鄭婷婷,張 麗

(1.承德醫(yī)學(xué)院,河北 承德 067000;2.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,河北 滄州 061000)

哮喘,即支氣管哮喘,是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與、以氣道慢性炎癥為特征的異質(zhì)性疾病,臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和/或咳嗽等癥狀。流行病學(xué)調(diào)查顯示,我國(guó)20歲及以上人群患病率為4.2%,且哮喘控制現(xiàn)狀仍不夠理想[1]。哮喘屬于中醫(yī)“哮病”范疇。哮病類(lèi)似于《金匱要略》中的“上氣”,屬于痰飲病中“伏飲”的范疇,此說(shuō)法為后世醫(yī)家提出“頑痰伏于肺為哮病的夙根”一說(shuō)奠定了理論基礎(chǔ)。哮病病變臟腑主要責(zé)之于肺。近年來(lái),“肺開(kāi)竅于鼻”理論在指導(dǎo)哮喘及其他肺系疾病診治中具有重要價(jià)值及意義[2-3]?！胺伍_(kāi)竅于鼻”意為鼻為肺臟與外界相通之孔竅。肺主氣,司呼吸,主一身之氣,而鼻為氣體出入之通道,直接與肺相連,同時(shí)也是外邪侵襲肺臟的主要通路。因此,鼻部的癥狀與肺臟的病變息息相關(guān)。從鼻部的表現(xiàn)可以推測(cè)肺臟的病變情況。本文從“肺開(kāi)竅于鼻”出發(fā),將哮喘患者的鼻部相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 基于“肺開(kāi)竅于鼻”論鼻與肺的關(guān)系

“肺開(kāi)竅于鼻”一說(shuō)出自《黃帝內(nèi)經(jīng)》,意為鼻為呼吸之門(mén)戶。中醫(yī)認(rèn)為,鼻與肺臟相連,鼻為肺臟與外界相通之孔竅、外界精微入肺的門(mén)戶[3]?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》言:“肺主鼻……在竅為鼻?！薄端貑?wèn)·金匱真言論》言:“西方色白,入通于肺,開(kāi)竅于鼻,藏精于肺?！薄鹅`樞·五閱五使》言:“鼻者,肺之官也?！北桥c肺經(jīng)絡(luò)連屬,生理同司?！鹅`樞·脈度》言:“肺氣通于鼻,肺和則鼻能知香臭矣?！北菤馔▌t肺氣和,呼吸通利則嗅覺(jué)正常?！端貑?wèn)·五臟別論》言:“五氣入鼻,藏于心肺。心肺有病,而鼻為之不利也?！薄鹅`樞·本神》言:“肺氣虛則鼻塞不利,少氣。”鼻生理功能的正常運(yùn)行有賴(lài)于肺氣的通利,肺氣不足則鼻不通利[4]。經(jīng)絡(luò)學(xué)認(rèn)為,手足陽(yáng)明、太陽(yáng)之脈皆通于鼻,而鼻與肺的生理關(guān)系相連、病理關(guān)系緊密,肺鼻之間存在經(jīng)絡(luò)同源的經(jīng)絡(luò)聯(lián)系[5]。有學(xué)者通過(guò)紅外熱成像技術(shù)觀察風(fēng)熱犯肺患者治療痊愈前后肺區(qū)、口鼻及眼耳的溫度,發(fā)現(xiàn)風(fēng)熱犯肺患者治療后肺區(qū)和鼻腔的溫度較治療前顯著升高,進(jìn)一步證實(shí)“肺開(kāi)竅于鼻”的真實(shí)性[6]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn),艾灸肺區(qū)相關(guān)穴位,通過(guò)紅外熱成像技術(shù)觀察肺區(qū)及鼻的溫度,發(fā)現(xiàn)肺區(qū)及鼻腔的溫度能同時(shí)升高[7]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,呼吸系統(tǒng)由鼻、咽、喉、氣管、支氣管及由大量的肺泡、血管、淋巴管、神經(jīng)構(gòu)成的肺,以及胸膜等組織組成。鼻腔有加溫、濕潤(rùn)和清潔空氣等作用。咽是一個(gè)肌性管道,其上部與鼻腔和口腔相通,下部與喉和氣管相通,是食物與氣體的共同通道。在呼吸過(guò)程中鼻咽部發(fā)揮重要作用,為空氣吸入與傳輸入肺的第一步,相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)中的“肺開(kāi)竅于鼻”“肺為鼻之門(mén)戶”等。研究指出,當(dāng)肺、鼻生理功能正常時(shí),鼻黏膜受到外界刺激后能誘發(fā)氣道平滑肌收縮,從而起到防御花粉、病原體等外環(huán)境因子進(jìn)入氣道的作用,但長(zhǎng)時(shí)間的氣道收縮會(huì)對(duì)患者肺功能產(chǎn)生一定影響[8]。肺、鼻的生理、病理關(guān)系與中醫(yī)“肺開(kāi)竅于鼻”觀點(diǎn)不謀而合。

