丁 櫻，王旋輝，宮春博 （山東中醫(yī)藥大學藥學院，濟南 250300）

中國是全球膽道惡性腫瘤（biliary tract carcinoma，BTC）發(fā)病率最高的國家之一[1]。BTC是一組異質性高、侵襲性強的消化道惡性腫瘤，包括肝內膽管癌、肝外膽管癌、膽囊癌和壺腹癌。BTC的發(fā)病率約占整個消化道惡性腫瘤發(fā)病率的3%，但70%的BTC 患者在確診時已為晚期，預后堪憂且治療手段有限。既往針對BTC的治療是采用以吉西他濱+順鉑（gemcitabine and cisplatin，GC）為主的化療方案，但大部分患者在治療后期會出現(xiàn)耐藥性和腫瘤復發(fā)。近年來，免疫療法為BTC的治療提供了新思路。 此前一項Ⅲ期TOPAZ-1 試驗（NCT03875235）結果顯示，與GC方案相比，免疫檢查點抑制劑度伐利尤單抗聯(lián)合GC 方案可延長BTC 患者的中位總生存期（overall survival，OS）[12.8個月vs.11.5個月；HR＝0.80，95%CI（0.66，0.97），P＝0.021][2]?；诖隧椦芯?，度伐利尤單抗聯(lián)合GC方案已然成為《膽道惡性腫瘤診療指南2023》推薦的一線治療方案[3]。在TOPAZ-1 試驗之后，BTC 免疫治療的其他藥物也陸續(xù)通過臨床試驗驗證，例如使用廣泛的帕博利珠單抗。

帕博利珠單抗是一種人源化免疫球蛋白G4單克隆抗體[4]。近期，一項隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-966（NCT04003636）證實，帕博利珠單抗聯(lián)合GC 方案相比安慰劑聯(lián)合GC 方案更能夠顯著延長BTC患者的中位OS（12.7個月vs.10.9個月），使死亡風險降低17%（HR＝0.83，95%CI（0.72，0.95），P＝0.003 4）[5]。這一最新結果再次證實了免疫療法聯(lián)合化療的益處，中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）亦將帕博利珠單抗聯(lián)合GC方案推薦為晚期或不可切除BTC的一線治療方案[3]。但帕博利珠單抗在我國價格昂貴，而治療方案的療效和經(jīng)濟性是醫(yī)生和患者共同關注的問題。因此，本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，構建分區(qū)生存模型，研究帕博利珠單抗聯(lián)合GC 方案一線治療晚期或不可切除BTC 的經(jīng)濟性，旨在為相關決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標人群

本研究的目標人群納入標準基于《膽道惡性腫瘤診療指南2023》[3]并參照相關藥品的使用說明與KEYNOTE-966 臨床試驗，具體為：年齡≥18 歲；患有既往未經(jīng)治療、不可切除、局部晚期或轉移性肝外或肝內膽管癌、膽囊癌；有根據(jù)實體瘤療效評價標準評估的可測病灶；美國東部腫瘤協(xié)作組績效評分為0分或1分；器官功能正常；預期壽命超過3個月。

1.2 模型設定

本研究采用分區(qū)生存模型（partitioned survival model，PSM）[6]，探索帕博利珠單抗聯(lián)合GC 方案與安慰劑聯(lián)合GC方案的長期成本和健康產(chǎn)出，以此進行成本-效用分析。模型包括3種互斥的健康狀態(tài)：無進展生存（progression-free survival，PFS）狀態(tài)、疾病進展（progressive disease，PD）狀態(tài)和死亡狀態(tài)，并假設進入模型的狀態(tài)為PFS 狀態(tài)。根據(jù)KEYNOTE-966 試驗的用藥方案，設定模型的循環(huán)周期為21 d，模擬時限為終生（即99%的患者處于死亡狀態(tài)）。產(chǎn)出指標為質量調整生命年（quality-adjusted life year，QALY）。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學評價指南2020》[7]，本研究以3倍我國2022年人均國內生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）作為意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值，即257 094 元[8]，并采用5%的貼現(xiàn)率對成本和健康產(chǎn)出進行貼現(xiàn)。

1.3 臨床數(shù)據(jù)

本研究的分組和干預措施參照KEYNOTE-966 試驗。1 069 名患者按1∶1 比例隨機分配到帕博利珠單抗組（n＝533）或安慰劑組（n＝536）。兩組患者每周期靜脈注射1 次帕博利珠單抗（200 mg）或安慰劑（200 mg）；每周期的第1、8天靜脈注射吉西他濱（1 000 mg/m2）、順鉑（25 mg/m2）。其中，帕博利珠單抗與安慰劑的使用限制在35個周期，順鉑限制在8個周期。假設兩組患者在PD后或出現(xiàn)不可接受的毒性作用后轉為二線治療。由于原試驗未提及明確的二線治療方案，參考BTC 的CSCO 推薦，二線治療方案選擇FOLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）方案。

