凌暉， 李維， 熊逸葦， 顏麗莎， 張淑榆

(南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院 1.腫瘤研究所,2.2018級(jí)臨床醫(yī)學(xué)系，3.2019級(jí)臨床醫(yī)學(xué)系，湖南省衡陽(yáng)市 421001)

胃癌是全球范圍內(nèi)的一種重要癌癥，多數(shù)胃癌患者到晚期才能被確診，且預(yù)后較差[1]。癌細(xì)胞較正常細(xì)胞代謝更活躍，增殖率更高，能抗凋亡。實(shí)體腫瘤的主要代謝表型，從線粒體氧化到糖酵解被稱為有氧糖酵解。有氧糖酵解可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、侵襲、血管生成和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。抑制有氧糖酵解可能是一種很有前途的抗腫瘤治療方式。

非編碼RNA(ncRNA)分為小核仁RNA(SnoRNA)、微小RNA(miRNA)、環(huán)狀RNA(circRNA)和長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)，其中主要是miRNA、lncRNA和circRNA在葡萄糖代謝重編程過程中起著關(guān)鍵作用[3-5]。研究表明，lncRNA、circRNA可直接或通過與miRNA競(jìng)爭(zhēng)作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA(ceRNA)，調(diào)控靶基因的表達(dá)，進(jìn)一步調(diào)節(jié)胃癌糖酵解[4-5]。本文重點(diǎn)綜述了與糖酵解途徑相關(guān)ncRNA在胃癌中的最新研究進(jìn)展。

1 miRNA調(diào)控胃癌糖酵解

1.1 miRNA調(diào)控糖酵解相關(guān)酶

miR-513a3p調(diào)控己糖激酶2(HK2)抑制胃癌細(xì)胞增殖和糖酵解[3]。miR-646靶向6磷酸果糖激酶2(PFKFB2)調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)[6]。研究表明，丙酮酸激酶M2(PKM2)是miR-326-3p/miR-330-5p的靶點(diǎn)之一，PKM2作為有氧糖酵解途徑中的限速酶，加速胃癌細(xì)胞的葡萄糖攝取，提高細(xì)胞活力[7]。丙酮酸脫氫酶激酶1(PDK1)是miR-4290的靶點(diǎn)，PDK1過表達(dá)增強(qiáng)有氧糖酵解和胃癌增殖[8]。研究發(fā)現(xiàn)，miR-34a可以調(diào)節(jié)乳酸脫氫酶A(LDHA)來(lái)控制糖酵解[4]。

1.2 miRNA調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子

轉(zhuǎn)錄因子(HIF-1α)影響糖酵解過程，被鑒定為miR-138-5p的靶基因，可能參與調(diào)節(jié)低氧誘導(dǎo)的5-FU耐藥[5]。miR-12116在胃癌細(xì)胞中通過與轉(zhuǎn)錄因子CMTM2相互作用，參與了LINC01391對(duì)細(xì)胞遷移、侵襲和有氧糖酵解的抑制作用[9]。miR-195通過轉(zhuǎn)錄因子CREB1對(duì)胃癌細(xì)胞糖酵解和凋亡起調(diào)控作用[10]。circUBE2Q2/miR-370-3p軸可通過STAT3促進(jìn)胃癌惡性進(jìn)展[11]。

1.3 其他

miRNA通過改變蛋白激酶如PRKAA1[12]、MAPK1[13]、腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因MYH9的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)胃癌的糖酵解[14]。miR-139-5p通過調(diào)節(jié)PRKAA1的表達(dá)來(lái)抑制糖酵解[12]。抑制miR-665可通過負(fù)調(diào)節(jié)MAPK1以消除芍藥醇對(duì)阿帕替尼耐藥的胃癌細(xì)胞惡性表型的抑制作用[13]。胃癌組織中MYH9表達(dá)與miR-186-5p表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，MYH9與細(xì)胞增殖和遷移能力、糖酵解酶密切相關(guān)[14]。

