林陳心子，王珉珉，袁浩洋，吳金鴻

（1.蘇州大學(xué)蘇州醫(yī)學(xué)院，江蘇 蘇州 215006；2.昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650031）

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（Head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）是我國常見的惡性腫瘤之一。由于其臨床癥狀并不明顯，因此患者在確診時病情大多已經(jīng)進(jìn)展至中晚期。其中約60%的局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移（recurrent/metastatic，R/M）。近年來，相關(guān)治療手段日趨豐富，除常規(guī)手術(shù)及放化療外，目前的相關(guān)臨床研究仍集中在尋求新的藥物靶點上，以求進(jìn)一步提高療效。其中，免疫治療的發(fā)展為頭頸部鱗癌患者未來的個體化治療指明了新的方向，但患者的中位生存期（Overall Survival，OS）仍不容樂觀。目前，程序性細(xì)胞死亡受體（programmed cell death-1，PD-1）及 其 配 體（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）相關(guān)的免疫治療在復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（R/M HNSCC）患者的治療中已顯示出較好的應(yīng)用前景[1]。2016 年，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了PD-1 緩聚劑帕博利珠單抗（Keytruda，pembrolizumab）的臨床應(yīng)用，主要是用于治療在含鉑化療期間或化療之后，依舊出現(xiàn)疾病進(jìn)展的R/M HNSCC 患者。其批準(zhǔn)依據(jù)是KEYNOTE-048 的全球關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗成果。該試驗顯示，帕博利珠單抗與化療結(jié)合治療可以改善患者的總體生存率（Overall Survival，OS），且安全性良好。2020 年，帕博利珠單抗藥物已獲中國國家藥監(jiān)局(NMPA) 批準(zhǔn)使用，規(guī)定其可用于治療PD-L1 聯(lián)合陽性評分（CPS）≥20 分且不可切除的R/M HNSCC患者。本文就帕博利珠單抗在HNSCC 治療中應(yīng)用的研究進(jìn)展作簡要綜述。

1 PD-1 靶點與帕博利珠單抗的分子作用機(jī)制

PD-1 抑制劑是一種免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI），其可通過阻止PD-1 與某些腫瘤細(xì)胞上的配體結(jié)合，提高身體對腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。T 細(xì)胞表面的PD-1 與腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的PD-L1結(jié)合，會促使腫瘤生長，而PD-1 抑制劑可通過阻斷PD-1/PD-L1 的結(jié)合，激起免疫反應(yīng)，從而起到抗腫瘤的作用[2-4]。帕博利珠單抗是一種能夠抑制PD-1 和PD-L1 結(jié)合的人源化單克隆IgG4 抗體，它能夠激活T淋巴細(xì)胞，使其對腫瘤產(chǎn)生殺傷作用[5-10]。其對腫瘤的反應(yīng)速度和療效持久，對腫瘤有很好的抑制作用。

