王屹菲 ，周 敏 ，喻 嶸 #（1.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院內分泌內科，長沙 410007；.湖南中醫(yī)藥大學研究生院，長沙 41008）

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）常見并發(fā)癥之一，已超過腎小球腎炎成為我國住院患者慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）的首要病因[1]，同時也是導致終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）的首要病因[2]，該病的臨床特征為尿白蛋白/肌酐比值≥30 mg/g和（或）腎小球濾過率低于60 mL/（min·1.73 m2）持續(xù)超過3 個月[1]，控制蛋白尿是延緩DKD 進展的重要策略之一[3]。雷公藤多苷（Tripterygiumglycosides，TG）是一種提取于藥用植物雷公藤根部的有效成分[4]，屬于中藥免疫抑制劑，已被相關臨床列為減輕蛋白尿、穩(wěn)定腎功能的用藥之一[5]。大量研究證實，TG 具有抗腎小球硬化、抑制腎間質纖維化、改善氧化應激、抑制炎癥因子等作用，能通過激活抑制性T細胞的增殖來抑制細胞和體液免疫；可維持腎小球基底膜電荷屏障的完整性，降低腎小球通透性，從而減少尿蛋白排泄[6]；還可發(fā)揮減少蛋白尿、保護腎臟功能的作用，進而延緩DKD病程進展[7]。

系統(tǒng)評價再評價，又被稱為“傘形綜述”，處于循證醫(yī)學金字塔的頂端，其基于系統(tǒng)評價及Meta 分析的結果，對證據信息進行嚴格審慎地整合與評價，為臨床醫(yī)療決策提供參考，具有較強的指導意義[8]。國內外已發(fā)表數篇關于TG 治療DKD 的系統(tǒng)評價/Meta 分析，但因各研究存在差異且報告質量、方法學質量及證據質量尚未經過系統(tǒng)評估，未得見其證據概況，因此本研究旨在通過PRISMA 2020 聲明[9]、AMSTAR 2 量表[10]、GRADE系統(tǒng)[11]對已發(fā)表的系統(tǒng)評價/Meta 分析進行綜合質量評價，進一步評定TG 治療DKD 的臨床證據資料，并對證據信息進行集中提取，以期為TG治療DKD提供更高質量的綜合循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網、萬方、維普、中國生物醫(yī)學文獻數據庫和PubMed、Cochrane Library、Embase 數據庫中TG 治療DKD 的系統(tǒng)評價/Meta 分析，檢索時間為2007年1月1日-2022年11月15日。中文檢索詞為“雷公藤多苷”“雷公藤”“中藥免疫抑制劑”“糖尿病腎病”“結節(jié)性腎小球硬化癥”“糖尿病性腎小球硬化癥”“系統(tǒng)評價”“Meta 分析”“薈萃分析”“系統(tǒng)綜述”；英文檢索詞為“Tripterygiumglycosides”“Tripterygium wilfordiiglycosides”“traditional Chinese medicine immunosuppressant”“diabetic kidney disease”“diabetic nephropathy”“meta analysis”“systematic review”。檢索方式為主題詞與自由詞相結合，可根據各庫情況對檢索策略進行適當調整，并盡可能追溯各系統(tǒng)評價納入的原始研究文獻。

1.2 納入標準

1.2.1 研究對象

本研究納入基于隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的TG 治療DKD 的系統(tǒng)評價/Meta 分析，語種為中文或英文。RCT 納入的患者需符合2019版《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》[1]DKD 診斷標準，年齡、性別、病程、用藥劑量等不限。

1.2.2 干預措施

治療組患者單純使用TG 或使用TG 時聯合其他基礎西藥治療，如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）阻滯劑，含血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin conventing enzyme inhibitor，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡ receptor antagonist，ARB）；對照組患者采用基礎西藥治療。兩組西藥品種需保持一致。

1.2.3 結局指標

本研究的主要結局指標包括總有效率、24 h尿蛋白定量、血清肌酐（serum creatinine，SCr）水平、血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平及不良反應發(fā)生率；次要結局指標包括血清白蛋白（albumin，Alb）水平、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平、白細胞（white blood cell，WBC）水平。

1.3 排除標準

本研究的排除標準包括：（1）研究對象為非DM 引起的腎臟疾病患者；（2）重復發(fā)表的文獻；（3）系統(tǒng)評價的質量評價類文獻、動物實驗、臨床觀察、會議文獻、綜述文獻；（4）結局數據不全或有誤，無法提取全文數據統(tǒng)計分析，無上述結局指標的研究；（5）治療組患者除TG外聯合了其他中藥治療。

