郭 星 ，趙 丹 ，左金曼 （1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 蚌埠 00；.蚌埠市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 蚌埠 099；.蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，安徽 蚌埠 00）

原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，以無(wú)明確誘因的孤立性外周血血小板計(jì)數(shù)減少為主要特點(diǎn)[1]。其在血液科較為常見，發(fā)病率約占出血性疾病的30%[2]。對(duì)于該病的治療，當(dāng)前可選用的藥物類型較少，主要有糖皮質(zhì)激素、靜注人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）、重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）和血小板生成素受體激動(dòng)劑（thrombopoietin receptor agonist，TPORA）等。2018年7月，艾曲泊帕（eltrombopag）在我國(guó)被批準(zhǔn)用于治療ITP。作為我國(guó)首個(gè)上市的TPO-RA類藥物，艾曲泊帕因其口服便利和持久的血小板應(yīng)答備受矚目。然而，國(guó)內(nèi)外的一些研究發(fā)現(xiàn)艾曲泊帕存在一定的肝毒性[3―4]。為了克服這一問(wèn)題，海曲泊帕（herombopag）作為我國(guó)自主研發(fā)的新一代TPO-RA 類藥物在2021年6月應(yīng)運(yùn)而生。最新的研究結(jié)果表明，與艾曲泊帕相比，海曲泊帕治療ITP不僅療效更佳，而且不良反應(yīng)發(fā)生率更低，尤其是肝毒性大幅度降低[5―7]。此外，雖然體外研究表明rhTPO 與TPO-RA 類藥物存在協(xié)同增效的機(jī)制[8]，但目前缺乏相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，尤其對(duì)于新一代TPO-RA類藥物是否適宜與現(xiàn)有主要的rhTPO類藥物聯(lián)合應(yīng)用及其藥效與安全性數(shù)據(jù)仍然匱乏。鑒于此，本研究采用回顧性設(shè)計(jì)，通過(guò)觀察和比較海曲泊帕聯(lián)合rhTPO類藥物與單獨(dú)使用rhTPO類藥物治療ITP的臨床療效和安全性，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

1 研究資料

1.1 病例選擇

通過(guò)蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）的醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（hospital information system，HIS）回顧性選取2021年1月至2022年12月出院病例中診斷為ITP 的患者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，批件號(hào)為BYEFY〔2023〕倫審研第6A號(hào)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）符合《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)指南（2020年版）》中關(guān)于ITP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]并在出院診斷記錄中有ITP 的患者；（2）血小板計(jì)數(shù)＜30×109L-1；（3）患者基本資料和治療前后相關(guān)檢查報(bào)告完整，住院期間至少每周有2次血常規(guī)檢查記錄；（4）年齡18～75歲。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）30 d 內(nèi)接受過(guò)化療者；（2）ITP的病程小于3個(gè)月者；（3）30 d內(nèi)接受過(guò)血小板輸注、IVIg輸注、糖皮質(zhì)激素治療者；（4）有血栓病史者，或30 d 內(nèi)接受過(guò)抗凝藥物治療者；（5）合并有其他免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等）者；（6）嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；（7）有脾切除史者；（8）妊娠期或哺乳期婦女。

2 研究方法

2.1 病例分組

按照上述病例選擇方法和納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，共納入255例患者，根據(jù)治療方案分成2組。其中，對(duì)照組患者157例，采用重組人血小板生成素注射液（沈陽(yáng)三生制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050048，規(guī)格15 000 U/mL）按300 U/（kg·d）皮下注射，連續(xù)14 d；用藥過(guò)程中待血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至100×109L-1以上，或血小板計(jì)數(shù)絕對(duì)值升高至50×109L-1時(shí)即停藥。觀察組患者98例，在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用海曲泊帕乙醇胺片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20210021，規(guī)格2.5 mg）空腹口服，初始劑量為2.5 mg/d，口服2 h 內(nèi)避免進(jìn)餐；1周后根據(jù)患者的血小板計(jì)數(shù)調(diào)整劑量，個(gè)別患者最大劑量調(diào)整到7.5 mg/d。

