金更學(xué), 徐翔宇, 陳 慧

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科, 甘肅 蘭州 730030)

Gitelman綜合征(Gitelman syndrome,GS)亦稱家族性低鉀低鎂血癥,由Gitelman于1966年首次提出,是一種常染色體隱性失鹽性腎小管遺傳病。據(jù)估計,在國外GS的患病率約為1～10/40000,其中雜合子約占1%左右,亞洲地區(qū)可能存在更高的患病率,但目前國內(nèi)尚無相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)。2018年5月11日,中國國家衛(wèi)生健康委員會等部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》,將GS列入其中。該綜合征生化篩查重點為腎性失鉀、低鉀血癥、代謝性堿中毒、低鈣尿癥、低鎂血癥和高腎素血癥性醛固酮增多癥。具有起病隱匿,臨床表現(xiàn)不典型的特點,主要由低血鉀和低血鎂引發(fā)嚴重乏力、納差、抽搐以及夜尿增多等癥狀。病因為由于基因突變導(dǎo)致腎遠曲小管噻嗪敏感的鈉氯共轉(zhuǎn)運蛋白(sodium-chloride cotransporter,NCC)功能喪失,重吸收鈉離子和氯離子障礙。GS不僅對患者的日常生活和工作產(chǎn)生不良影響,還容易合并糖代謝異常、生長發(fā)育與骨關(guān)節(jié)改變、腎臟疾病(遠端腎小管性酸中毒、腎功能不全)、高血壓、自身免疫性甲狀腺疾病、原發(fā)性醛固酮增多癥、干燥綜合征、橫紋肌溶解、癲癇,甚至心律失常等[1]。然而這些癥狀缺乏特異性,診斷依據(jù)以臨床表現(xiàn)結(jié)合基因檢測結(jié)果為主,加之基因檢測難度和費用較高,漏診率高,導(dǎo)致臨床醫(yī)生對該病認識不夠深入,臨床診療難度大。本文總結(jié)GS的發(fā)病機制和臨床表現(xiàn),旨在提高臨床醫(yī)生對GS的診療水平,早診斷早治療,以期改善患者生活質(zhì)量。

1 GS的致病基因

GS常見的致病基因為SLC12A3基因。還有Trpm6-Mg、CLCKNB、KCNJ10、FXYD2、HNF1B突變可能導(dǎo)致類似的表型,因為這些突變間接降低了NCC活性[2]。此外,Na+耗損小管病患者中也檢測到MT-TI、MT-TF、KCNJ16和ATP1A1的致病變異[3]。這些新發(fā)現(xiàn)強調(diào)了細胞代謝和基側(cè)膜電位對腎遠曲小管中Na+重吸收的重要性,見圖1。由于約10%的GS患者中存在未知基因型,少數(shù)嚴重病例仍以臨床診斷為主。引起基因變異的原因可能與基因修飾、性別、基因型、補償機制、環(huán)境因素和飲食習(xí)慣等綜合因素相關(guān)。

圖1 GS的致病基因圖

SLC12A3基因:SLC12A3基因(溶質(zhì)載體家族12成員3)(solute carrier family 12 member 3),位于染色體16q13,是指位于16號染色體長臂,與著絲粒相距13個圖距單位,長度約為55kb,由26個獨立的外顯子組成。該基因編碼位于腎臟遠曲小管的NCC,具有重吸收鈉和氯離子的功能。NCC是一個1030個氨基酸組成的整合膜蛋白,包含12個跨膜結(jié)構(gòu)域和細胞內(nèi)外側(cè)的C-和N-末端結(jié)構(gòu)域。目前已發(fā)現(xiàn)有350多種突變類型,變異類型主要為點變異。在中國GS患者中,錯義突變占72%以上,并且最常見的是Thr60Met和Asp486Asn[4],然而熱點突變?nèi)圆磺宄?。Vargas Poussou[5]團隊對448例病例進行分析表明,在70%的患者中存在兩個受影響的等位基因,其中25%為純合型,74.9%為復(fù)合雜合型,并且還有18%只有一個等位基因發(fā)生突變。根據(jù)導(dǎo)致NCC活性降低或喪失的機制可將SLC12A3突變分為五類:1類突變:合成受損。即產(chǎn)生缺失或非活性蛋白質(zhì);這些常見于無意義、移碼、剪接位點突變或過早終止密碼子。2類突變:加工受損;特征是蛋白質(zhì)完全轉(zhuǎn)錄并翻譯出來,但檢測到錯誤折疊從而滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并被降解。3類突變:運輸受損;插入細胞膜異常。4類突變:功能特性改變;盡管加工和插入細胞膜正常但其功能特性發(fā)生了改變。5類突變:降解加速。

