【關(guān)鍵詞】腎結(jié)石；臨床研究；基礎(chǔ)研究；現(xiàn)狀；前景

腎結(jié)石是泌尿外科常見(jiàn)疾病，其高患病率、高復(fù)發(fā)率、高住院結(jié)構(gòu)占比以及高治療成本的特點(diǎn)，給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[1-2]。為達(dá)到結(jié)石預(yù)防和治療一體化的腎結(jié)石防治目標(biāo)，泌尿外科學(xué)者們?cè)谀I結(jié)石防治的臨床研究和基礎(chǔ)研究上做出了許多嘗試和努力。近些年來(lái)，在中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)、中國(guó)尿結(jié)石聯(lián)盟等組織的領(lǐng)導(dǎo)下，我國(guó)的腎結(jié)石防治無(wú)論在臨床還是在基礎(chǔ)研究方面都取得一系列豐碩的成果，這極大地推動(dòng)了腎結(jié)石防治研究的進(jìn)步。本文就近幾年來(lái)腎結(jié)石防治的臨床及基礎(chǔ)研究現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)和討論，并基于前人的經(jīng)驗(yàn)和本團(tuán)隊(duì)的實(shí)踐，展望我國(guó)腎結(jié)石防治的前景。在臨床研究領(lǐng)域上創(chuàng)新性地提出“極致軟鏡技術(shù)”的概念，在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域上提出以晶體學(xué)、細(xì)胞修復(fù)、大動(dòng)物結(jié)石模型為研究方向的理念，從而為腎結(jié)石防治提供新的見(jiàn)解和發(fā)展方向。

1 腎結(jié)石防治的臨床研究

1.1 研究現(xiàn)狀

臨床研究是醫(yī)學(xué)創(chuàng)新和發(fā)展的基石，是保障患者安全和提高醫(yī)療質(zhì)量的關(guān)鍵助力。近些年來(lái)，一大批創(chuàng)新性及技術(shù)改良的臨床研究如雨后春筍般涌現(xiàn)。

腎結(jié)石術(shù)后常規(guī)做結(jié)石成分分析已相當(dāng)普及，但術(shù)前腎結(jié)石成分分析對(duì)治療有重要的指導(dǎo)意義。雙源雙能量CT（dual-source dual-energy CT，DSDECT）術(shù)前可分析出腎結(jié)石的主要成分[3]，但對(duì)于非尿酸結(jié)石的分辨能力仍存在爭(zhēng)議[4]。添加碘圖像可增加對(duì)非尿酸結(jié)石的識(shí)別[5-6]。同步輻射X射線計(jì)算機(jī)顯微斷層成像可以在不破壞結(jié)石完整性的情況下對(duì)其進(jìn)行分析和三維重建，成功地對(duì)草酸鈣結(jié)石和磷酸銨鎂結(jié)石進(jìn)行鑒別[7]。

新近研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合羥基檸檬酸[8]、鹽酸坦洛辛[9]、酮咯酸氨丁三醇與間苯三酚[10]等藥物在一定程度上優(yōu)化了體外沖擊波碎石術(shù)的碎石排石效果。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)我國(guó)自主研發(fā)的物理振動(dòng)排石機(jī)可以有效且安全地促進(jìn)手術(shù)后殘石清除[11-12]，也可直接用于1～2 cm的輸尿管結(jié)石的排石治療[13]。

