劉秋彤，趙桂玲

（廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院眼科，廣東 湛江 524001）

視神經炎（optic neuritis，ON）是一種炎癥性視神經病變，該病病因復雜，在臨床上易造成誤診漏診，導致青壯年群體出現(xiàn)嚴重的視力損壞[1]。隨著與ON相關的炎癥性疾病數(shù)量的顯著增加，國內外開始關注ON 的病因分類、臨床表現(xiàn)和診療的差異性。本文通過復習國內外文獻對ON 病因、分類及診療等方面的認識，總結ON 的研究現(xiàn)狀，綜述如下。

1 流行病學

ON 的流行病學與表現(xiàn)為視神經受累的炎癥性疾病有關[2]。在已發(fā)表的流行病學研究中很難界定這些疾病的比重。特發(fā)性ON 的發(fā)病率是0.94 ～4.12/10萬[3,4]，以女性為主。在北半球，ON 的發(fā)病率在春季最高，初冬最低，且高緯度地區(qū)ON 的發(fā)病率較高[5,6]。EB 病毒感染和某些人類白細胞抗原（HLA）多樣性也與ON 發(fā)病風險的增加有關[7]。我國直至目前尚無明確的ON 病因的流行病學大樣本調查數(shù)據。

2 病因

近年來，國內外對于ON 病因的探索過程明顯發(fā)生了變化。ON 的病因通常是各種局部或全身性的炎癥、病毒或細菌感染以及自身免疫性疾病，但到目前為止，特發(fā)性脫髓鞘性視神經炎﹝ IDON，也稱多發(fā)性硬化相關性視神經炎（MS-ON）﹞一直是歐美大多數(shù)學者臨床研究中最常見的ON 類型。歐洲和美國的研究表明，典型的ON 與多發(fā)性硬化癥（MS）密切相關，MS 是引起中樞神經系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘疾?。↖DDs）的主要病因，在臨床上十分常見[8]。典型的ON 可能長期存在，且不出現(xiàn)或不伴隨IDDs 的明顯癥狀和體征，并可發(fā)生于MS 之前、同時或之后，因此臨床將有孤立ON 表現(xiàn)但缺乏其他IDDs 病變的ON 統(tǒng)稱為IDON。而在亞洲地區(qū)，2000 年韓國[9]與1998年日本研究組[10]均有研究報告了ON 病例中有不少最終被確診為MS。在我國，早年的病因探究中認為ON的病因主要歸于各種鼻源性、腦源性視神經感染。后來，通過一些學者的研究發(fā)現(xiàn)我國ON 的重要病因是以MS 和視神經脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）為主的中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘疾病，與國外相似。例如，在張曉君等[11]的報道中，113 例ON 患者中有73.5%是IDON 病例；在韋企平[12]長期隨訪的38 例ON 患者中，有50%的患者最終被確診為MS 或NMO。然而，針對兒童ON 的病因，研究發(fā)現(xiàn)免疫介導性疾病成為了國外兒童ON 的主要病因，這些免疫介導性疾病或許與病毒或細菌感染存在強相關，相比較國內報告的兒童ON 的主要病因仍以感染為主[13]。

