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        紅細胞內(nèi)ATP釋放的機制、效應及其與疾病關(guān)系的研究進展*

        2023-12-04 02:10:16梁浩王玉路王云霞劉治蘇燕
        中國病理生理雜志 2023年11期
        關(guān)鍵詞:黏附性糖酵解細胞膜

        梁浩, 王玉路, 王云霞, 劉治, 蘇燕△

        (1包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院創(chuàng)傷一科,內(nèi)蒙古 包頭 014010;2包頭市中心醫(yī)院,內(nèi)蒙古 包頭 014040;3包頭醫(yī)學院基礎(chǔ)醫(yī)學院生物化學與分子生物學教研室,內(nèi)蒙古 包頭 014040)

        成熟紅細胞(erythrocyte)由于無細胞核及含膜細胞器,主要通過糖酵解和磷酸戊糖途徑進行能量代謝。糖酵解產(chǎn)生的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)作為紅細胞內(nèi)主要能源物質(zhì),以往認為主要用于維持紅細胞正常功能。早在1997年Mc-Cullough等就觀察到缺氧或紅細胞變形時,ATP可以被紅細胞釋放到細胞外,通過血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells, VSMC)和內(nèi)皮細胞(endothelial, EC)合成并釋放一氧化氮(nitric oxide, NO)影響微循環(huán),且紅細胞釋放ATP的改變可能與某些疾病發(fā)生發(fā)展存在聯(lián)系[1]。本文從紅細胞內(nèi)ATP釋放機制、效應及與疾病關(guān)系等方面進行綜述,以期為后續(xù)紅細胞能量代謝研究提供參考。

        1 紅細胞內(nèi)ATP代謝

        糖酵解和磷酸戊糖途徑是紅細胞內(nèi)主要的糖代謝途徑,兩者間的轉(zhuǎn)換主要受紅細胞膜帶3蛋白(band 3)N端結(jié)構(gòu)域cdb3亞基的調(diào)節(jié)。有氧條件下,帶3蛋白與細胞內(nèi)脫氧血紅蛋白解偶聯(lián)后與糖酵解過程中的甘油醛-3-磷酸脫氫酶(glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase, GAPDH)結(jié)合,抑制糖酵解,使磷酸戊糖途徑占據(jù)主導。磷酸戊糖途徑合成的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)可以參與膽固醇和脂肪酸的合成,但主要用以維持谷胱甘肽的還原性,減輕氧化損傷。無氧條件下,脫氧Hb與帶3蛋白親和力升高,兩者結(jié)合可促進GAPDH釋放并離開細胞膜,糖酵解過程恢復,ATP生成增加[2-3]。生理條件下,大部分經(jīng)糖酵解合成的ATP用于維持紅細胞膜離子泵活性、保證膜骨架正常運動和參與磷酸戊糖途徑等[4]。但在無氧或紅細胞形變時,小部分ATP將通過通道蛋白泛連接蛋白(pannexin 1, Panx1)釋放出胞并通過影響其他細胞的功能參與微循環(huán)調(diào)節(jié)[5-6]。