2.2 觀察指標(biāo)

（1）血小板計(jì)數(shù)。記錄2 組患者治療前的血小板計(jì)數(shù)基線值。將開始治療的時(shí)間設(shè)為第0日，觀察并比較2組患者血小板計(jì)數(shù)隨治療時(shí)間的變化情況。

（2）臨床療效。①療效主要觀察終點(diǎn)為治療21 d后的總有效率。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[10]——完全反應(yīng)：治療后血小板計(jì)數(shù)≥100×109L-1且無(wú)出血；有效：治療后血小板計(jì)數(shù)≥50×109L-1并且比基線值增加2 倍或以上，連續(xù)維持5 d，且無(wú)出血；無(wú)效：治療后血小板計(jì)數(shù)＜50×109L-1或者血小板計(jì)數(shù)增加不到基線值的2倍或者有出血；復(fù)發(fā)：治療后血小板計(jì)數(shù)雖達(dá)到有效水平（≥50×109L-1并且比基線值增加2倍或以上），但持續(xù)時(shí)間不足5 d或者出現(xiàn)出血癥狀?？傆行剩?）＝（完全反應(yīng)患者例數(shù)+有效患者例數(shù)）/患者總例數(shù)×100%。②療效次要觀察終點(diǎn)為累積達(dá)終點(diǎn)率。定義終點(diǎn)事件為患者血小板計(jì)數(shù)≥50×109L-1。通過(guò)繪制Kaplan-Meier曲線觀察并計(jì)算累積達(dá)終點(diǎn)率S（t），公式為：

式中，D（t）是在時(shí)間t發(fā)生終點(diǎn)事件的患者例數(shù)，n（t）是在時(shí)間t時(shí)的患者總例數(shù)。同時(shí)，考察2組患者的中位有效時(shí)間，即半數(shù)患者出現(xiàn)終點(diǎn)事件對(duì)應(yīng)的治療天數(shù)。

（3）出血情況。對(duì)治療期間2 組發(fā)生出血的患者根據(jù)WHO 出血程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[11]進(jìn)行評(píng)定并計(jì)算出血率。出血率（%）＝發(fā)生出血的患者例數(shù)/患者總例數(shù)×100%。

（4）血小板輸注率。分別計(jì)算2 組患者治療期間的血小板輸注率：血小板輸注率（%）＝接受血小板輸注的患者例數(shù)/患者總例數(shù)×100%。

（5）不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）發(fā)生情況。統(tǒng)計(jì)2 組患者在入組觀察期間病案記錄的所有ADR 并計(jì)算ADR 發(fā)生率：ADR 發(fā)生率（%）＝發(fā)生不良反應(yīng)的患者例數(shù)/患者總例數(shù)×100%。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用R 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)重復(fù)測(cè)量的數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier生存方法研究治療時(shí)間與累積達(dá)終點(diǎn)率之間的關(guān)系，以log-rank 法進(jìn)行組間差異性比較。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

3 結(jié)果

3.1 2組患者基本信息與基線臨床特征

2 組患者的性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、病程等基本信息以及血小板計(jì)數(shù)基線值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 2組患者的基本信息與基線臨床特征

3.2 治療過(guò)程中2組患者血小板計(jì)數(shù)的變化

2 組患者治療前的血小板計(jì)數(shù)基線值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。從治療第8 天[觀察組為（61.04±13.46）×109L-1，對(duì)照組為（52.11±12.06）×109L-1]開始，2 組患者的血小板計(jì)數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組、對(duì)照組患者的血小板計(jì)數(shù)分別在第11、10 天達(dá)到峰值[觀察組為（95.70±12.65）×109L-1，對(duì)照組為（66.75±9.94）×109L-1]，并隨后逐步回落至相對(duì)穩(wěn)定值[觀察組為（78.91±11.32）×109L-1，對(duì)照組為（56.88±10.48）×109L-1]，且2組峰值、穩(wěn)定值的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2 組患者血小板計(jì)數(shù)隨治療時(shí)間的變化趨勢(shì)見圖1。