Trpm6-Mg基因:Trpm6(瞬時受體電位陽離子通道,M亞家族,成員6)(transient receptor potential cation channel,subfamily M,member 6),位于染色體9q21.13,由39個外顯子組成。該基因編碼遠曲小管用十二指腸上皮中鎂轉(zhuǎn)運蛋白Trpm6-Mg。GS由于腎臟和十二指腸中鎂轉(zhuǎn)運蛋白的下調(diào)而導(dǎo)致低鎂血癥。已報道50余種突變,并在中國報道過1個家系[6]。

CLCNKb基因:CLCNKb基因(氯化物通道Kb)(chloride channel Kb )。主要分布在人體和哺乳動物的耳蝸和腎臟內(nèi),分別參與聽覺和尿液的形成。該基因位于染色體1p36,包括19個外顯子,編碼電壓依賴性氯離子通道蛋白。主要分布在髓袢粗升段,CLCNKb基因突變是Bartter綜合征(因此常伴耳聾)的常見致病原因之一,并且少數(shù)情況下也出現(xiàn)在GS患者中[7]。還有部分GS患者中存在CLCNKb基因和SLC12A3兩種基因都突變的情況[8]。

2 GS病理生理學(xué)

鈉、氯、鎂、鈣和鉀離子在腎臟的處理是一個復(fù)雜過程,在各種腎小管通道的分子活性影響下進行,其中腎遠曲小管具有重要作用。在腎臟近端小管大部分被濾過的氯化鈉(65%～70%)、鈣(70%)、鎂(90%)會被重新吸收。濾液到達遠曲小管時,剩余的這些離子將通過跨細胞轉(zhuǎn)運機制被重新吸收,使遠曲小管成為調(diào)節(jié)鈉、氯、鈣、鎂重吸收的重要位點,GS患者腎臟病理機制如圖2。

圖2 GS患者腎遠曲小管和集合管病理機制圖

低鉀性堿中毒:SLC12A3基因編碼腎遠曲小管頂端膜中的NCC通道。NCC有助于從管腔中重吸收鈉和氯離子。SLC12A3基因突變會導(dǎo)致NCC功能喪失,進而使得鈉和氯離子輸送到集合管中。為了重新吸收多余的鈉,遠曲小管和集合管基側(cè)膜Na+-K+泵表達和近端小管前半段和髓袢升支粗段頂端膜Na+-H+交換增強。另外,集合管通過醛固酮介導(dǎo)的頂端膜上皮鈉通道表達也會增加。這些變化導(dǎo)致小管上皮細胞內(nèi)鉀離子濃度升高,頂端膜對鉀離子具有通透性,因此鉀離子可順化學(xué)梯度通過腎臟鉀通道進入小管液,即鉀和氫的分泌,從而導(dǎo)致低鉀性堿中毒。此外,為增加鉀離子的重吸收,集合管閏細胞頂端膜H+-K+交換也會增加,隨著鉀離子的重吸收氫離子被分泌入小管液最終導(dǎo)致低鉀性堿中毒。

低鎂血癥:鈣和鎂的關(guān)系是復(fù)雜的,目前還沒有準(zhǔn)確詳細的定義。在腎遠曲小管的頂端膜和十二指腸的鎂轉(zhuǎn)運細胞的刷狀邊界上,存在鎂滲透通道。在GS中,鎂通道的表達降低。遠端小管和十二指腸中這些通道的下調(diào)會導(dǎo)致尿液和腸道鎂的排出增加,從而在GS中出現(xiàn)低鎂血癥。低鎂血癥可以部分解釋GS患者出現(xiàn)胰島素抵抗,因為鎂離子是胰島素信號通路中的關(guān)鍵因素[9]。此外,低鎂血癥還可能降低焦磷酸酶活性,促進關(guān)節(jié)中焦磷酸鹽的結(jié)晶,導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛和軟骨鈣沉著癥[10]。

低鈣尿癥:體內(nèi)99%的鈣以骨鹽的形式沉積在骨骼和牙齒中,少量存在于軟組織中。生化檢測血鈣是指總鈣的檢測,而血氣檢測可以檢測游離鈣的含量。血鈣中約有40%與蛋白質(zhì)結(jié)合,5%-10%為可擴散鈣,與有機酸(主要是磷酸鹽)結(jié)合,而50%處于游離狀態(tài)發(fā)揮其活性作用。低鎂血癥可能會導(dǎo)致小腸和骨骼對甲狀旁腺激素的敏感性下降。這也可能是GS患者對低尿鈣缺乏血鈣調(diào)節(jié)反應(yīng)不足的原因之一。相比于正常人群,GS患者的血鈣水平較高。在一項涵蓋304名GS患者的大型歐洲國際橫斷面研究中,觀察到甲狀旁腺功能亢進在GS患者中的發(fā)病率低(7%),而甲狀旁腺功能低下的發(fā)病率更高(20%),血全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH) 與血清鎂呈顯著正相關(guān),而iPTH與25羥基維生素D呈負相關(guān)[11]。中國隊列研究發(fā)現(xiàn)純合突變與GS更早發(fā)病和更嚴重的低鈣尿癥相關(guān)[12]。腎遠曲小管表達的促鈣蛋白、促鎂蛋白與低鈣尿癥、低鎂血癥相關(guān)[13]。目前仍需進一步探索低鈣尿癥的發(fā)生機制。除此之外,鈣異位沉積在軟骨、腘繩肌和腎小管也有可能是GS患者存在低鈣尿癥,而沒有高鈣血癥的原因之一。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)活化:流經(jīng)腎遠曲小管起始部致密斑的氯化鈉量減少,以及低血容量對入球小動脈牽張感受器的刺激都可能導(dǎo)致腎素血管緊張素系統(tǒng)激活。