        2 紅細胞內(nèi)ATP的釋放機制

        Panx1廣泛分布于全身多種細胞的細胞膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上,作為一種選擇性離子通道蛋白,能夠允許分子量高達1 kD的分子或離子跨膜轉(zhuǎn)運[7]。嘌呤能受體家族在Panx1介導的ATP釋放過程中扮演重要角色。嘌呤能受體包括P2X受體和P2Y受體兩部分,其中P2X受體為離子通道型受體,其包括P2X1~7七種亞型,非選擇性通透陽離子;P2Y受體為G蛋白偶聯(lián)受體,包括P2Y1、2、4、6、11~14八種亞型,具有調(diào)節(jié)血管張力和血管生長的作用[8]。已有研究證實,胞外ATP可激活P2X和P2Y兩大受體家族,實現(xiàn)Ca2+轉(zhuǎn)運,激活Panx1,其機制可能有直接耦聯(lián)和間接調(diào)節(jié)兩種方式。當P2X受體與Panx1直接耦聯(lián)時,P2X受體激活,其構(gòu)象改變導致Panx1的構(gòu)象改變,激活Panx1后起到促進ATP釋放的作用。間接耦聯(lián)途徑為胞外ATP與P2Y受體結(jié)合,三磷酸肌醇(inositol triphosphate, IP3)合成增加,IP3導致細胞質(zhì)Ca2+濃度持續(xù)增加,最終Panx1釋放ATP[9]。Kirby等[5]研究顯示,與野生型小鼠相比,Panx1敲除小鼠在低氧條件下血漿ATP濃度降低、紅細胞釋放ATP能力明顯受抑制、血管舒張受限;同樣,常氧條件下特異性抑制正常小鼠Panx1蛋白,紅細胞釋放ATP濃度也顯著降低,這表明Panx1蛋白在紅細胞釋放ATP過程中具有重要作用。低氧時,脫氧Hb與紅細胞膜帶3蛋白胞質(zhì)cdb3結(jié)構(gòu)域結(jié)合并活化激活型G蛋白(stimulated G protein,Gs);隨后,Gs激活腺苷酸環(huán)化酶,催化ATP環(huán)化生成環(huán)一磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP),cAMP可促使ATP經(jīng)Panx1釋放出胞,其機制可能與前列環(huán)素受體刺激有關(guān),需要更多研究明確內(nèi)在機制[10]。出胞后的ATP與內(nèi)皮細胞上P2Y受體結(jié)合,促進ECs內(nèi)質(zhì)網(wǎng)機械門控通道PIEZO1釋放Ca2+,進而激活Cl-通道和AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK),之后AMPK活化內(nèi)皮型NO合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)促使eNOS合成并釋放一氧化氮(nitric oxide, NO)使血管舒張(圖1)[11-12]。除ECs外,紅細胞表面也存在eNOS并參與NO合成和釋放。紅細胞釋放的ATP還可在缺氧時與紅細胞表面P2受體結(jié)合,促進Ca2+內(nèi)流,激活PI3K/AKT通路,誘導紅細胞eNOS合成并釋放NO(圖1)[13]。Leo等[14]分別敲除小鼠紅細胞和ECs上eNOS,觀察到小鼠紅細胞變形能力降低,補充外源性NO可逆轉(zhuǎn)細胞氧化損傷,改善紅細胞變形能力。因此,紅細胞釋放ATP的過程可能存在由缺氧或機械應力激發(fā)并釋放NO的“信號通路”,但其具體機制仍存在爭議,有待進一步研究。

        Figure 1. The process of ATP generation and release by erythrocytes. VSMC: vascular smooth muscle cell; SM: smooth muscle;AC: adenylyl cyclase; eNOS: endothelial nitric oxide synthase; AMPK: AMP-activated protein kinase; GLUT1: glucose transporter 1; ATP: adenosine triphosphate; NO: nitric oxide; Glu: glucose; cAMP: cyclic adenosine monophosphate.圖1 紅細胞生成與釋放ATP的過程

        3 紅細胞釋放ATP的生理效應

        3.1 刺激NO的合成和釋放 出胞后的ATP與ECs嘌呤能受體P2Y結(jié)合,激活cAMP介導的磷酸化級聯(lián)反應活化內(nèi)皮細胞的eNOS,使其合成并釋放NO。釋放的NO作用于毛細血管ECs或VSMC,使血管舒張以便紅細胞跨越毛細血管床[15-16]。Cortese-Krott等[17]認為紅細胞釋放的ATP可激活自身細胞膜上的eNOS,結(jié)合并催化亞硝酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)镹O,因此既可以在維持細胞膜流動性、對稱性及流動性等方面發(fā)揮積極作用,也能夠通過調(diào)節(jié)亞硝酸鹽/硝酸鹽循環(huán)改善心肌細胞缺血再灌注損傷。Ghonaim等[18]觀察到,低氧條件下對體外小動脈行紅細胞灌注時,可促使毛細血管舒張,舒張程度與紅細胞釋放的舒血管物質(zhì)(ATP、NO)濃度有直接關(guān)系。