3 分類

近年來，隨著與ON 相關的炎癥性疾病數(shù)量的顯著增加，相關病因及病原學、發(fā)病機制的研究不斷深入，區(qū)分ON 的亞型既具有挑戰(zhàn)性，也具有無可比擬的重要性，因為血清學和放射學生物標志物可以幫助臨床完善診斷及調整治療策略。顛覆了以往按照ON累及部位不同的分類方式，2008 年Petzold 等[14]對各種免疫介導性ON 患者結合臨床表現(xiàn)、放射學特征、疾病預后及水通道蛋白4 免疫球蛋白G（AQP4-IgG）做了病因分類。從此，ON 的病因分類變得至關重要。國外研究中，Toosy 等[15]提出將ON 僅分為2 種類型：典型ON 和非典型ON。2014 年，我國中華醫(yī)學會眼科學分會神經眼科學組參照國內外有關ON 的循證證據，提出了一個關于ON 診斷和治療的全國共識[16]，按照ON 的病因學特點，將其分為4 類，分別為特發(fā)性ON、感染性ON、感染相關性ON（包括萊姆病、梅毒感染、結核病、弓形蟲病、艾滋病、EB 病毒感染、巨細胞病毒感染等）和其他無法歸類的ON ﹝包括結節(jié)病、結締組織?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）和血管炎（如結節(jié)性多動脈炎、韋格納肉芽腫等）﹞。其中，特發(fā)性ON 包括了IDON（亦稱MS-ON）、視神經脊髓炎相關性視神經炎（NMO-ON）和其他IDDs疾病相關性視神經炎﹝包括慢性復發(fā)性炎性視神經病變（CRION）、急性播散性腦脊髓炎（ADEM）等﹞。IDON 是一種脫髓鞘的中樞神經系統(tǒng)自身免疫性疾病導致的ON，通常呈復發(fā)- 緩解過程，但也可以是進展性的，單獨發(fā)作時可稱為臨床孤立綜合征（CIS）。該病以青年為多見，臨床表現(xiàn)為單側突發(fā)急性視力下降、視野缺損，伴輕中度眼球轉痛，眼底可表現(xiàn)為視盤正?；蜉p度水腫，有特征性磁共振表現(xiàn)，且對激素治療敏感。NMO 是一種嚴重的中樞神經系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病，優(yōu)先影響視神經和脊髓。視神經脊髓炎譜系障礙（NMOSD）最初被描述為雙側、同時性的ON 和橫斷脊髓炎，現(xiàn)已擴展到包括單側ON、腦干、腦和間腦綜合征[17]。最初NMOSD 被認為是MS的一種變異，現(xiàn)在已知它是一種獨特的疾病，通常與星形膠質細胞AQP4-IgG 或髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體有關。雖然NMOSD 沒有特異性表現(xiàn)，但若患者存在嚴重的、雙側同時的ON、縱向廣泛橫向脊髓炎（LETM）和局部產后綜合征（難治性呃逆或惡心嘔吐），則可高度懷疑是NMOSD。NMOSD 患者即使采用免疫抑制劑或免疫調節(jié)劑治療，大多數(shù)患者的病情也會復發(fā)。

近年來，一些ON 的亞型逐漸被發(fā)現(xiàn)與提出，其中一些診斷標志物，特別是AQP4 抗體導致的星形膠質細胞損傷可能是NMO 的主要發(fā)病機制以及MOG 抗體等的發(fā)現(xiàn)，使ON 的臨床分型越發(fā)細化，新的治療藥物與治療手段也在不斷進步。在其他脫髓鞘疾病相關的國際指南和循證醫(yī)學的基礎上，中華醫(yī)學會眼科學分會神經眼科學組協(xié)同蘭州大學循證醫(yī)學中心與世界衛(wèi)生組織（WHO）制定了《中國脫髓鞘性視神經炎診斷和治療循證指南（2021 年）》[18]。該指南基于中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘相關的不同抗體進行病因分類，將ON 分為NMO 譜系疾病相關性ON、MOG 抗體相關視神經炎（MOG-ON）、MS 相關性ON、IDON、慢性復發(fā)性炎性視神經病變（CRION）、伴發(fā)其他中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘疾病的ON 和其他類型的ON ﹝包括非典型ON（AQP4 抗體、MOG 抗體陰性）﹞。同時，針對一些不完全符合NMO 診斷標準的局限性脫髓鞘疾病，無論伴或不伴血清AQP4-Ab 陽性，其臨床癥狀和影像學表現(xiàn)均與NMO 相似，其中部分會最終演變成NMO，于是2007 年被統(tǒng)一命名為NMOSD。2015年國際NMO 診斷小組修訂了NMOSD 的診斷標準[17]，提出AQP4-IgG 血清陽性的NMOSD 是一個相當直接的診斷依據，而AQP4 血清陰性的NMOSD 必須滿足更嚴格的標準，包括患者的血清AQP4-IgG 檢測必須是陽性的，并且至少有六個核心臨床特征之一：（1）ON ；（2）急性脊髓炎；（3）區(qū)域后遺癥（不明原因的頑固性呃逆或惡心嘔吐）；（4）急性腦干綜合征；（5）有癥狀的嗜睡癥或急性腦干綜合征，伴有NMOSD 典型的腦干MRI 病變；（6）有癥狀的腦部綜合征，伴有NMOSD 典型的腦病。其中前三個核心特征是最常見的。若血清AQP4-IgG 呈陰性或未知，并排除了其他診斷，且患者至少有兩個獨特的核心臨床特征（同時或相繼出現(xiàn)），其中至少有一個是ON、急性脊髓炎伴LETM 或區(qū)域后遺癥的最常見特征，就可以診斷為血清陰性NMOSD。血清陰性NMOSD 的診斷還需要在MRI 上發(fā)現(xiàn)其他特征性的影像學特征。MOGON 在女性中的發(fā)病率較高。兩項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，MOG-ON 患者的平均發(fā)病年齡為31 歲；另一項研究發(fā)現(xiàn)，MOG-ON 患者的平均發(fā)病年齡為40 歲，同時其在白種人中出現(xiàn)得更加頻繁。MOG-ON 患者雙眼患病是常見的（約40%），大多數(shù)患者有視盤水腫，這往往比典型的MS 相關的ON 更為明顯[19,20,28]。絕大多數(shù)（80% ～93%）MOG-ON 患者患有復發(fā)性ON。與NMOSD 類似，MOG-ON 發(fā)病時患者的視力損失也很嚴重，但MOG-IgG 陽性患者的視力往往恢復較好，盡管其通常需要依賴類固醇激素治療。最近的一項回顧研究發(fā)現(xiàn)，40% 的AQP4-IgG 血清陰性的NMOSD患者MOG-IgG 呈陽性[21]。在出現(xiàn)NMOSD 表型的患者中，除了AQP4-IgG 外，檢查MOG-IgG 也很重要，因為這兩種自身抗體不共存，且MOG-IgG 陽性患者經治療預后要好很多，國內也有類似的研究報道[22]。