在經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)（percutaneous nephrolithotripsy，PCNL）技術(shù)方面，一系列創(chuàng)新及改良術(shù)式如微通道、超細(xì)鏡、針狀腎鏡、無(wú)管化等使PCNL 更加貼近微創(chuàng)安全的治療目標(biāo)[14]。采用負(fù)壓吸引末端可彎曲鞘對(duì)RIRS術(shù)中維持液體灌流和降低腎盂內(nèi)壓有顯著效果，有助于提高RIRS的清石率，縮短手術(shù)時(shí)間和減少術(shù)后并發(fā)癥[15-16]。一次性電子輸尿管軟鏡（single-use flexible ureteroscopes，su-fURS）可以降低原來(lái)使用可重復(fù)輸尿管軟鏡所花費(fèi)的醫(yī)療成本[17]。前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)su-fURS治療上尿路結(jié)石具有良好的安全性和有效性，并且其器械故障/缺陷率、碎石成功率以及不良事件發(fā)生率與可重復(fù)使用輸尿管軟鏡無(wú)明顯差異，在術(shù)中圖像質(zhì)量方面優(yōu)于可重復(fù)使用輸尿管軟鏡[18-19]。機(jī)器人輔助下的RIRS已經(jīng)在豬腎結(jié)石模型中被證實(shí)是一種安全可行的碎石方式[20]。除了碎石清石之外，輸尿管軟鏡鏡檢和鏡下消融術(shù)對(duì)上尿路來(lái)源血尿有著重要的診斷和治療作用[21]。

激光設(shè)備的發(fā)展極大地推動(dòng)腎結(jié)石治療的進(jìn)步。傳統(tǒng)鈥激光有熱效應(yīng)明顯、結(jié)石位移、結(jié)石難以粉末化3大不可忽視的缺陷[22]。摩西技術(shù)通過(guò)降低與結(jié)石的反作用力，使每次調(diào)整光纖至結(jié)石表面的時(shí)間縮短，進(jìn)而在一定程度上加快結(jié)石消融和縮減手術(shù)時(shí)間[23]。銩光纖激光被認(rèn)為是有效且安全的碎石治療方案，在增加清石率和減少手術(shù)并發(fā)癥方面優(yōu)于鈥激光，有可能挑戰(zhàn)鈥激光在尿路結(jié)石治療中的主導(dǎo)地位[24-25]。新近報(bào)道了1項(xiàng)采用飛秒激光（femtosecond laser）粉碎尿路結(jié)石的體外研究，發(fā)現(xiàn)飛秒激光通過(guò)等離子體介導(dǎo)的燒蝕機(jī)制可以產(chǎn)生比鈥激光更小的結(jié)石碎片，以及安全可控的熱效應(yīng)，這為飛秒激光在腎結(jié)石的防治研究提供了基礎(chǔ)[22]。

RIRS術(shù)后易出現(xiàn)發(fā)熱、感染、尿膿毒血癥等并發(fā)癥[26]。我國(guó)學(xué)者提出“智能控壓”理念，在輸尿管軟鏡通路鞘上連接壓力傳感器和智能控壓沖洗抽吸平臺(tái)，明顯提升了RIRS的安全性[27]。He XL等[28]報(bào)道1項(xiàng)RIRS聯(lián)合智能控壓清石系統(tǒng)成功治療鹿角形腎結(jié)石的病例。由波士頓科技公司生產(chǎn)的LithoVue Elite一次性軟性輸尿管已經(jīng)通過(guò)臨床驗(yàn)證，具有壓力傳感功能的LithoVue Elite系統(tǒng)在進(jìn)行輸尿管鏡碎石術(shù)時(shí)能準(zhǔn)確地測(cè)量腎盂內(nèi)壓[29]。

術(shù)前研究腎盂腎盞分枝狀結(jié)構(gòu)對(duì)RIRS有重要的指導(dǎo)意義。通過(guò)CT三維重建結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助學(xué)習(xí)以及3D打印技術(shù)，再與尸體腎臟的解剖研究進(jìn)行匹配，以提高體內(nèi)研究的準(zhǔn)確率[30-32]。另有Sampaio分類、改良的高澤腎盂解剖學(xué)分類等[33-34]方法可對(duì)術(shù)后清石率進(jìn)行評(píng)估，以減少和預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥[35]。