        3.2 調(diào)節(jié)血小板激活與聚集 早在20世紀60年代就有研究表明,嚴重貧血患者出血時間明顯延長且與紅細胞及其釋放的物質(zhì)參與凝血有關(guān)[19]。Klatt等敲除小鼠Fas細胞表面死亡受體(Fas cell surface death receptor, FasR)及其配體FasL基因后,紅細胞釋放的ATP入血后被水解為ADP,后者與血小板表面P2Y1受體結(jié)合,促進血小板聚集,同時,血小板表面配體FasL與紅細胞膜上FasR受體結(jié)合,導致紅細胞表面磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine, PS)外翻,促進血小板的活化和聚集,但PS外翻具體機制尚不明確[20]。ATP被紅細胞釋放后被胞外核苷酸酶CD39和CD73分解為腺苷,腺苷可激活ECs表面腺苷A2A和A2B受體[21]。A2A和A2B作為一種G蛋白偶聯(lián)受體,可以與Gs結(jié)合促進cAMP產(chǎn)生,抑制血小板活化聚集[22]。Srihirun等[23]研究認為人紅細胞內(nèi)脫氧Hb可通過激活NO/sGC/PKG通路抑制血小板活化聚集。替格瑞洛作為一種血小板抑制劑,常被用于急性冠脈綜合征患者的治療,可改變紅細胞膜電位,促進紅細胞釋放大量ATP以抑制血小板聚集,其還可靶向抑制血小板受體P2Y12,以抑制血小板聚集,但具體機制不明[24]。因此,目前雖已經(jīng)明確紅細胞釋放ATP可參與血小板活化和聚集過程,但其作用效果及具體機制還需更深入研究。

        3.3 調(diào)控紅細胞變形性和黏附性 ATP對紅細胞變形性及黏附性的調(diào)節(jié)機制可能是RBC釋放ATP后,ATP促進ECs合成并釋放NO,釋放后的NO經(jīng)擴散進入RBC內(nèi)活化可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(soluable guanylate cyclase, sGC),激活sGC/PDE5/PKG信號轉(zhuǎn)導通路,最終提高紅細胞變形性,降低黏附性。當紅細胞變形時,激活的蛋白激酶G(protein kinase G,PKG)調(diào)節(jié)紅細胞膜上K+-Cl-離子共轉(zhuǎn)運體(cotransport, COT)促進細胞膜骨架改變,以實現(xiàn)對紅細胞變形性及其與ECs間黏附性的調(diào)節(jié)[11,25-26]。紅細胞源性S-亞硝基硫醇的釋放對調(diào)節(jié)紅細胞變形性也具有重要意義,其通過使紅細胞骨架蛋白S-亞硝基化提高紅細胞變形能力,同時通過抑制紅細胞凋亡酶的活性減少紅細胞死亡[27]。Mcmahon等[28]將人成熟紅細胞與鐮狀紅細胞混合注入裸鼠尾靜脈后觀察到與保存30 d的紅細胞相比,新鮮紅細胞不僅可以降低正常細胞間黏附性,還能明顯改善鐮狀紅細胞變形性及黏附性,其機制可能與ATP促進新鮮紅細胞膜eNOS合成并釋放NO有關(guān)。

        3.4 促進炎癥反應 研究認為紅細胞釋放的ATP還可作為一種損傷相關(guān)炎癥分子(damage-associated molecular pattern, DAMP)參與動脈粥樣硬化或局部血管炎癥反應[29]。Linden等[30]觀察發(fā)現(xiàn),ATP可激活T細胞、B細胞等免疫細胞上的P2X7受體,介導K+外流和Ca2+內(nèi)流的同時還可與細胞上的Panx1形成Panx1/P2X7復合物。該復合物與Nod樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(Nod-like receptor pyrin domaincontaining protein 3,NLRP3)結(jié)合,激活NLRP3,NLRP3激活caspase-1,caspase-1切割I(lǐng)L-1β前體后將其激活為IL-1β,最終經(jīng)囊泡分泌出免疫細胞,促進炎癥反應或特定條件下誘導細胞凋亡或焦亡。目前ATP激活P2X7受體的研究主要集中急慢性炎癥方面,紅細胞源性ATP對炎癥反應的意義暫無研究報道。Maier-Begandt等[31]觀察到敲除Panx1基因的小鼠ECs內(nèi)TNF-α可通過Scr家族激酶激活ECs膜Panx1釋放ATP,胞外核苷酸酶CD39和CD73將ATP水解為腺苷,腺苷令靜脈通透性增加。目前關(guān)于ATP介導炎癥的研究以ECs為主,紅細胞方面尚無直接報道,但上述研究可推測紅細胞源性ATP可能對炎癥反應也具有作用,但需要更多的機制研究。

