丁雁鳴，柳麗麗，劉艷萍，溫曉娜，張飛雨，朱明輝 （天津市第三中心醫(yī)院藥劑科，天津 300170）

丙戊酸（valproic acid，VPA）是臨床一線廣譜抗癲癇藥，具有多重作用機制，包括改變γ 氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的重吸收與降解、抑制鈉離子通道、抑制T 型鈣離子通道、抑制N-甲基-D-天冬氨酸（Nmethyl-D-aspartic acid，NMDA）受體[1]。由于患者個體差異、藥物劑量和給藥方式等的不同，VPA 常見的藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）有胃腸道反應(yīng)、過敏性皮疹、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、血液系統(tǒng)損傷、肝損害等[2]。目前，相關(guān)研究多以病例報告、病例回顧等為主，樣本量較小，難以發(fā)現(xiàn)潛在的ADR[3]?；谧园l(fā)呈報系統(tǒng)進行藥品安全信號挖掘，可發(fā)現(xiàn)新的、潛在的不良事件（adverse event，AE），盡早發(fā)現(xiàn)ADR 的發(fā)生發(fā)展、與藥物的關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)度，有助于科學(xué)全面地評估藥物風(fēng)險，為臨床用藥決策提供數(shù)據(jù)參考[4]。本研究基于美國FDA 不良事件報告系統(tǒng)（FDA Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫對VPA相關(guān)AE進行數(shù)據(jù)挖掘，考察真實世界中使用VPA的AE發(fā)生情況，為VPA的臨床安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

下載FAERS數(shù)據(jù)庫中2013年第1季度至2022年第4 季度共40 個季度所有AE 報告，以藥品主題詞為檢索詞進行檢索，去重后得到所需數(shù)據(jù)集。檢索策略如下：“2-propylpentanoic acid” OR “2 propylpentanoic acid” OR “valproic acid” OR “divalproex” OR “depakene” OR “convulsofin” OR “depakote” OR “dipropyl acetate” OR “divalproex sodium” OR “semisodium valproate” “valproic acid，sodium salt（2∶1）” OR “propylisopropylacetic acid” OR “ergenyl” OR “magnesium valproate” OR “valproate” OR “valproate sodium” OR “sodium valproate” OR “calcium valproate” OR “valproate calcium”。

1.2 方法

本研究通過國際醫(yī)學(xué)用語詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）24.0版中的系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）及首選語（preferred terms，PT）對AE 進行標(biāo)準(zhǔn)化闡述和分類。為了確保安全信號的準(zhǔn)確性，本研究采用比例失衡法中的報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法同時檢測AE 的信號[5―6]。ROR 法的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：AE 報告數(shù)≥3 且ROR 值的95%置信區(qū)間下限（ROR025）＞1代表生成1個信號，計算出來的信號值越強則認(rèn)為目標(biāo)藥物與目標(biāo)AE的相關(guān)性越大[7]。BCPNN主要是基于信息成分（information component，IC）及其95%置信區(qū)間來評價藥品-AE組合的信號強度，如果IC的95%置信區(qū)間下限（IC025）＞0，則認(rèn)為該藥物-AE組合產(chǎn)生了信號[8]。首先，計算VPA 所有選定PT 的信號值，分析其相關(guān)AE 的具體發(fā)生情況，再將所有PT 按照MedDRA 24.0 版中的SOC 進行分類整理。采用R 4.0.2和SAS 9.4軟件進行數(shù)據(jù)處理和分析。

2 結(jié)果

2.1 VPA的AE報告基本情況

從FAERS數(shù)據(jù)庫中提取2013年第1季度至2022年第4季度共40個季度的報告數(shù)據(jù)，去重后得到以VPA為首要懷疑藥物的AE報告共101 197例次，所涉患者的性別、年齡、國家/地區(qū)等基本信息見表1。

2.2 VPA的AE信號分布

2.2.1 基本信息相關(guān)度

首先以性別、年齡作為影響因素，計算得到男性患者的ROR025和IC025分別為1.633 和0.415，女性患者的ROR025和IC025分別為0.606 和-0.390，提示使用VPA 的男性患者更容易發(fā)生AE，但相關(guān)性較弱。18 歲以下未成年人的ROR025和IC025分別為4.495 和1.866，18～64 歲年齡組患者的ROR025和IC025分別為1.123和0.057，65歲以上年齡組患者的ROR025和IC025分別為0.311和-1.289，提示VPA 的AE 發(fā)生風(fēng)險與年齡相關(guān)，且年齡越小發(fā)生AE的風(fēng)險越高，尤其是未成年患者。

2.2.2 累及SOC情況

通過2 種方法得到PT 的有效信號1 253 個（ROR法）和1 109個（BCPNN法），報告頻次排前50位的AE信號見表2，排名前3位的分別為藥物無效、驚厥發(fā)作和藥物相互作用。將得到陽性信號的PT按照MedDRA 24.0版的SOC 進行分類，得到27 個對應(yīng)SOC。SOC 的報告頻次和占比見表3，排名前3 位的SOC 分別為各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神類疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)。同時，得到藥品說明書未提及的且為陽性信號的AE共46個，累及2個SOC（感染及侵染類疾病和眼器官疾?。唧w分布情況見表4。