藥物治療也是腎結(jié)石治療的重要部分。我國(guó)中藥創(chuàng)新藥廣金錢(qián)草總黃酮膠囊對(duì)輸尿管結(jié)石具有排石、溶石、預(yù)防復(fù)發(fā)的療效且具有較高的安全性[36-37]。我國(guó)學(xué)者研發(fā)的口服草酸降解酶，既能降低食源性草酸又能降低內(nèi)源性草酸，對(duì)草酸代謝異常及高草酸血癥患者有很好的療效[38]。另外，Langman CB等[39]的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明口服草酸降解酶ALLN-177通過(guò)降解胃腸道中的飲食草酸而減少草酸吸收，從而有效地緩解了繼發(fā)性高草酸尿及其并發(fā)癥。葡萄糖酸鋅能顯著提高人體內(nèi)草酸代謝細(xì)菌的豐度，提高乳酸桿菌和草酸降解酶的活性[40]。本團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)五味子乙素能有效增加腎結(jié)石中腎小管上皮細(xì)胞的細(xì)胞活力，減輕線粒體功能紊亂、氧化應(yīng)激和鐵死亡[41]。另外，還有黃精、云木香等中藥也有一定的腎結(jié)石保護(hù)作用[42-43]。

1.2 前景展望

隨著人工智能的發(fā)展和廣泛應(yīng)用，手術(shù)治療腎結(jié)石的前景可能會(huì)發(fā)展為僅僅采用2種手術(shù)，即完全經(jīng)人體自然腔道手術(shù)和體外沖擊波碎石手術(shù)來(lái)完成，而不再采用經(jīng)皮腎鏡手術(shù)。

首先是全民醫(yī)保的覆蓋。根據(jù)《“十四五”全民醫(yī)療保障規(guī)劃》，我國(guó)已建成全世界最大、覆蓋全民的基本醫(yī)療保障網(wǎng)，基本醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋13.6億人，覆蓋率穩(wěn)定在95%以上。如B超、X線、CT等與腎結(jié)石診斷相關(guān)的影像學(xué)檢查均納入醫(yī)保。并且根據(jù)《健康管理藍(lán)皮書(shū)：中國(guó)健康管理與健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展報(bào)告No.5（2022）》顯示，2011年至2020年中國(guó)的健康檢查率穩(wěn)步上升，覆蓋總?cè)丝跀?shù)的30%，這使得更多無(wú)癥狀腎結(jié)石被及時(shí)發(fā)現(xiàn)。

另一方面，隨著新型激光設(shè)備、新型一次性電子軟鏡、末端可彎曲鞘、腎盂內(nèi)壓監(jiān)控及負(fù)壓吸引技術(shù)的發(fā)展和臨床應(yīng)用，加之對(duì)腎內(nèi)集合系統(tǒng)認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步深化、影像組學(xué)技術(shù)在術(shù)前對(duì)結(jié)石成分的預(yù)判及AI、機(jī)器人技術(shù)的加持，已經(jīng)使得軟性輸尿管鏡術(shù)全面演進(jìn)，實(shí)現(xiàn)代際跨越，使其更廣泛地應(yīng)用于現(xiàn)代腎結(jié)石的碎石、清石之中。而舒適化醫(yī)療及快速康復(fù)技術(shù)，更使得患者在更短的時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)無(wú)痛化快速康復(fù)。這些技術(shù)的優(yōu)化組合應(yīng)用被稱為“極致軟鏡技術(shù)”，即醫(yī)務(wù)人員通過(guò)完全經(jīng)自然腔道的多種先進(jìn)技術(shù)及設(shè)備加持下的RIRS配合舒適化醫(yī)療的診療理念，實(shí)現(xiàn)對(duì)腎結(jié)石患者最高的清石率、最小的并發(fā)癥、最少的康復(fù)時(shí)間和全程舒適無(wú)痛化的診療目標(biāo)。