1.4 文獻篩選與資料提取

由2名評價者獨立進行文獻檢索、篩選及評估，并使用Excel 軟件錄入文獻基本信息及數據，進而對篩選結果進行交叉核對，若遇分歧則進一步討論，必要時尋求專家指導或由第三方協(xié)助決定是否納入。納入文獻提取信息包括文獻題目、第一作者、樣本量、治療組及對照組干預措施、結局指標、偏倚風險評估工具等。

1.5 評價方法

采用PRISMA 2020 聲明[9]包含的27 項條目對報告質量進行評價，≤15 分者認為存在相對嚴重的信息缺陷，＞15分且≤21分者認為存在部分信息缺陷，＞21分者認為其報告信息相對完整。采用AMSTAR 2 量表[10]包含的16項條目對方法學質量進行評價，根據其評價結果可將文獻分為高級、中級、低級、極低級4個等級。采用GRADE 系統(tǒng)[11]從偏倚風險、間接性、不一致性、不精確性、發(fā)表偏倚5個方面對證據質量進行評價，并根據其結果分為高級、中級、低級、極低級4個等級（質量無降級評為高級，降1級評為中級，降2級評為低級，降3級及以上評為極低級）。由2名研究者獨立進行評價，若遇分歧則尋求第三方協(xié)助。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索共獲取文獻745 篇，通過閱讀標題及摘要后排除綜述、臨床觀察、動物實驗等文獻677篇，剔除重復文獻41篇，再通過閱讀全文排除結局指標、干預措施等不符合納入標準的文獻9篇，最終納入18篇[12―29]。

2.2 納入文獻基本特征

納入的文獻中，中文文獻11 篇[12―21，29]，英文文獻7篇[22―28]，發(fā)表年份為2010-2022年。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 報告質量評價結果

采用PRISMA 2020聲明對18篇納入文獻進行報告質量評價，僅條目1、3、4、5、9、12的報告完成度為100%，其余條目均存在不同程度的欠缺。各項條目評價情況見表2。所有研究中，3 篇文獻[24，26—27]報告質量評分＞21分，報告內容相對完整；13 篇文獻[12―18，21―23，25，28―29]報告質量評分15～21分，存在部分信息缺陷；2篇文獻[19―20]報告質量評分≤15分，存在嚴重信息缺陷。

表2 雷公藤多苷治療DKD系統(tǒng)評價的PRISMA評價

2.4 文獻方法學質量評價結果

通過AMSTAR 2 量表對所有納入文獻進行方法學質量評價，4 篇文獻[13，20，22―23]方法學質量等級為低級，14篇文獻[12，14―19，21，24―29]方法學質量等級為極低級。關鍵條目中，條目2所有文獻均未滿足，未能提供研究相應計劃書；條目4僅4篇文獻滿足，完成度為22.2%，其余文獻未能補充檢索灰色文獻、納入研究的參考文獻或咨詢專家等，僅部分符合該條目要求；條目7有15篇文獻滿足，完成度為83.3%，多數研究詳細提供了篩選清單及排除理由；條目9有4篇文獻完全滿足，13篇文獻部分滿足，1篇文獻不滿足，完成度為22.2%，多數文獻未能對隨機分配或選擇性報告所引起的偏倚進一步評估；條目11 有17篇文獻滿足，完成度為94.4%，多數研究者選擇了合理的統(tǒng)計方法進行結果合并分析；條目13 有6 篇文獻滿足，完成度為33.3%，在討論系統(tǒng)評價結果時研究者易忽視對各種偏倚風險的分析；條目15有16篇文獻符合，完成度為88.9%，多數研究者運用圖示對發(fā)表偏倚的影響進行了評估。非關鍵條目中，條目1、條目5、條目6所有文獻均滿足，其余各項完成度均有所欠缺。各項條目評價情況見表3。

表3 雷公藤多苷治療DKD 系統(tǒng)評價/Meta 分析的AMSTAR 2評價

2.5 文獻證據質量評價結果

運用GRADE 工具對納入的18 篇文獻進行證據質量評價。本研究共納入106 個結局指標，其中中級證據34個，占比為32.1%；低級證據51個，占比為48.1%；極低級證據21 個，占比為19.8%；無高級證據。以總有效率為代表的證據質量評價結果及綜合效應值分別見表4、表5（其余指標略）。

表4 雷公藤多苷治療DKD系統(tǒng)評價/Meta分析中總有效率的GRADE評價

表5 雷公藤多苷治療DKD系統(tǒng)評價/Meta分析中總有效率的綜合效應值

2.5.1 總有效率

10 篇文獻[13，15―17，20―21，23―26]報道了總有效率，共10 項證據，其中中級9 個、低級1 個。所有證據結果均顯示，與對照組相比，治療組總有效率顯著提高。