2 帕博利珠單抗在HNSCC 治療中的應(yīng)用

大量的研究表明，帕博利珠單抗在HNSCC 治療中的應(yīng)用效果較好。見表1。

表1 帕博利珠單抗治療相關(guān)研究結(jié)果

2.1 帕博利珠單抗治療HNSCC 的大型研究

2.1.1 KEYNOTE-048 KEYNOTE-048 是一項全球多中心前瞻性的Ⅲ期臨床研究，該研究對比了帕博利珠單抗聯(lián)合化療和經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)EXTREME 方案（西妥昔單抗+ 鉑類+ 氟尿嘧啶）治療R/M HNSCC 的療效。KEYNOTE-048 的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗在CPS ≥1 分的患者群體中應(yīng)用，可帶來長期的生存獲益。為進(jìn)一步確定PD-L1 表達(dá)對結(jié)果的預(yù)測價值，Burtness[5]對KEYNOTE-048 的PD-L1 亞組進(jìn)行了療效分析。在使用帕博利珠單抗治療的患者中，PD-L1 CPS ＜1 組 的OS 為11.3 個 月，CPS 1-19 組的OS 為10.1 個月。隨著PD-L1 表達(dá)的增加，帕博利珠單抗化療的療效也有所增加。一項在日本進(jìn)行的回顧性隊列研究得到了相似的結(jié)論，該研究旨在確定帕博利珠單抗治療方案的真實治療結(jié)果。結(jié)果顯示，帕博利珠單抗治療方案顯示出較高的應(yīng)答率，ORR 為61.9%，患者生存獲益良好，1 年生存率為64.5%，1年無進(jìn)展生存率（Progression-Free Survival，PFS）為54.9%，這與KEYNOTE-048 的報道結(jié)果相似。而且，當(dāng)腫瘤細(xì)胞陽性比例評分（TPS）較高( ≥40%) 時，總生存率和無進(jìn)展生存率均顯著提高。ECOG-PS 為0的R/M HNSCC 患者的生存率良好。

2.1.2 KEYNOTE-012 KEYNOTE-012 為 一 項IB 期多隊列研究，該研究補(bǔ)充了帕博利珠單抗在晚期實體腫瘤治療中的有效性和安全性。Tahara[6]報道了來自日本五個醫(yī)療中心R/M HNSCC 患者的研究結(jié)果，患者每3 周接受200 mg 帕博利珠單抗的治療?？傮w有效率為19%（95%CI：7-39）。OS 為11.6 個月（95%CI：4.7-17.7）。在相關(guān)報道的擴(kuò)展隊列結(jié)果中，患者的6個月PFS 和ORR 分別為23% 和59%?？傮w而言，來自亞太地區(qū)的HNSCC 患者對帕博利珠單抗的耐受性良好，此藥應(yīng)用后具有持久的抗腫瘤活性。有研究指出，PD-1 通路是HNSCC 重要的免疫檢查點，其已成為HNSCC 的有效治療靶點。

2.2 帕博利珠單抗治療耐藥的HNSCC

Fuereder[7]對鉑耐藥（鉑類化療結(jié)束后12 個月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)或無反應(yīng)）的R/M HNSCC 患者進(jìn)行DTX+P方案（1 小時內(nèi)輸注多西紫杉醇75 mg/m2+ 帕博利珠單抗200 mg，每3 周輸注1 次，治療6 個周期，隨后進(jìn)行帕博利珠單抗維持治療）治療的結(jié)果顯示，患者 的3 個 月ORR 為22.7%，1 年P(guān)FS 和OS 分 別 為27.3% 和68.2%。EORTC QLQ-30 生活質(zhì)量調(diào)查顯示，患者的全身健康狀況、功能和癥狀評分均無明顯的下降，其咳嗽癥狀、對管飼和營養(yǎng)補(bǔ)充劑的依賴均有所改善。這證明了DTX+P 方案對于鉑耐藥的R/M HNSCC 患者而言是一種可行、安全、有效的治療方案。Bauml[8]得到了相似的臨床研究結(jié)果，其對鉑和西妥昔耐藥的R/M HNSCC 患者進(jìn)行帕博利珠單抗治療（每3 周使用帕博利珠單抗200 mg）的結(jié)果顯示，患者的ORR 為16%（95%CI：11%-23%），PFS 為2.1 個月，OS 為8 個月。Sacco[10]對HNSCC 患者進(jìn)行帕博利珠單抗+ 西妥昔單抗治療（每3 周靜脈注射200 mg 帕博利珠單抗，西妥昔單抗的初始劑量為每周靜脈注射400 mg/m2，之后改為每周靜脈注射250 mg/m2）的結(jié)果顯示，患者的6 個月ORR 為45%，OS 為18.4 個月。有研究指出，對既往未接受過PD-1 或EGFR 抑制劑治療的HNSCC 患者進(jìn)行帕博利珠單抗和西妥昔單抗聯(lián)合治療可取得良好且持久的療效，治療后患者的總生存率較高。