極致軟鏡技術(shù)的概念包含的最重要內(nèi)容是：完全經(jīng)自然腔道處理各種腎結(jié)石；最高的清石率、最小的并發(fā)癥、最快康復(fù)和全程舒適化無(wú)痛化。實(shí)現(xiàn)極致軟鏡技術(shù)需要施術(shù)者對(duì)輸尿管軟鏡的操作十分熟練，并且清晰地掌握腎集合系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，特別是針對(duì)以下技術(shù)要點(diǎn)：①術(shù)前評(píng)估，包括患者結(jié)石負(fù)荷（包括結(jié)石CT值）、集合系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)、尿路感染狀態(tài)、術(shù)前是否服用抗凝藥物等；②術(shù)中各種設(shè)備技術(shù)的合理使用，包括使用直徑合適的負(fù)壓末端可彎曲軟鏡鞘、術(shù)中采用智能控制的灌注及吸引一體化裝置、采用碎石能力更強(qiáng)的激光進(jìn)行碎石、碎石后進(jìn)行在軟鏡引導(dǎo)下對(duì)負(fù)壓鞘末端進(jìn)行移位以清石；③圍手術(shù)期舒適化管理及快速康復(fù)；④術(shù)后療效評(píng)定及隨訪，建議采用腹部非增強(qiáng)CT進(jìn)行評(píng)估，一般術(shù)后3 d及4周評(píng)估結(jié)石清石率。

極致軟鏡技術(shù)有著廣闊的前景和未來(lái)，多種新型技術(shù)和治療理念可以通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用發(fā)揮“1+1gt;2”的效果，從而提升其碎石清石能力和安全性，甚至可能取代PCNL在大負(fù)荷結(jié)石治療中的主導(dǎo)地位。目前極致軟鏡技術(shù)理念還在初級(jí)階段，還缺乏高質(zhì)量證據(jù)證明其優(yōu)越性。因此需要整合關(guān)鍵性技術(shù)，形成標(biāo)準(zhǔn)化流程，并設(shè)計(jì)多中心隨機(jī)對(duì)照研究，比較其與傳統(tǒng)RIRS及PCNL技術(shù)在大負(fù)荷結(jié)石方面的療效。

2 腎結(jié)石防治的基礎(chǔ)研究

2.1 研究現(xiàn)狀

相對(duì)于腎結(jié)石防治的臨床研究所取得的豐碩成果，腎結(jié)石的基礎(chǔ)研究尤其是腎結(jié)石形成的分子學(xué)機(jī)制研究相關(guān)的臨床轉(zhuǎn)化成果則稍顯薄弱?；A(chǔ)研究的具有產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化的成果更值得期待。

腎結(jié)石形成的分子學(xué)機(jī)制主要集中在誘發(fā)結(jié)石形成的晶體介導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞損傷機(jī)制、免疫細(xì)胞調(diào)控機(jī)制、代謝調(diào)控機(jī)制等方面。本研究團(tuán)隊(duì)于2020年首次發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石形成過(guò)程中晶體介導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[44]；接著發(fā)現(xiàn)草酸晶體激活腎小管上皮細(xì)胞自噬導(dǎo)致NCOA4引發(fā)的鐵蛋白吞噬，從而發(fā)生細(xì)胞鐵死亡[45]；另一項(xiàng)研究結(jié)果表明草酸晶體介導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞外泌體AMBRA1通過(guò)旁分泌效應(yīng)激活鄰近細(xì)胞的鐵死亡[46]；褪黑素通過(guò)AMPK信號(hào)增強(qiáng)PINK1調(diào)節(jié)的線粒體自噬，從而減少腎小管上皮細(xì)胞鐵死亡，發(fā)揮對(duì)腎結(jié)石保護(hù)作用[47]。近期本團(tuán)隊(duì)還設(shè)計(jì)了一種靶向晶體介導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)GPX4的CRISPR-dCas13deIF4G系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以在不改變轉(zhuǎn)錄的情況下選擇性地促進(jìn)GPX4蛋白質(zhì)表達(dá)上調(diào)，從而減輕腎結(jié)石中的腎小管上皮細(xì)胞鐵死亡[48]。還有其他學(xué)者在草酸鈣腎結(jié)石中腎小管上皮細(xì)胞鐵死亡機(jī)制也有許多成果報(bào)告，這些研究共同為腎結(jié)石相關(guān)的鐵死亡的藥物研發(fā)提供了豐富的理論依據(jù)。細(xì)胞凋亡作為細(xì)胞程序性死亡的經(jīng)典方式，近幾年熱度仍然很高，諸如miR-184/Rap1、FKBP5/NF-κB信號(hào)等新發(fā)現(xiàn)為腎結(jié)石中腎小管上皮細(xì)胞凋亡機(jī)制添加了新的見(jiàn)解[49-50]。另外，RIPK3或者M(jìn)LKL介導(dǎo)的壞死性凋亡、NLRP3-GSDMD信號(hào)介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡參與草酸鈣腎結(jié)石形成的新機(jī)制也被報(bào)道[51-53]。