2.5.2 24 h尿蛋白定量

16 篇文獻[12―13，15―19，21―29]報道了24 h 尿蛋白定量，共25項證據，其中中級1個、低級21個、極低級3個。所有證據結果均顯示，與對照組相比，治療組24 h 尿蛋白定量有所降低。

2.5.3 SCr水平

14 篇文獻[12—13，15，17―23，25—26，28―29]報道了SCr 水平，共19項證據，其中低級10 個、極低級9 個。9 項證據結果顯示，治療組與對照組差異無統(tǒng)計學意義；9項證據結果顯示，與對照組相比，治療組SCr 水平有所降低；1 項證據顯示對照組優(yōu)于治療組。

2.5.4 BUN水平

8篇文獻[13，15，18―19，22―23，26，29]報道了BUN水平，共8項證據，其中中級1個、低級4個、極低級3個。6項證據結果顯示，治療組與對照組差異無統(tǒng)計學意義；2項證據結果顯示，與對照組相比，治療組BUN水平有所下降。

2.5.5 Alb水平

12篇文獻[15，17―24，26―27，29]報道了血清Alb水平，共18項證據，其中中級8個、低級9個、極低級1個。所有證據結果均顯示，與對照組相比，治療組Alb水平有所提升。

2.5.6 WBC水平

6 篇文獻[14―15，18―19，21，23]報道了WBC 水平，共6 項證據，其中中級3個、低級1個、極低級2個。3項證據結果顯示，TG 可引起WBC 水平的下降；2 項證據結果顯示，治療組與對照組差異無統(tǒng)計學意義；1項證據結果顯示，治療組WBC水平存在升高的情況。

2.5.7 ALT水平

6篇文獻[15，18―19，21―23]報道了ALT水平，共6項證據，其中中級1個、低級2個、極低級3個。2項證據結果顯示，與對照組相比，治療組ALT水平有所上升；4項證據結果顯示，治療組與對照組差異無統(tǒng)計學意義。

2.5.8 不良反應發(fā)生率

13篇文獻[13―18，20―21，24―28]報道了不良反應發(fā)生情況及發(fā)生率，主要包括胃腸道反應、高鉀血癥、頭痛、光敏性皮炎等；共14項證據，其中中級11個、低級3個。8項證據結果顯示，治療組不良反應發(fā)生率高于對照組；3項證據結果顯示，對照組不良反應發(fā)生率高于治療組；3項證據結果顯示，治療組與對照組差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

3.1 證據質量偏低，方法學及報告質量均有待完善

大部分TG治療DKD的系統(tǒng)評價/Meta分析報告均有所欠缺。多數報告未對注冊信息進行描述，無法保證研究的透明度且不能明確其研究計劃書及方案變更情況，此外資金支持、利益沖突、信息公開獲取途徑等方面信息未能完全報告，無法得知是否存在與研究報告有利益關聯的主體；在描述研究方法時，未將全部檢索策略予以呈現，無法獲取其具體限定條件，且對于統(tǒng)計學方法的報告過于簡略，針對異質性處理、數據轉換、數據缺失等情況的具體措施未能闡明，同時忽略了結局指標證據質量的評估方法；在報告結果時，較多研究僅對整體偏倚風險進行了評估，并未針對每一篇納入文獻進行詳細偏倚風險評估，同時有較多研究未報告關于合成結果高異質性的探索分析，無法得知其異質性來源，并且常忽略敏感性分析，不利于評價合成結果的穩(wěn)定性。此外，雖多數文獻通過漏斗圖等方式進行發(fā)表偏倚分析，但僅針對其中一項結局指標，易以偏概全。

各項研究方法學質量偏低，被評為極低級者居多。多數文獻的研究方法仍不規(guī)范，所有文獻均未提供相應的計劃書及實施過程中的變更情況；在檢索過程中未能全面涵蓋灰色文獻、注冊平臺、專家補充等文獻，無法保證查全率，可能導致結果存在偏差；在偏倚風險工具的選擇與運用方面，多數研究者選擇了恰當的評估工具，但對于混雜偏倚、選擇偏倚等情況未作進一步評估，同時在討論結果時缺乏針對各項偏倚風險的解釋分析。

各項研究證據質量偏低，未見高級證據。18篇系統(tǒng)評價/Meta 分析納入的RCT 在隨機方法、盲法或分配隱藏的方法上仍有部分缺陷，存在未使用科學的方法或未進行具體描述等情況，部分結局證據異質性較大或存在樣本量較小等問題且未作出合理解釋分析，故存在偏倚的可能性大；此外，部分結果的置信區(qū)間跨越無效線，導致結果無統(tǒng)計學意義。