        4 ATP釋放異常與疾病的關(guān)系

        4.1 減輕紅細胞鐮化及改善血管舒張 鐮狀細胞?。╯ickle cell disease, SCD)是一種以紅細胞鐮化為主要特征的單基因遺傳病,多表現(xiàn)為慢性溶血性貧血、血管閉塞、急慢性疼痛和多器官損傷[32]。SCD患者紅細胞釋放ATP能力下降、黏附性增強,可能與鐮狀細胞膜上嘌呤能受體轉(zhuǎn)運途徑受損有關(guān)。Vandorpe等[33]指出,無氧條件下體外培養(yǎng)的人紅細胞胞外存在ATP時其鐮化幾乎完全被抑制,其機制可能與嘌呤能受體通路對PIEZO1通道的抑制有關(guān)。PIEZO1通道活性下降導致Ca2+內(nèi)流減少,eNOS合成并釋放NO減少,血管舒張受限,嚴重者血管閉塞導致組織細胞缺氧誘發(fā)炎癥反應。在Kalfa等[34]開展的一項隨機雙盲對照試驗表明通過改善紅細胞糖酵解,增加紅細胞ATP釋放,可以減少血紅蛋白S的凝集和鐮狀紅細胞的形成。鐮狀紅細胞黏附性增強可能與ECs損傷、NO合成及釋放減少有關(guān)。因溶血釋放的Hb可與NO結(jié)合形成高鐵血紅蛋白和硝酸鹽,NO能減弱ECs黏附因子CAM(ICAM-1和VCAM-1)、選擇素和炎癥因子表達,NO的減少增加了鐮狀紅細胞上ICAM-4與ECs上αVβ3整合蛋白結(jié)合的機會,導致鐮狀紅細胞黏附性增加[35]。Rogers等[2]研究觀察到由于血紅蛋白S與紅細胞膜異常結(jié)合抑制了磷酸戊糖途徑,NADPH合成受限,抗氧化能力減弱,細胞膜上蛋白質(zhì)及脂質(zhì)氧化應激增加,鐮狀紅細胞變形能力下降。Premont等[36]觀察到缺氧時,人鐮狀紅細胞膜帶3蛋白正常功能受抑制,導致紅細胞釋放ATP和NO能力下降,最終隨疾病進展引起血管閉塞、器官進行性損傷等臨床表現(xiàn)。因此,SCD患者輸血治療不僅可補充正常紅細胞,還能補充ATP、NO等活性物質(zhì),起到緩解疾病癥狀,延緩疾病進展的作用。

        4.2 糖尿病患者ATP釋放減少、細胞間黏附增加大量研究表明,高血糖是導致糖尿病血管并發(fā)癥的重要因素,糖尿病患者血管功能障礙可能與核苷酸介導的嘌呤能受體P2X受體和P2Y受體敏感性改變有關(guān),特別是P2X7受體可能與糖尿病視網(wǎng)膜微血管并發(fā)癥發(fā)展有關(guān)[37]。糖尿病氧化應激增加使紅細胞功能減退,ATP釋放減少,其對ECs表面P2Y1受體刺激減弱,ECs合成及釋放NO和前列環(huán)素下降,血管舒張受限[25]。Zhou等[38]認為,2型糖尿病患者紅細胞釋放的miRNA-210濃度降低,這將誘導ECs功能障礙使ECs與紅細胞粘附增加和NO合成障礙。同時,Sprague等[39]指出糖尿病患者紅細胞釋放ATP減少,紅細胞內(nèi)Gi蛋白表達明顯下降,其原因主要是糖尿病患者紅細胞內(nèi)蛋白質(zhì)糖基化抑制了蛋白質(zhì)功能的正常發(fā)揮。Pernow等[40]證實糖尿病患者ECs膜上晚期糖基化終末產(chǎn)物受體可與紅細胞糖基化帶3蛋白結(jié)合,抑制ATP釋放的同時還將增加紅細胞的黏附性,促進ECs與紅細胞結(jié)合。因此,高血糖可通過多種機制影響ECs功能和紅細胞內(nèi)ATP的釋放,導致糖尿病患者紅細胞與ECs間黏附性增加,血管舒張受限,這可能是糖尿病血管并發(fā)癥產(chǎn)生和發(fā)展的原因之一。