表2 VPA報告頻次排前50位的AE信號

表3 SOC項下VPA的AE信號報告情況

表4 VPA藥品說明書中未提及的AE信號分布情況

3 討論

3.1 VPA相關(guān)AE的基本情況

VPA 的AE 發(fā)生風(fēng)險與年齡相關(guān)，65 歲以下患者發(fā)生AE的相對風(fēng)險高。與18～64歲患者相比，18歲以下未成年人發(fā)生AE 的風(fēng)險更高，可能是因為兒童處于快速生長發(fā)育階段，不同年齡段兒童體內(nèi)VPA的血藥濃度波動較大，且兒童對藥物毒性反應(yīng)也較成人更為敏感[9]。

VPA 的AE 發(fā)生風(fēng)險也與性別相關(guān)，男性的風(fēng)險較高。某醫(yī)院在上報的230 例丙戊酸鹽類藥物AE 中，男性124 例、女性106 例[10]。本研究納入的病例報告中有12 677 例（占比12.53%）性別未知，對結(jié)果有一定影響，但也提示VPA在男性患者的臨床應(yīng)用中更需要警惕AE的發(fā)生。

3.2 VPA相關(guān)AE的安全信號分析

3.2.1 藥品說明書記載的AE信號

各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神類疾病都是抗癲癇藥物比較常見的AE。本研究發(fā)現(xiàn)，在使用VPA 治療的患者中，驚厥發(fā)作（ROR025＝8.489，IC025＝3.029）、癲癇（ROR025＝20.062，IC025＝4.217）等AE發(fā)生頻次較高且信號值較強，這可能與VPA抗癲癇治療失敗有關(guān)。VPA的療效與血藥濃度密切相關(guān)：血藥濃度過高則毒性增加，發(fā)生AE的可能性增大；反之，血藥濃度過低則無法控制癲癇發(fā)作[11]。這提示在臨床使用VPA 時進行血藥濃度監(jiān)測是有必要的，如果無條件進行血藥濃度監(jiān)測，則需密切關(guān)注患者神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)AE的發(fā)生。

血小板減少癥是VPA的AE報告中發(fā)生頻次最高的血液系統(tǒng)疾病，同時位于VPA的AE報告頻次前50名的PT還有血小板計數(shù)降低，提示VPA具有血液系統(tǒng)毒性，且可能對血小板有明顯影響。Muralidharan 等[12]提出，血小板減少癥是VPA 的副作用之一，發(fā)病率約為5%～18%。Kim 等[13]回顧分析了5年間在神經(jīng)重癥監(jiān)護病房住院期間接受VPA靜脈治療的患者病歷，研究了血小板減少癥的發(fā)生頻率，并進一步評估了這些患者發(fā)生血小板減少癥的風(fēng)險。結(jié)果顯示，VPA靜脈治療引起血小板減少癥的幾個獨立危險因素包括較低的基線血小板計數(shù)、顱內(nèi)或蛛網(wǎng)膜下腔出血以外的病因、使用VPA 治療超過3 d 和感染。可見，VPA 導(dǎo)致血小板減少的發(fā)生概率較高，臨床應(yīng)注意監(jiān)測使用VPA治療患者的血小板計數(shù)，尤其需要關(guān)注凝血功能障礙及合并用藥患者。

本研究發(fā)現(xiàn)，VPA 有誘導(dǎo)多種腦病的可能，包括高氨血癥（605 例次，ROR025＝80.172，IC025＝5.888）、嗜睡（776例次，ROR025＝2.305，IC025＝1.190）、昏迷（403例次，ROR025＝5.161，IC025＝2.329）等，其中嗜睡和昏迷的發(fā)生往往與患者血氨水平升高存在一定的關(guān)聯(lián)[14]。VPA 誘導(dǎo)的高氨血癥性腦?。╲alproic acid-induced hyperammonemic encephalopathy，VHE）是近年來報道較多的一種嚴(yán)重但可逆的AE，其臨床特點是急性發(fā)作性意識障礙、局灶性神經(jīng)癥狀和癲癇發(fā)作頻率增加等[15]。VPA 所導(dǎo)致的這種血氨升高通常是無癥狀的、比較隱匿的、缺乏臨床特異性的，且患者的肝功能是正常的，往往容易漏診、誤診，所以及時發(fā)現(xiàn)并診斷VHE是至關(guān)重要的[16]。

3.2.2 VPA潛在AE

本研究挖掘到VPA 藥品說明書未提及且為陽性信號的AE共46個，累及2個SOC。其中，值得注意的是視覺損害、斜視、散光、近視等眼部AE，報告頻次均超過100且2種算法均呈陽性。一項納入了86例患者的觀察性病例對照研究結(jié)果顯示，VPA對視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層和黃斑厚度會產(chǎn)生不良影響[17]。Gogri等[18]報告了1例VPA誘發(fā)雙側(cè)白內(nèi)障的病例。這些研究均提示，VPA可能具有潛在的眼毒性，但仍需要更大樣本臨床研究予以證實。

本研究還發(fā)現(xiàn)，VPA 有導(dǎo)致感染的風(fēng)險，且主要發(fā)生在耳部，包括耳部感染（175 例次，ROR025＝3.77，IC025＝1.87）、中耳炎（70 例次，ROR025＝11.51，IC025＝3.22）等，但目前尚沒有隊列研究等臨床數(shù)據(jù)能夠直接證實，后續(xù)仍需要更多的臨床試驗進行驗證。

綜上所述，本研究基于FAERS數(shù)據(jù)庫，采用ROR法和BCPNN 法對VPA 的AE 信號進行挖掘，相對全面地呈現(xiàn)了VPA 的安全信號譜。VPA 作為一線廣譜抗癲癇治療藥物，在臨床應(yīng)用中，除了要關(guān)注藥品說明書中常見的AE外，還需要關(guān)注眼毒性及感染風(fēng)險。