2 lncRNA調(diào)控胃癌糖酵解

2.1 lncRNA調(diào)節(jié)糖酵解相關(guān)酶

lncRNA H19通過microRNA-519d-3p/LDHA軸激活有氧糖酵解，進(jìn)而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖和免疫逃逸[15]。lncRNA-SNHG7干擾miR-34a上調(diào)LDHA的表達(dá)從而降低胃癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性[4]。lncRNA HAGLR海綿吸附miR-338-3p通過靶向LDHA-糖酵解途徑促進(jìn)胃癌的5-FU耐藥[16]。lncRNA Dlx6反義RNA1(DLX6-AS1)在胃癌組織和胃癌細(xì)胞系中高表達(dá)，通過靶向miR-4290和PDK1調(diào)控胃癌糖代謝和細(xì)胞生長(zhǎng)[8]。LINC00242通過調(diào)節(jié)miR-1-3p/G6PD軸，促進(jìn)有氧糖酵解，從而誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞增殖[17]。

2.2 lncRNA調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子

lncRNA可通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子如HIFs[18]、CMTM2[9]、CREB1[10]等的表達(dá)影響糖酵解途徑和胃癌的進(jìn)展。Xu等[18]發(fā)現(xiàn)，HIF-3A是HIF-1的靶基因，lncRNA HAND2-AS1通過調(diào)節(jié)miR-184/HIF3A信號(hào)通路抑制缺氧誘導(dǎo)的胃癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力及糖酵解過程。研究發(fā)現(xiàn)，LINC01391通過靶向miR-12116/CMTM2軸抑制胃癌有氧糖酵解和腫瘤形成[9]。Yan等[10]研究表明，IGF2-AS敲低作為miR-195的分子海綿調(diào)控CREB1表達(dá)，從而抑制糖酵解并促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡。

2.3 其他

lncRNA還能調(diào)節(jié)蛋白激酶如PRKAA1[12]、MAPK1[13]等，進(jìn)而調(diào)控胃癌糖酵解過程。Sun等[12]揭示LINC00152/miR-139-5p通過靶向PRKAA1調(diào)控胃癌細(xì)胞的有氧糖酵解。Li等[13]表明LINC00665/miR-665靶向MAPK1參與丹皮酚逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞帕替尼耐藥的過程。

3 circRNA調(diào)控胃癌糖酵解

3.1 circRNA調(diào)節(jié)糖酵解相關(guān)酶

敲除CircBFAR通過調(diào)節(jié)miR-513a-3p/HK2軸抑制胃癌細(xì)胞增殖和糖酵解[3]。circATP2B1降低miR-326-3p/miR-330-5p對(duì)PKM2的抑制作用，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的有氧糖酵解和增殖[7]。CircFLNA作為miR-646的海綿通過靶向PFKFB2促進(jìn)胃癌的增殖、轉(zhuǎn)移、糖酵解和抑制凋亡[6]。

3.2 circRNA調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子

circRNA可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子HIFs[5]、STAT3[11]等依賴的糖酵解。研究發(fā)現(xiàn)，circNRIP1作為miR-138-5p海綿，通過調(diào)節(jié)HIF-1α依賴的糖酵解來(lái)增強(qiáng)缺氧誘導(dǎo)的對(duì)5-FU的抗性[5]。Yang等[11]闡明circUBE2Q2通過調(diào)節(jié)STAT3介導(dǎo)的自噬和糖酵解，促進(jìn)胃癌的惡性進(jìn)展。

3.3 其他

circRNA通過調(diào)控蛋白激酶等依賴的糖酵解在胃癌中發(fā)揮促癌作用。Liu等[14]發(fā)現(xiàn)，circ-NRIP1通過miR-186-5p調(diào)節(jié)MYH9，加速糖酵解和胃癌進(jìn)展。Chen等[19]表明，circC6orf132作為miR-873-5p海綿，上調(diào)PRKAA1表達(dá)從而發(fā)揮促癌作用。相反，有些circRNA通過調(diào)控抑癌基因、受體蛋白等發(fā)揮抑癌作用。蔡娟等[20]研究提示，circSMARCA5通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-4295上調(diào)PTEN表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞糖酵解，從而抑制胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲。Zheng等[21]揭示，circ_0003159通過直接結(jié)合miR-221-3p/miR-222-3p來(lái)富集LIFR的水平，從而發(fā)揮抑癌效果。