2.3 帕博利珠單抗與西妥昔單抗治療R/MHNSCC

Cohen[9]將每3 周靜脈注射200 mg 帕博利珠單抗的患者作為帕博利珠單抗治療組，將接受標(biāo)準(zhǔn)劑量甲氨蝶呤、多西紫杉醇或西妥昔單抗靜脈注射治療的患者作為標(biāo)準(zhǔn)組。帕博利珠單抗治療組的OS 為11.6 個 月（95%CI ：8.3-19.5），標(biāo) 準(zhǔn) 組 為6.6 個 月（95%CI ：4.8-9.2），二者的12 個月總生存率分別為47%（95%CI ：34-58）和25%（95%CI ：16-37）。Burtness[5]對帕博利珠單抗化療與西妥昔單抗化療進(jìn)行了亞組分析，PD-L1 CPS ＜1 組的OS 分別為11.3個月（帕博利珠單抗化療）和10.7 個月（西妥昔單抗化療），CPS 1-19 組的OS 分別為12.7 個月（帕博利珠單抗化療）和9.9 個月（西妥昔單抗化療）。這表明，與西妥昔單抗化療相比，帕博利珠單抗化療可顯著改善PD-L1 人群的總體生存率，可作為目前常規(guī)化療之外的輔助化療方案。

3 帕博利珠單抗的不良反應(yīng)及治療策略

在腫瘤侵襲人體正常細(xì)胞的過程中，T 細(xì)胞會導(dǎo)致一種與自身免疫疾病相似的炎性疾病，即免疫相關(guān)性不良事件(immune-related adverse events，irAEs)[3]。帕博利珠單抗治療的主要副作用是疲勞、食欲不振、腹瀉、皮疹和瘙癢。在治療期間可能會引起內(nèi)分泌方面的不良反應(yīng)，如甲狀腺機(jī)能低下或亢進(jìn)、垂體炎等，發(fā)生率約為9.1% ；部分患者可在治療2個周期后出現(xiàn)肝臟損害[4]。副反應(yīng)可以在多個器官系統(tǒng)中同時出現(xiàn)，因此必須對可疑病例進(jìn)行全面的評價，以明確原因或排除其他原因。帕博利珠單抗的常見不良反應(yīng)及治療策略見表2。

表2 帕博利珠單抗的不良反應(yīng)及治療策略

4 結(jié)語與展望

近幾年，國外開展了多項關(guān)于帕博利珠單抗治療晚期頭頸鱗癌和復(fù)發(fā)性頭頸鱗癌的臨床研究，研究結(jié)果表明使用帕博利珠單抗進(jìn)行治療可以提高患者的療效。由于該藥在中國獲批的時間較短，目前相關(guān)數(shù)據(jù)仍存在局限性，并且多項臨床研究顯示帕博利珠單抗也存在一定的毒副反應(yīng)，但不同于常規(guī)的化學(xué)療法，帕博利珠單抗的不良反應(yīng)是由藥物引發(fā)的身體免疫反應(yīng)所致，因此大多數(shù)研究者仍然認(rèn)為帕博利珠單抗具有良好的耐受性和安全性。有研究表明，ECOG-PS為0 的R/M HNSCC 患者使用帕博利珠單抗進(jìn)行治療可取得良好的效果，能夠有效提高其生存率。有學(xué)者認(rèn)為，帕博利珠單抗可作為PD-L1 陽性腫瘤患者的首選治療方案，而對于PD-L1 表達(dá)較低或腫瘤復(fù)發(fā)的患者，帕博利珠單抗聯(lián)合化療亦是合適的治療方法。

綜上所述，帕博利珠單抗的使用對于進(jìn)展期頭頸鱗癌患者的治療具有重要意義；另外，考慮到帕博利珠單抗的費(fèi)用效益比，值得通過研究尋找更多的帕博利珠單抗療效預(yù)測因子。對相關(guān)耐藥機(jī)制的深入研究可能有利于進(jìn)一步提高頭頸鱗癌患者使用帕博利珠單抗的臨床獲益。筆者認(rèn)為，隨著相關(guān)研究的不斷深入，帕博利珠單抗在頭頸鱗癌個體化治療中的應(yīng)用具有光明的前景。