        4.3 老年人紅細胞ATP釋放減少 Kirby等[41]研究表明,在無氧或運動條件下老年志愿者紅細胞釋放ATP的能力明顯弱于年輕人,并且老年人骨骼肌血管舒張能力下降,但相關(guān)機制未明確。近年Racine等[42]研究觀察到低氧條件下與年輕人相比,老年人紅細胞變形能力及釋放ATP的能力明顯受損,其機制可能與Rho激酶活化有關(guān)。Racine等[43]后續(xù)使用法舒地爾特異性抑制Rho激酶活性后,觀察到缺氧或運動時老年志愿者紅細胞釋放ATP的能力和骨骼肌血流量得到較明顯改善,但其機制有待深入研究。

        4.4 改善心肌供血、減輕心肌細胞缺血-再灌注損傷 近期Jiao等[44]通過構(gòu)建大鼠心肌梗死模型以及對ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction, STEMI)患者心肌細胞的研究認為紅細胞釋放的ATP能夠激活ECs上P2Y13受體和NO/sGC/PKG信號通路,減輕STEMI患者心肌細胞的缺血再灌注損傷。此外,在缺血再灌注損傷中,紅細胞釋放ATP可激活紅細胞表面eNOS,生成的NO可進一步保護心肌細胞。一項特異性敲除小鼠紅細胞表面eNOS的研究指出,與對照組相比,小鼠離體灌注心臟心肌梗死面積顯著擴大,左室功能嚴重障礙,每搏量和心輸出量減少,而再敲入eNOS基因可有效減輕心肌損傷[45]。Mohaissen等[46]對慢性心衰小鼠的研究表明,在小鼠8個月大時紅細胞就已出現(xiàn)包括僵硬度增加、變形能力減弱、氧化應激增加在內(nèi)的多項指標改變,這些改變可能限制了紅細胞對ATP的釋放,促進了小鼠主動脈ECs功能障礙和心衰的進展。特異性抑制精氨酸酶后,紅細胞誘導的ECs損傷明顯減輕。這與Pernow等[40]結(jié)論一致。因此,當心肌細胞出現(xiàn)損傷時,紅細胞可通過釋放ATP激活膜表面eNOS,釋放NO,以緩解由于精氨酸酶引起心肌細胞損傷和NO生物利用度的下降。

        4.5 2019冠狀病毒病ATP釋放減少、氧化損傷增加 Thomas等[47]對2019冠狀病毒?。╟orona virus disease 2019, COVID-19)患者紅細胞進行組學分析,結(jié)果表明COVID-19患者紅細胞糖酵解中間代謝物水平明顯升高,紅細胞膜上錨定蛋白、血影蛋白β、帶3蛋白N端結(jié)構(gòu)域等氧化損傷增強。Mortaz等[48]研究觀察到與對照組相比,COVID-19患者紅細胞通過釋放ATP刺激ECs代償性釋放NO,舒張血管以改善機體功能。Mahdi等[49]研究認為,與正常紅細胞相比,COVID-19患者紅細胞內(nèi)精氨酸酶活性升高、ROS生成增加,限制了ECs舒張、導致血管舒張不良。隨著感染4個月后新紅細胞產(chǎn)生,包括精氨酸酶活性、ROS等異常表現(xiàn)逐漸回到正常水平。

        5 小結(jié)與展望

        紅細胞經(jīng)糖酵解合成的ATP除參與細胞生命活動外,在低氧或紅細胞變形時可經(jīng)Panx1蛋白釋放出胞參與局部微循環(huán)的調(diào)節(jié)。出胞后的ATP與ECs或紅細胞膜表面P2Y受體結(jié)合激活eNOS合成并釋放NO舒張血管。釋放入血的ATP對紅細胞和血小板生理功能的調(diào)節(jié)也具有重要意義,但其生理效應和調(diào)控機制還需深入研究。此外,一些疾病常伴隨紅細胞ATP釋放異常,其中既包括因ATP釋放引起疾病進展,也包括因疾病進展導致ATP釋放改變,但有關(guān)紅細胞源性ATP對衰老、COVID-19等疾病的影響及機制研究較少,釋放的ATP對細胞和血管活性的調(diào)節(jié)機制尚需深入研究。

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