圖1 2組患者血小板計(jì)數(shù)隨治療時(shí)間的變化趨勢(shì)

3.3 2組患者臨床療效對(duì)比

治療21 d 后，觀察組和對(duì)照組患者的有效率分別為79.59%和66.88%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者有效率的比較

3.4 2組患者累積達(dá)終點(diǎn)率對(duì)比

觀察組與對(duì)照組患者的累積達(dá)終點(diǎn)率分別為81.32%與68.68%，中位有效時(shí)間分別為8 d和10 d，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（累積生存曲線經(jīng)log-rank 檢驗(yàn)，P＝0.000 66），詳見圖2。

3.5 2組患者出血情況與血小板輸注率對(duì)比

治療期間觀察組和對(duì)照組患者的出血率分別為3.06%和8.28%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），出血等級(jí)均為1級(jí)或2級(jí)；血小板輸注率分別為31.63%和40.76%，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 2兩組患者出血率與血小板輸注率的比較

3.6 2組患者ADR發(fā)生情況對(duì)比

觀察組有11 例患者有ADR 記錄，包括6 例感染、3例肝功能輕度異常、7例其他ADR（因有的患者發(fā)生了2種或以上ADR，故ADR發(fā)生例數(shù)大于11例，下同）。對(duì)照組有15 例患者有ADR 記錄，包括8 例感染、9 例其他ADR，無(wú)肝功能異常記錄。2 組患者發(fā)生的不良反應(yīng)均為1級(jí)或2級(jí)，無(wú)中重度不良反應(yīng)記錄；ADR發(fā)生率分別為11.22%和9.55%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳情見表4。

表4 2組患者ADR發(fā)生情況比較

4 討論

ITP 是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，其發(fā)病機(jī)制可能是由于免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞損傷從而導(dǎo)致功能性血小板的生成減少，或功能缺陷的血小板的生成增加[12]。ITP以無(wú)明確誘因的孤立性外周血血小板數(shù)量減少為主要臨床特點(diǎn)。據(jù)國(guó)外流行病學(xué)研究報(bào)道，ITP 的發(fā)病率大約為2/100 000～10/100 000，國(guó)內(nèi)暫無(wú)準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)；60 歲以上老年人是高發(fā)群體，育齡期女性的發(fā)病率略高于同年齡段男性[13―14]。

目前，用于治療ITP的藥物種類較少，主要有糖皮質(zhì)激素、IVIg、rhTPO、TPO-RA 類藥物（艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、海曲泊帕）等[9]。其中，糖皮質(zhì)激素和IVIg 是一線治療藥物，常用于緊急升血小板治療，雖然這2類藥物具有較好的治療效果，但由于糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)較多、部分患者對(duì)IVIg 的治療無(wú)應(yīng)答等也導(dǎo)致其在使用上受到了一定的限制。對(duì)于ITP 的維持治療，主要采用的是二線藥物如rhTPO和TPO-RA類。其中rhTPO類藥物雖然起效快、效果可靠，但存在與內(nèi)源性血小板生成素（thrombopoietin，TPO）發(fā)生交叉反應(yīng)的情況，且存在多次使用后效果下降的可能性[15]。TPO-RA類藥物的發(fā)展較快，已逐步改變了ITP 的治療前景。該類藥物是一類口服、小分子、非肽類TPO-RA，可識(shí)別并結(jié)合TPO-R 跨膜結(jié)構(gòu)域的小分子，激活TPO-R 依賴的STAT、PI3K 和ERK信號(hào)通路，刺激巨核細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)血小板的生成[16―17]。TPO-RA類藥物與TPO-R跨膜區(qū)的結(jié)合不同于內(nèi)源性TPO與胞外區(qū)結(jié)合的作用機(jī)制，故不會(huì)與內(nèi)源性TPO產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)，且已有研究提示二者具有協(xié)同增效的機(jī)制[8]。