2 鼻病與哮喘的相關(guān)性研究

從生理解剖上看,鼻與肺及支氣管聯(lián)系緊密。從病因病機(jī)上看,過(guò)敏性鼻炎和哮喘同屬于變態(tài)反應(yīng)性疾病,且二者均以吸入性變應(yīng)原為主要致病原[9]。在一項(xiàng)慢性鼻-鼻竇炎伴或不伴鼻息肉與哮喘患者變應(yīng)原的特征性分析研究中發(fā)現(xiàn),上述疾病變應(yīng)原存在較高的一致性,均以吸入性、混合型變應(yīng)原過(guò)敏為主,且食物變應(yīng)原占比較高,但機(jī)制尚不明確[10]。早在2004年,世界變態(tài)反應(yīng)組織就提出過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合征(CARAS)的概念,倡導(dǎo)“同一氣道”“同一疾病”的概念。中醫(yī)認(rèn)為,“肺開(kāi)竅于鼻”,肺與鼻在經(jīng)絡(luò)臟腑、生理病理等方面相通,應(yīng)“肺鼻同治”[11]。近年來(lái),有關(guān)于肺-鼻的研究較多。一項(xiàng)變應(yīng)性鼻炎與哮喘的相關(guān)性Meta分析顯示,當(dāng)血清免疫球蛋白E(IgE)水平≥150 IU/mL時(shí),變應(yīng)性鼻炎患者發(fā)生合并哮喘的概率更高,反之,哮喘患者合并變應(yīng)性鼻炎的概率更高,提示哮喘與變應(yīng)性鼻炎存在關(guān)聯(lián)[12]。分泌性免疫球蛋白(SlgA)參與支氣管哮喘發(fā)病過(guò)程,與鼻黏膜反應(yīng)有一定聯(lián)系,秦慧娟等[13]探討“肺開(kāi)竅于鼻”理論及哮喘患者肺-鼻間的物質(zhì)基礎(chǔ)關(guān)系,發(fā)現(xiàn)哮喘模型組大鼠的鼻咽沖洗液中SlgA含量明顯高于對(duì)照組,進(jìn)一步證實(shí)哮喘與過(guò)敏性鼻炎之間的關(guān)聯(lián)性。過(guò)敏性鼻炎的嚴(yán)重程度往往會(huì)影響哮喘的控制水平,嚴(yán)重的鼻部癥狀會(huì)使得哮喘難以控制。研究發(fā)現(xiàn),哮喘合并過(guò)敏性鼻炎患兒的口呼出氣一氧化氮(FeNO)及鼻呼出氣一氧化氮(nNO)水平均高于健康患兒及哮喘得到控制的患兒[14]。