3 GS臨床表現(xiàn)

目前GS可以基本確定致病的突變基因,但其基因型與表型間相關(guān)性仍處于不斷深入探索階段。主要臨床癥狀特征包括:對鹽的渴望(即兒童時期對咸食或咸味食物偏好)、肌無力、乏力、運動障礙或耐力下降、暈厥、痙攣、抽搐、感覺異常、腳痙攣、生長遲緩、青春期延遲、身材矮小、口渴或異常飲酒行為、腹部疼痛發(fā)作,成年人可能會出現(xiàn)頭暈、眩暈、多尿、夜尿、關(guān)節(jié)疼痛、心悸和視力問題。四分之三的患者有口渴和對鹽的渴望增加。多數(shù)患者喜歡腌制鹽水、腌黃瓜、橙子和檸檬。2021年的中國GS診療專家共識將中國人群臨床表現(xiàn)及生化分級見表1、2[14]。

表1 中國GS患者臨床表現(xiàn)

表2 GS患者生化分級建議

GS發(fā)病人群主要集中在青春期或成人階段,但也有報道稱2歲、5歲、7歲的兒童存在該疾病[15]。一項中國隊列研究顯示,三分之一的GS患者合并有糖尿病[16]。此外,還有報道提到了GS患者存在軟骨鈣沉著癥、腎鈣沉著癥、腘繩肌鈣化等情況,表現(xiàn)為關(guān)節(jié)和肌肉疼痛以及蛋白尿和乏力等,可能是焦磷酸鈣晶體沉積在軟骨、腘繩肌和腎小管中所致[10]。

4 GS治療和預(yù)后

GS的治療應(yīng)個體化。在飲食方面上,多攝入富含鉀的食物如香蕉、土豆、橘子等。需要終身補充鉀時,首選口服氯化鉀。優(yōu)先考慮補鎂,因為鎂的補充有助于鉀的補充,并推薦劑量為4mg/kg至5mg/kg,分為4至6次。治療目標(biāo)為血鉀≥3.0mmoL/l,血鎂≥0.6mmoL/l。緩釋劑型更容易耐受,并需注意胃潰瘍、腹瀉等胃腸道不適情況,避免空腹服用。推薦根據(jù)癥狀、生物化學(xué)和副作用進行滴定式給藥,分次給藥。如病情需要,靜脈補充。對于頑固性低鉀血癥患者,可考慮加用醛固酮拮抗劑、保鉀利尿劑如螺內(nèi)酯(每天200mg至300mg)和阿米洛利(每天5mg至10mg),以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑(如纈沙坦),需警惕低血壓等問題?；颊甙橛嘘P(guān)節(jié)疼痛時推薦使用非甾體抗炎藥,如吲哚美辛。然而基于GS的發(fā)病機制思考得知,腎素-血管緊張素系統(tǒng)是GS的一種保護性反應(yīng),使用螺內(nèi)酯、纈沙坦抑制該系統(tǒng)的藥物是否真的獲益仍有待商討。懷孕期間罹患GS人群,由于懷孕等生理刺激因素會掩蓋GS癥狀,患者自我感覺不明顯,臨床治療上可能需要增加電解質(zhì)補充劑量,靜脈給藥的可能性增大[17]。如果已經(jīng)替代了鉀和鎂,但仍有癥狀,使用氯化鈉治療可能會帶來一些臨床獲益,因為從本質(zhì)上來看,GS是由于氯化鈉的丟失所致,但是否真正有效仍無確鑿證據(jù)。

關(guān)于GS長期預(yù)后方面所知甚少,需要考慮其對患者的長遠影響,如慢性腎病、軟骨鈣沉著癥、心律失常、繼發(fā)性高血壓和妊娠期治療等。目前已知大多數(shù)GS預(yù)后良好,但乏力等嚴重影響患者日常生活質(zhì)量和工作能力,而進展到終末期疾病(如嚴重心律失?；蚰I功能不全)的非常少見,在文獻中僅有一例報道。

5 總 結(jié)

GS目前最常見的診斷形式是通過實驗室發(fā)現(xiàn)。唯一公認的臨床癥狀是不適感。基因檢測在GS診斷中越來越被廣泛應(yīng)用,然而其費用較高。因此,在未來我們需要推動便宜實惠并普及化的基因檢測方法以服務(wù)于有慢性低鉀血癥的患者群體。