本研究納入的文獻整體質量偏低，存在較多問題，但對今后進行TG 治療DKD 系統(tǒng)評價的研究者仍具有一定借鑒意義。研究者應對上述問題予以重視，盡可能地根據PRISMA 2020 聲明、AMSTAR 2 量表及GRADE系統(tǒng)加以完善，以獲得更高質量的循證醫(yī)學證據。

3.2 TG對DKD療效較為明確

本研究對TG治療DKD的總有效率、24 h尿蛋白定量、SCr水平、BUN水平及Alb水平進行了效應值綜合分析，結局證據均提示，TG 可使總有效率顯著提升，并對24 h尿蛋白定量有降低作用，可延緩蛋白尿進展。同時證據提示，TG可使DKD患者Alb水平提升：其一說明使用TG 后腎臟排泄的蛋白量減少；其二，Alb 水平是反映機體營養(yǎng)情況的指標之一，與機體免疫力相關——多項研究顯示，Alb水平的降低可增加DKD患者肺部感染風險及營養(yǎng)性貧血可能[30—31]，因此提示TG 還利于降低上述并發(fā)癥的發(fā)生風險。但TG對于SCr水平及BUN水平的改善情況與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義或僅輕微改善，有待更多大樣本臨床數據加以佐證分析。

本研究中有9 項文獻[15―17，21―22，24―27]將TG 聯合ACEI/ARB治療與單純使用ACEI/ARB治療進行對比分析，結果顯示，聯合用藥在提高總有效率、改善尿蛋白定量及Alb 水平方面優(yōu)于單用ACEI/ARB，但在改善SCr 水平、BUN水平方面無顯著差異。1項研究[13]對比了單純使用TG和單純使用RAAS阻滯劑，結果顯示TG除了在改善SCr 水平方面與單用RAAS 阻滯劑無差異外，其余方面均優(yōu)于RAAS 阻滯劑。因此，本研究認為相對于指南[5]推薦的控制DKD 微量蛋白尿的首選藥物ACEI/ARB 單用，聯用TG在療效方面具有一定程度的優(yōu)勢，臨床上無明確禁忌證及嚴重不良反應時或可考慮兩藥聯用，并密切監(jiān)測相關毒副作用指標。同時，有研究發(fā)現，TG可降低氯沙坦代謝率，并推測TG 可能通過抑制氯沙坦代謝而增加氯沙坦血藥濃度，進而增強療效[32]，但TG與ACEI/ARB是否存在某種協(xié)同作用亦值得研究者們進一步思考探究。

3.3 TG不良反應仍值得關注

TG治療窗口較窄，其肝腎、生殖系統(tǒng)毒性及血液系統(tǒng)損害限制了該藥的臨床應用[33]。關于如何使TG及雷公藤相關提取物減毒增效仍是目前研究的熱點[34]。多數研究針對WBC 水平、ALT 水平及不良反應發(fā)生率進行了定量分析，其中50%的證據顯示，TG 會使WBC 水平下降，增加血液系統(tǒng)損害風險；33%的證據顯示，TG使ALT水平上升，致使肝功能受損；同時胃腸道反應、皮炎、高鉀血癥等不良反應亦有發(fā)生，且多數證據顯示TG不良反應發(fā)生率高于對照組，故而臨床仍應重點關注TG 使用后的不良反應。遺憾的是，大部分研究未能對不良反應進行劑量或療程等方面的亞組分析，因此無法明確TG劑量或療程與毒副作用之間的具體量-毒關系，希望未來的系統(tǒng)評價/Meta分析可以從該角度深入探討TG治療DKD安全性與有效性之間的關聯。

3.4 本研究不足之處及展望

本研究仍有諸多不足之處：其一，因多數文獻未聲明是否為已發(fā)表過的系統(tǒng)評價/Meta 分析的更新，故本研究的最終效應值有可能因納入的RCT 存在部分數據重疊而產生偏倚；其二，本研究僅納入已公開發(fā)表的文獻，可能未及時納入部分灰色文獻或未發(fā)表文獻；其三，基于質量評價結果，納入的系統(tǒng)評價/Meta 分析普遍質量偏低，因此可能存在偏倚風險。

TG作為一種DKD替代療法，可從免疫抑制、抗炎、改善氧化應激、保護足細胞及抗纖維化等多個環(huán)節(jié)發(fā)揮作用[35]，而目前仍缺乏優(yōu)質證據對其利弊進行考量。綜合高水平的證據有利于優(yōu)化醫(yī)療衛(wèi)生資源并提供可靠的技術信息支持，在臨床診療中具有重要意義，因此未來針對TG治療DKD的系統(tǒng)評價/Meta分析應更注重研究方法的科學化、規(guī)范化，報告也應更客觀翔實地呈現研究中的各項內容，從而提供更高質量的結局證據以驗證其有效性及安全性。