近年來(lái)以巨噬細(xì)胞為代表的免疫調(diào)控機(jī)制在腎結(jié)石中越來(lái)越受重視。過(guò)去，巨噬細(xì)胞在腎結(jié)石中的作用往往集中在晶體吞噬、炎癥損傷、上皮細(xì)胞調(diào)控等方面。本研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)FKBP5/NF-κB促進(jìn)腎巨噬細(xì)胞炎性極化從而參與草酸鈣腎結(jié)石的發(fā)生發(fā)展[50]。Yuan TH等[54]發(fā)現(xiàn)腎巨噬細(xì)胞STAT6通過(guò)抑制脂肪酸氧化而減少巨噬細(xì)胞炎性極化從而抑制腎結(jié)石的形成。近期，He J等[55]發(fā)現(xiàn)腎髓質(zhì)巨噬細(xì)胞通過(guò)整合素β1與腎小管上皮細(xì)胞連接而形成上皮樣突起，從而吞噬腎小管腔內(nèi)晶體顆粒，這種主動(dòng)遷移“監(jiān)測(cè)”和吞噬腎小管腔內(nèi)晶體的方式為腎結(jié)石的形成機(jī)制打開(kāi)了新的局面。

代謝調(diào)控機(jī)制在腎結(jié)石形成過(guò)程也扮演著重要的角色。近年來(lái)代謝組學(xué)分析技術(shù)的普及讓學(xué)者們發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的代謝調(diào)控機(jī)制，特別是脂肪酸代謝機(jī)制。Wang R等[56]發(fā)現(xiàn)在草酸鈣腎結(jié)石患者的尿液和血清中棕櫚酸水平明顯增加，并且通過(guò)多不飽和脂肪酸和磷脂酸代謝失調(diào)導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，從而促進(jìn)草酸鈣腎結(jié)石的形成。短鏈脂肪酸通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和中性細(xì)胞浸潤(rùn)而減少小鼠腎臟草酸鈣晶體形成[57]。琥珀酸通過(guò)抗炎、抑制細(xì)胞黏附和成骨分化而抑制腎結(jié)石形成[58]。

基礎(chǔ)研究的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?duì)揭示草酸鈣腎結(jié)石形成機(jī)制和藥物開(kāi)發(fā)有著重要的戰(zhàn)略意義。目前常用的草酸鈣腎結(jié)石的體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪且圆菟徕}晶體干預(yù)HK-2細(xì)胞為代表的細(xì)胞-晶體反應(yīng)模型[46]，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪且砸叶几深A(yù)SD大鼠[44]和乙醛酸干預(yù)C57BL/6小鼠[50]為代表的誘發(fā)性結(jié)石動(dòng)物模型。然而，這種誘發(fā)性結(jié)石動(dòng)物模型是否真正切合草酸鈣腎結(jié)石形成的病理過(guò)程還未可知。在這種擔(dān)憂下，有研究總結(jié)了狗、貓、水瀨、亞洲小爪水獺、雪貂等大型動(dòng)物的腎結(jié)石特點(diǎn)，為大型動(dòng)物成為自發(fā)性腎結(jié)石動(dòng)物模型打開(kāi)了新的局面[59]。