由于患者個體的臨床數(shù)據(jù)難以獲得且隨訪時間有限，通常需要重構OS 與PFS 的生存曲線（即Kaplan-Meier 曲線，以下簡稱“K-M 曲線”）并進行外推，以模擬觀察期外患者的生存狀況。本研究使用GetData Graph Digitizer軟件從KEYNOTE-966試驗的K-M曲線上取點以獲得患者的生存數(shù)據(jù)；使用R 4.0.5軟件進行患者生存數(shù)據(jù)的重構，分別使用Exponential、Gompertz、Weibull、Log-logistic、Log-normal分布對每條K-M曲線進行擬合和外推[9]。通過視覺觀察并結合赤池信息準則（Akaike information criterion，AIC）、貝葉斯信息準則（Bayesian information criterion，BIC）評估模型的最優(yōu)擬合分布。擬合結果見表1、表2，擬合外推曲線見圖1、圖2。

圖1 兩種治療方案OS曲線的最優(yōu)擬合外推

圖2 兩種治療方案PFS曲線的最優(yōu)擬合外推

表1 K-M曲線擬合分布的AIC、BIC值

表2 生存函數(shù)

1.4 成本和效用值

本研究基于我國衛(wèi)生體系角度，故只考慮直接醫(yī)療成本。本研究中的直接醫(yī)療成本包括藥品成本、疾病管理成本、檢查成本、不良反應處理成本。其中，藥品價格來源于藥融云數(shù)據(jù)庫（https：//www.pharnexcloud.com）?；颊叩捏w表面積和體重數(shù)據(jù)來源于Xie 等[10]的研究，取值分別為1.72 m2、65 kg，用于計算所需藥品的用量及藥品成本。疾病管理成本包括診斷費、靜脈輸液費、護理費、床位費。根據(jù)《膽道惡性腫瘤診療指南2023》[3]，檢查成本包括實驗室檢查（血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能等）成本和影像學檢查（腹盆腔增強CT、超聲檢查等）成本。上述成本均取自2023年山東省三級醫(yī)院相關醫(yī)療服務價格。

本研究僅納入3 級及以上且發(fā)生率≥5%的不良反應，不良反應發(fā)生率來自KEYNOTE-966 試驗[5]。在臨床實際中，當患者發(fā)生嚴重不良反應時，醫(yī)師可能停用當前藥物或更換藥物治療，因此本研究假設不良反應處理成本為一次性成本，處理成本參考已發(fā)表文獻[11―12]。兩組患者發(fā)生符合上述條件的不良反應為中性粒細胞數(shù)減少、白細胞數(shù)減少、貧血、血小板減少。

由于KEYNOTE-966 試驗未提供健康效用值數(shù)據(jù)，故本研究參考文獻[13―14]研究晚期肝內膽管癌經(jīng)濟性時所使用的效用值，選擇兩組患者PFS 狀態(tài)效用值為0.9，PD狀態(tài)效用值為0.4。

1.5 敏感性分析

為考察基礎分析結果的穩(wěn)健性，本研究使用單因素敏感性分析和概率敏感性分析兩種方法。單因素敏感性分析利用參數(shù)的最大值與最小值考察增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）的變化情況（變化范圍為基線值上下浮動20%或按照95%CI 浮動，貼現(xiàn)率的范圍為0～8%）。運用概率敏感性分析探討多個參數(shù)同時變化時對結果的影響，即對每一個不確定參數(shù)指定分布，應用蒙特卡洛模擬重復抽樣1 000次。成本服從Gamma 分布，效用值服從Beta 分布。模型參數(shù)見表3。

表3 模型參數(shù)

1.6 情境分析

為提高中國腫瘤患者接受免疫治療的可及性及規(guī)范性，減輕患者的經(jīng)濟負擔，“生命之鑰”援助項目為低收入者提供了帕博利珠單抗慈善贈藥方案，即符合適應證的患者使用2個療程的帕博利珠單抗后，可為其援助2個療程；后續(xù)患者若再使用2個療程，可為其持續(xù)援助直至PD，但累計用量最多不超過24 個月。本研究假設帕博利珠單抗批準用于晚期或不可切除BTC 后采用了此贈藥方案，分析其是否具有經(jīng)濟性。

2 結果

2.1 基礎分析結果

分區(qū)生存模型基礎分析結果見表4。由表4 可知，在患者的整個生命周期內，相較于安慰劑組，帕博利珠單抗組的人均增量效果為0.09 QALYs，人均增量成本為351 842.38元，ICER為3 909 359.78元/QALY?？梢?，在以3 倍我國2022年人均GDP 作為WTP 閾值（257 094元/QALY）時，帕博利珠單抗組對比安慰劑組治療晚期或不可切除BTC并不具有經(jīng)濟性。

