(xué)效果，這可能部分解釋了臨床N 分期、T 分期與腫瘤退縮分級(jí)之間的關(guān)系；另外腫瘤分期越高表明腫瘤侵入深度更深或轉(zhuǎn)移性更強(qiáng)，廖中凡等[7]研究也證明臨床分期與病理學(xué)消退存在顯著相關(guān)性。手術(shù)間隔時(shí)間一直是臨床關(guān)注重點(diǎn)，目前尚沒有明確新輔助放化療后最佳手術(shù)時(shí)間間隔，本研究中，放化療結(jié)束至手術(shù)間隔時(shí)間＜8 周是影響患者局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療敏感性的因素（OR=4.797）。新輔助放化療至手術(shù)間隔時(shí)間短腫瘤尚未出現(xiàn)退縮，腫瘤體積縮小不明顯，目前美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦長(zhǎng)程放化療至手術(shù)的間隔時(shí)間為5～12 周，局部放化療有一個(gè)遲發(fā)效應(yīng)，能使腫瘤進(jìn)一步退縮、體積縮小，甚至于腫瘤完全消失；這也是等待較長(zhǎng)時(shí)間的主要優(yōu)點(diǎn)，進(jìn)而有助于切除率提高，甚至使患者無(wú)需手術(shù)[8]。

本研究中，腫瘤分化程度為低分化、腫瘤最長(zhǎng)徑≥ 5 cm、CEA>5 ng/L 是患者局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療敏感性的影響因素（OR=4.568、4.600、6.862）。腫瘤分化程度是指腫瘤細(xì)胞接近正常細(xì)胞程度，分化程度越低，惡性程度越高，患者化療后病理消退情況普遍不佳。腫瘤侵犯范圍和占腸腔周徑的比例不同是病灶大小影響療效的重要原因。有研究認(rèn)為，新輔助放化療后發(fā)生病理消退的可能性可使用術(shù)前腫瘤大小及占腸腔比例預(yù)測(cè)[9]。腫瘤標(biāo)志物CEA最早是從癌胚組織及結(jié)腸癌組織中所提出來(lái)的，雖然不能用做診斷某些腫瘤的特異性指標(biāo)，但是對(duì)患者疾病監(jiān)測(cè)及療效評(píng)價(jià)方面，應(yīng)用價(jià)值較為顯著，CEA>5 ng/L通常提示腫瘤病灶負(fù)荷大，分期高，病情惡性程度高，不容易發(fā)生病理消退[10]。

因此針對(duì)局部進(jìn)展期直腸癌患者在術(shù)前放化療期間，臨床需要留意N 分期、T 分期較高及低分化、腫瘤最長(zhǎng)徑≥ 5 cm、CEA>5 ng/L 的患者，這些通常提示患者病情惡性程度高，腫瘤負(fù)荷較大，不容易發(fā)生放化療后的病理消退，因此需要根據(jù)患者的病情進(jìn)行針對(duì)性的放化療方案調(diào)整，以使患者盡量縮小腫瘤體積，使放化療后腫瘤降期、降級(jí)，進(jìn)而利于患者局部復(fù)發(fā)率降低，提高遠(yuǎn)期存活率；另外可以適當(dāng)延長(zhǎng)新輔助放化療和手術(shù)之間的間隔，但是間隔過(guò)長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致腫瘤再生，加重組織纖維化，使手術(shù)難度加大、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)升高，因此臨床需要綜合考量患者的病情，制定個(gè)性化的放化療和手術(shù)方案，以使患者獲得臨床治療效果最大化。

綜上，針對(duì)局部進(jìn)展期直腸癌患者，放化療前N 分期為cN+、放化療前T 分期為cT4、放化療結(jié)束至手術(shù)間隔時(shí)間＜8 周、腫瘤分化程度為低分化、腫瘤最長(zhǎng)徑≥ 5 cm、CEA>5 ng/L 是影響其新輔助化療敏感性的重要指標(biāo)，可用在直腸癌患者輔助放化療前的治療預(yù)測(cè)。另外， 本研究屬于回顧性研究，樣本量較小，研究結(jié)果可能存在偏倚，需要設(shè)計(jì)合理的臨床對(duì)照研究進(jìn)而獲得更多的臨床數(shù)據(jù)支持。