艾曲泊帕是TPO-RA 類藥物中首個(gè)被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于糖皮質(zhì)激素、IVIg或切脾術(shù)治療效果不佳的慢性ITP 患者的治療藥物[3]。海曲泊帕是對(duì)艾曲泊帕進(jìn)行了一系列結(jié)構(gòu)修飾后，由我國(guó)自主研發(fā)出的第二代TPORA類藥物。已有的研究提示海曲泊帕相比于艾曲泊帕表現(xiàn)出更高的藥物活性[8]（半數(shù)效應(yīng)濃度更低，2.5～5 mg 的日治療起始劑量）和更低的不良反應(yīng)發(fā)生率（肝、腎毒性大幅減少）[18]。此外，不斷有一些臨床試驗(yàn)也顯示出TPO-RA 類藥物對(duì)腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥有較好的療效[19]。鑒于海曲泊帕有著良好的療效及安全性，《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南（2023）》已將其納入腫瘤治療所致血小板減少癥的治療和預(yù)防的推薦藥物[20]。

本研究通過(guò)觀察2組患者血小板計(jì)數(shù)隨治療時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，可以看見血小板計(jì)數(shù)的應(yīng)答開始時(shí)間約為治療后1周，并在8～11 d左右達(dá)到峰值。2組患者血小板計(jì)數(shù)峰值與其后穩(wěn)定值的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組與對(duì)照組患者的總有效率分別為79.59%和66.88%，較相關(guān)報(bào)道中的數(shù)據(jù)偏高[17―18]，可能是納入的患者中持續(xù)性或難治性ITP 的病例較少所致，但這并不影響本研究2組患者的可比性。在ADR方面，整體上2 組患者均無(wú)中重度ADR 的記錄；2 組均有感染的患者，但占比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得注意的是，相比于對(duì)照組中無(wú)肝功能異常的患者，觀察組中存在3例肝功能異常的患者，其中有2 例出現(xiàn)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）輕度升高（約為正常參考值上限的2 倍），繼續(xù)治療未予以處理后好轉(zhuǎn)；另1 例患者有肝功能不全史，出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和AST的輕度升高（約為正常參考值上限的1.5 倍），并伴有血膽紅素升高（總膽紅素為25 μmol/L），持續(xù)7～14 d，給予保肝治療后好轉(zhuǎn)。

本研究也存在一定的局限性：（1）本研究是回顧性分析，分組雖然經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無(wú)差異，但2組的平衡性仍會(huì)受一些混雜因素的影響，故只能做到一定程度上的基線平衡；（2）本研究只觀察了治療21 d后的臨床療效，但存在個(gè)別對(duì)治療方案應(yīng)答慢的患者，可能會(huì)導(dǎo)致觀察組有效率偏低；（3）觀察組中海曲泊帕乙醇胺片的治療劑量范圍為2.5～7.5 mg/d，然而本研究未關(guān)注各個(gè)劑量下患者的頻數(shù)分布，這可能導(dǎo)致該結(jié)果與其他研究產(chǎn)生偏差；（4）2組中均發(fā)現(xiàn)有個(gè)別患者服用了其他輔助用升血小板的藥物（病例記錄中有升血小板膠囊、利可君片），雖然數(shù)量較少，但仍可能會(huì)影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果。這些因素可能會(huì)給本研究結(jié)果帶來(lái)一些誤差。

綜上所述，海曲泊帕聯(lián)合rhTPO 能顯著提高ITP 患者的血小板水平和有效率，降低出血率和血小板輸注率，并具有良好的安全性。但該結(jié)論仍需要前瞻性、大樣本的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。