表4 基礎分析結果

2.2 單因素敏感性分析結果

單因素敏感性分析的旋風圖見圖3。由圖3 可知，在各參數(shù)的變化范圍內，對最終結果影響較大的參數(shù)為效用貼現(xiàn)率、PFS狀態(tài)效用值、成本貼現(xiàn)率、帕博利珠單抗成本等。其原因在于不同的貼現(xiàn)率和效用值會產(chǎn)生差別較大的結果；而帕博利珠單抗在未享受贈藥政策前，患者每周期費用高達35 836 元，因而對結果影響較大。

圖3 單因素敏感性分析的旋風圖

2.3 概率敏感性分析結果

概率敏感性分析的成本-效果平面散點圖與成本-效果可接受曲線分別見圖4、圖5。由圖4 可知，所有散點均落于第一象限，表明帕博利珠單抗組在給患者帶來更多QALYs 的同時會帶來更高成本的花費；當WTP 為3倍我國2022年人均GDP（257 094 元/QALY）時，所有散點均處于閾值線上方，表明帕博利珠單抗組方案并不具有經(jīng)濟性。由圖5 可知，當WTP 閾值大于1 500 000元/QALY 時，帕博利珠單抗組方案開始具有經(jīng)濟性（概率大于0），并隨著WTP閾值的增加，具有經(jīng)濟性的概率逐漸增大；當WTP閾值為3 000 000元/QALY時，帕博利珠單抗組方案具有經(jīng)濟性的概率超過50%；當WTP為3倍我國2022年人均GDP（257 094 元/QALY）時，帕博利珠單抗組方案具有經(jīng)濟性的概率為0。上述結果證明了基礎分析結果的穩(wěn)健性。

圖4 成本-效果平面散點圖

圖5 成本-效果可接受曲線

2.4 情境分析結果

情境分析結果見表5。由表5 可知，當考慮帕博利珠單抗在中國批準用于晚期或不可切除BTC 后向低收入者慈善贈藥時，帕博利珠單抗組的治療費用大幅度降低，但ICER（1 453 381.22 元/QALY）仍大于3 倍我國2022年人均GDP（257 094 元/QALY），說明該方案依然不具有經(jīng)濟性。

表5 情境分析結果

3 討論

作為一種新興的抗腫瘤療法，免疫治療為惡性腫瘤患者的長期生存帶來了希望，但其高昂的價格讓人望而卻步。帕博利珠單抗目前價格較高且并未納入醫(yī)保，既往相關藥物經(jīng)濟學研究中，該藥治療非小細胞肺癌、肝細胞癌、食管癌等均不具有經(jīng)濟性[4，15―16]，本研究同樣如此。本研究結果表明，在以3倍我國2022年人均GDP作為WTP閾值時，帕博利珠單抗聯(lián)合GC方案治療晚期或不可切除BTC并不具有經(jīng)濟性；當考慮向低收入者實施贈藥方案時，雖然治療費用大幅降低，但該方案依然不具備經(jīng)濟性。除去藥品本身價格因素外，我國癌癥患者普遍經(jīng)濟狀況差，長期治療致使家庭貧困度高，難以負擔新藥的費用，而慈善贈藥方案顯然無法明顯扭轉經(jīng)濟性結果。因此，若要使干預方案具有經(jīng)濟性，需要相關部門進一步提高大病患者社會保障力度，并進一步完善藥品價格改革，健全藥品價格機制，提高藥品的可負擔性與可及性，及時增加抗癌藥品新適應證，從而更好地保障我國患者的健康權益。

本研究尚存在不足之處：（1）本研究采用參數(shù)法對OS 和PFS 曲線進行外推重構獲得患者數(shù)據(jù)，可能會增加結果的不確定性，后續(xù)應持續(xù)關注相關的臨床證據(jù)，及時更新經(jīng)濟性評價結果。（2）本研究僅納入了3級及以上且發(fā)生率≥5%的不良反應，可能會與實際結果存在差異。（3）本研究假設患者在PD后使用FOLFOX方案進行二線治療，但在真實的診療環(huán)境中，二線治療方案可能因患者個體差異而不同。不過單因素敏感性分析結果顯示，不良反應處理成本及二線治療成本對本研究方案的經(jīng)濟性影響甚微。

綜上所述，在以3 倍我國2022年人均GDP 作為WTP 閾值的前提下，相比于安慰劑聯(lián)合化療方案，帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案治療晚期或不可切除BTC 不具有經(jīng)濟性。