3 哮喘患者鼻部微生物的相關(guān)性研究

定植于鼻部的微生物群落決定著鼻部特有的微生態(tài)環(huán)境。“肺開(kāi)竅于鼻”,在正常生理狀態(tài)下,鼻部微生物群落與機(jī)體的微生物群落能夠達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡,群落之間失去動(dòng)態(tài)平衡則表現(xiàn)為病理狀態(tài)[15]。鼻部是呼吸道與外界相通的樞紐部位,是機(jī)體免疫的第一道防御機(jī)制,鼻部微生態(tài)的動(dòng)態(tài)平衡也在一定程度上決定著是否發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病。有研究證實(shí)鼻部微生態(tài)失衡與哮喘發(fā)病具有相關(guān)性,成人哮喘患者的鼻咽部微生物菌群的多樣性低于健康人群,老年患者鼻咽微生物菌群的α多樣性高于青年患者,發(fā)作期與緩解期的鼻咽部微生物菌群的差異及均勻度無(wú)顯著差異[16]。研究發(fā)現(xiàn),成人哮喘患者鼻咽部豐度較高的定植菌有厚壁菌門(mén)、放射菌門(mén)、變形菌門(mén)[15]。當(dāng)鼻部菌群擴(kuò)散至呼吸道時(shí)可能引發(fā)哮喘,而慢性鼻竇炎患者發(fā)生哮喘可能與鼻部鏈球菌的豐度增加相關(guān)[17]。鼻咽部的微生物菌屬?zèng)Q定著感染的嚴(yán)重程度、是否向下氣道擴(kuò)散及未來(lái)發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于早期無(wú)癥狀的患者來(lái)說(shuō),定植鏈球菌是預(yù)測(cè)哮喘的主要因子[18]。有學(xué)者觀察研究環(huán)境對(duì)于鼻咽部微生物多樣性的影響,采集兩年春秋季門(mén)診哮喘患者的鼻咽拭子進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)兩組鼻咽微生物β多樣性無(wú)顯著差異,而α多樣性有顯著差異;春季組酸桿菌門(mén)、芽單胞菌門(mén)及共生小桿菌屬的豐度明顯高于秋季組,而鏈球菌屬及普雷沃菌屬豐度低于秋季組;決定春秋兩季患者以上差異的原因在于PM2.5和溫度的差異性;成人哮喘患者的鼻咽部主要微生物群落為鏈球菌屬、奈瑟菌屬、普雷沃菌屬、梭桿菌屬、嗜血桿菌屬、顆粒鏈菌屬及韋榮球菌屬,且微生物多樣性高于健康人群;結(jié)合標(biāo)本采集間環(huán)境因子的變化發(fā)現(xiàn),冬季環(huán)境里二氧化氮(NO2)、臭氧(O3)濃度的改變可能是影響成人哮喘患者鼻咽部微生物多樣性及群落結(jié)構(gòu)的主要環(huán)境因子[19]。

在兒童群體的相關(guān)研究中,已證實(shí)鼻咽部微生態(tài)與哮喘尤其是早發(fā)型過(guò)敏性哮喘的發(fā)生具有密切相關(guān)性[20]。兒童3歲之前的周?chē)h(huán)境微生態(tài)特點(diǎn)與哮喘的發(fā)生與發(fā)展存在密切相關(guān)性,而此階段的幼兒機(jī)體免疫系統(tǒng)由于呼吸道微生態(tài)環(huán)境的不穩(wěn)定性而變得更為敏感[21]。有學(xué)者分析哮喘患兒鼻咽部微生態(tài)菌群特征,發(fā)現(xiàn)6種微生物群落,分別為莫拉菌屬、葡萄球菌屬、棒狀桿菌屬、鏈球菌屬、異常球菌屬、嗜血桿菌屬,其中以莫拉菌屬及葡萄球菌屬較為多見(jiàn)[22]。研究表明,莫拉菌屬、葡萄球菌屬、鏈球菌屬存在于至少95%的納入哮喘患兒的鼻腔微生物群中,且哮喘表型和早產(chǎn)的變形菌門(mén)、放線菌門(mén)和擬桿菌門(mén)及莫拉菌、棒狀桿菌等菌屬的豐度、群落組成和結(jié)構(gòu)有顯著差異,同時(shí)發(fā)現(xiàn)以葡萄球菌及棒狀桿菌為主的鼻咽部微生態(tài)環(huán)境與呼吸道疾病發(fā)生事件的減少及病情惡化情況的減少存在密切關(guān)聯(lián)[23]。此研究關(guān)于常見(jiàn)鼻部微生物群落的結(jié)論與前研究具有相似性。此外,一項(xiàng)呼吸道菌群特征分析發(fā)現(xiàn),哮喘急性發(fā)作期患兒的呼吸道菌群在種類(lèi)、數(shù)量、優(yōu)勢(shì)菌群等方面都更為突出;急性發(fā)作期患兒的呼吸道菌群條帶數(shù)、多樣性都要高于緩解期患兒;緩解期患兒與健康兒童的呼吸道菌群比較無(wú)顯著差異[24]。