2.2 研究前景

基礎(chǔ)研究對(duì)腎結(jié)石的防治至關(guān)重要。然而，數(shù)十年的基礎(chǔ)研究最終形成臨床轉(zhuǎn)化的研究成果寥寥無(wú)幾。因此，泌尿外科學(xué)者對(duì)腎結(jié)石的基礎(chǔ)研究的方向和路徑應(yīng)該做出改變、另辟蹊徑，從以下幾個(gè)方面對(duì)腎結(jié)石形成機(jī)制進(jìn)行深入探究可能會(huì)實(shí)現(xiàn)良性的科技成果轉(zhuǎn)化。

首先，腎結(jié)石的晶體學(xué)研究大有可為。結(jié)石晶體是如何形成的，機(jī)體的保護(hù)機(jī)制又是如何清除結(jié)石晶體的；在不同條件下，同一組分可能會(huì)由于優(yōu)勢(shì)晶面和晶體成核、生長(zhǎng)途徑的不同而形成結(jié)構(gòu)差異很大的晶體，不同結(jié)構(gòu)的晶體對(duì)腎小管上皮細(xì)胞造成的損傷及其機(jī)制各異[60]。隨著科學(xué)技術(shù)和實(shí)驗(yàn)設(shè)備的發(fā)展，將越來(lái)越有希望從腎結(jié)石晶體的晶面、晶向和生長(zhǎng)模式等方面入手以闡明腎結(jié)石的形成和發(fā)展機(jī)制。

其次，機(jī)體對(duì)外來(lái)入侵帶來(lái)的損傷向來(lái)具有很強(qiáng)的修復(fù)能力，腎小管上皮細(xì)胞也不例外[61]。草酸、鈣、尿酸等晶體作用于腎小管上皮細(xì)胞所致炎癥損傷應(yīng)該很快得到修復(fù)；為什么腎結(jié)石形成過(guò)程中腎小管上皮細(xì)胞的損傷修復(fù)平衡被打破，腎小管上皮細(xì)胞修復(fù)的功能被抑制，直至晶體不斷損傷腎小管上皮細(xì)胞且晶體黏附、聚集、生長(zhǎng)形成結(jié)石，此路徑應(yīng)該引起高度重視；特別是巨噬細(xì)胞本身對(duì)晶體吞噬作用[55]，以及巨噬細(xì)胞-腎小管上皮細(xì)胞交互的抗炎作用[50]。

另外，腎結(jié)石基礎(chǔ)研究的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵矐?yīng)引起關(guān)注。最符合人體腎結(jié)石狀態(tài)的模型是結(jié)石自然形成的大動(dòng)物模型如狗、貓、水瀨、亞洲小爪水獺、雪貂等[59]。地質(zhì)生物學(xué)研究顯示草酸鈣結(jié)石在自然形成時(shí)會(huì)經(jīng)歷多次溶解和重塑，這種生物礦化過(guò)程與地質(zhì)環(huán)境的成巖相變類似[62]。因此，結(jié)合生物礦化理念的自然形成的結(jié)石動(dòng)物模型可能會(huì)對(duì)腎結(jié)石防治研究帶來(lái)重大的突破，這種醫(yī)學(xué)聯(lián)合礦物學(xué)、地球化學(xué)、生物學(xué)、仿生學(xué)等學(xué)科的交叉基礎(chǔ)研究將會(huì)是未來(lái)的主流趨勢(shì)[63-64]。

腎結(jié)石防治研究的最終服務(wù)對(duì)象是腎結(jié)石患者，基于臨床角度發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，然后把問(wèn)題帶到臨床研究和基礎(chǔ)研究進(jìn)行設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)，接著把研究的成果進(jìn)行轉(zhuǎn)化，最終應(yīng)用到臨床服務(wù)于患者，這種腎結(jié)石研究模式是應(yīng)該大力提倡的。