4 治療

上述針對ON 病因及病理學機制的分類提示，對于有可能發(fā)展為MS-ON 的ON 在明確診斷后應給予及時的預防及治療，而對于非典型的ON 可待明確病因后再進行進一步的診療。口服和靜脈注射大劑量皮質類固醇激素是臨床治療急性ON 最常用的方法。一項針對三項隨機對照試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，口服皮質類固醇激素治療ON，患者在治療1 個月、6 個月和1 年后的視力恢復方面沒有任何益處[23]。另一項薈萃分析中，一組使用安慰劑，另一組靜脈注射皮質類固醇激素（總劑量＞3 g），結果發(fā)現(xiàn)6 個月內兩組的視力、視野等視功能未見明顯好轉。這些薈萃分析受到北美視神經炎治療試驗（ONTT）結果的強烈影響，ONTT 是針對急性ON 的最大治療試驗。ONTT 發(fā)現(xiàn)，應用皮質類固醇激素的唯一好處是加速了患者頭2 周的視覺恢復，這是治療的主要指征。對試驗數(shù)據的二次分析表明，這種早期益處僅是提高了患者1 ～2 行的視力[24]。由于觀察到與NMOSD、MOG 和其他炎癥性疾病相關的ON 經治療有不同程度的視力恢復，同時也認識到了ONTT 的結果可能并不適用于所有的ON 亞型，因此一些學者根據相關研究提出了ON 的急性和長期治療策略。特發(fā)性ON 或MS-ON 患者經治療盡管視覺得到改善，但視覺生活質量往往下降，這可能是由于對比度敏感性或高階視覺功能未完全恢復。針對急性期特發(fā)性ON 或MS-ON，采用大劑量激素治療3 d 后應改為口服激素維持治療2 周[25]。對于NMOSD-ON 患者來說，其病情會隨著反復發(fā)作而進一步惡化。針對急性期NMOSD-ON，應采用大劑量激素治療3 ～5 d，并早期配合血漿置換治療[26]。由于NMOSD 每次復發(fā)都有可能造成嚴重的神經功能障礙，因此本病在明確診斷后建議長期行免疫抑制治療[27]，一線治療藥物為硫唑嘌呤和利妥昔單抗。最近的一項前瞻性多中心試驗發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗降低了NMOSD 患者病情的復發(fā)率，并在兩年后改善了患者的預后。霉酚酸酯、甲氨蝶呤和米托蒽醌被認為是治療NMOSD 的二線藥物[27]。對于MOG-ON 患者來說，其最終的視覺預后往往是較好的，因此急性期可采用大劑量激素治療3 ～5 d，隨后在1 ～3 周內逐漸減量。如果用藥1 ～2 周后患者的視力沒有恢復且下降嚴重，可考慮行血漿置換治療。病情進入緩解期后，若患者視力恢復不佳或疾病復發(fā)，可給予免疫抑制治療，但最佳的治療時間和持續(xù)時間仍不清楚，最常用的治療方法是靜脈注射免疫球蛋白、利妥昔單抗、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等[28]。

5 小結與展望

在過去的二十年中，ON 的臨床研究范圍在不斷擴大。這一現(xiàn)象的出現(xiàn)是由以下幾個因素推動的：從治療ON 的不懈嘗試中積累了經驗、對不同的病原學有了新的臨床認識、新的自身抗體和診斷標志物被發(fā)現(xiàn)、新的視神經和視網膜的高分辨率成像技術的出現(xiàn)。這也提示我們需要利用這些知識和技術來不斷提高對ON 的認識，并最終指導臨床治療，最大限度地改善患者的預后。希望未來可以不斷發(fā)現(xiàn)新的診斷標志物，并研究出針對ON 不同病因的特效藥，徹底攻克這一疾病。