4 哮喘患者鼻部黏膜免疫的相關(guān)性研究

5 小結(jié)

中醫(yī)學(xué)把呼吸道的肺之附屬器官(如氣管、喉、鼻道等)稱(chēng)為肺系?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》言:“肺氣通于鼻,肺和則鼻能知香臭矣?！北堑耐夂托嵊X(jué)功能依賴(lài)于肺氣,肺氣和,呼吸通利,嗅覺(jué)才能正常。《素問(wèn)·五臟別論》言:“五氣入鼻,藏于心肺。心肺有病,而鼻為之不利也?！狈蔚纳砉δ苁С?宣發(fā)肅降失職,則肺臟功能受損,鼻吸入不利或呼吸不通或嗅覺(jué)失靈;肺氣虛,衛(wèi)表不固,六淫邪氣由鼻入侵,導(dǎo)致鼻病。研究表明,肺-鼻的物質(zhì)基礎(chǔ)關(guān)系與中醫(yī)“肺開(kāi)竅于鼻”理論相通[12-13]。鼻腔與外界相通,變應(yīng)原首先進(jìn)入鼻腔,被組織吸收,誘發(fā)免疫反應(yīng),產(chǎn)生IgE抗體,進(jìn)而產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)性疾病,即過(guò)敏性鼻炎或哮喘。鼻病與哮喘的病情聯(lián)系緊密,甚至相互影響。因此,哮喘患者應(yīng)注重對(duì)鼻部的管理,提高自我防控意識(shí),這也符合中醫(yī)學(xué)“肺鼻同治”的思想。

哮喘患者鼻咽部的微生物群落多樣性低于正常人群,成人患者鼻咽部生物菌屬多以鏈球菌屬、奈瑟菌屬、普雷沃菌屬、梭桿菌屬、嗜血桿菌屬、顆粒菌屬等為主[17-18];兒童鼻咽部微生物環(huán)境主要為莫拉菌屬、葡萄球菌屬、棒狀桿菌屬、鏈球菌屬等菌屬,且以莫拉菌屬多見(jiàn)[22-23]。以上常見(jiàn)致病菌屬是如何在哮喘發(fā)病或病情進(jìn)展中發(fā)揮作用的,以及不同菌屬對(duì)哮喘發(fā)病及病情進(jìn)展的影響有何區(qū)別,還有待研究。

鼻黏膜免疫在哮喘發(fā)病的過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,其中鼻黏膜中的一些炎癥因子扮演重要角色。如IL-33及IL-8等炎癥細(xì)胞因子表達(dá)能促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞活化,誘發(fā)或加重哮喘[23];Th17促炎因子高表達(dá)與IL-38抑炎因子低水平的失衡狀態(tài)導(dǎo)致哮喘發(fā)生或加重[26];鼻黏膜中SOCS-3的表達(dá)水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān),而IL-10表達(dá)水平與病情嚴(yán)重程度表現(xiàn)為負(fù)相關(guān)。這些特殊因子可作為檢測(cè)、控制與治療疾病的靶點(diǎn)。已有研究證實(shí)中醫(yī)藥對(duì)調(diào)節(jié)哮喘Th17/Treg免疫失衡具有臨床意義,但其作用機(jī)制尚不完全明確[28]。另外,目前關(guān)于鼻部的微生物環(huán)境與鼻黏膜免疫功能之間的相互作用與相互影響的機(jī)制研究較少,仍需深入探討。