4 糖酵解相關(guān)的ceRNA網(wǎng)絡(luò)

4.1 lncRNA-miRNA-mRNA功能網(wǎng)絡(luò)

有些lncRNA-miRNA-mRNA功能網(wǎng)絡(luò)調(diào)控糖酵解在胃癌中發(fā)揮促癌作用[4,16]。lncRNA SNHG7/miR-34a/LDHA-糖酵解軸介導(dǎo)順鉑耐藥[4]；lncRNA HAGLR海綿miR-338-3p靶向LDHA-糖酵解途徑促進(jìn)胃癌對(duì)5-FU耐藥[16]；lncRNA H19/microRNA-519d-3p/LDHA[15]、DLX6-AS1/miR-4290/PDK1[8]、LINC00242/miR-1-3p/G6PD[17]、LINC00152/miR-139-5p/PRKAA1[12]等lncRNA-miRNA-mRNA功能網(wǎng)絡(luò)均通過刺激有氧糖酵解，從而誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞的增殖；IGF2-AS靶向miR-195/CREB1軸促進(jìn)糖酵解，抑制胃癌細(xì)胞凋亡[10](表1)。然而有些lncRNA-miRNA-mRNA功能網(wǎng)絡(luò)調(diào)控糖酵解在胃癌中發(fā)揮抑癌作用，HAND2-AS1充當(dāng)miRNA海綿作用抑制胃腺癌細(xì)胞增殖和有氧糖酵解[18]；lncRNA LINC01391靶向miR-12116/CMTM2軸抑制有氧糖酵解，最終逆轉(zhuǎn)胃癌發(fā)生[9]；丹皮酚通過LINC00665/miR-665/MAPK1軸抑制阿帕替尼耐藥胃癌細(xì)胞的惡性增殖[13](表1)。

表1 lncRNA作為胃癌糖酵解中ceRNA的作用機(jī)制

4.2 circRNA-miRNA-mRNA功能網(wǎng)絡(luò)

胃癌中多數(shù)調(diào)節(jié)糖酵解的circRNA-miRNA-mRNA功能網(wǎng)絡(luò)具有發(fā)揮促癌作用[3]，如circBFAR/miR-513a-3p/HK2[3]、circFLNA/miR-646/PFKFB2[6]、circATP2B1/miR-326基因簇[7]、circ-NRIP1/miR-186-5p/MYH9[14]等可提高胃癌增殖能力；circNRIP1海綿miR-138-5p通過HIF-1α依賴的葡萄糖代謝維持缺氧誘導(dǎo)的對(duì)5-氟尿嘧啶的耐藥[5]；circ_0006089/miR-361-3p/TGFB1[22]等促進(jìn)胃癌侵襲和轉(zhuǎn)移。circRNA UBE2Q2/miR-370-3p/STAT3[11]、circC60rf132/miR-873-5p/PRKAA1[19]等加速了胃癌的進(jìn)展(表2)。然而，也有些circRNA-miRNA-mRNA功能網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮著抑癌作用，如circSMARCA5通過miR-4295/PTEN軸調(diào)控糖酵解抑制胃癌細(xì)胞增殖和侵襲[20]。circ_0003159通過競(jìng)爭(zhēng)性地與miR-221-3p/miR-222-3p結(jié)合，上調(diào)LIFR的表達(dá)，從而阻斷胃癌的發(fā)生發(fā)展[21](表2)。

表2 circRNA作為胃癌糖酵解中ceRNA的作用機(jī)制

5 糖酵解相關(guān)ncRNA在胃癌中的臨床應(yīng)用前景

5.1 miRNA

miRNA在許多癌癥類型中都存在失調(diào)狀態(tài)，可能成為潛在的治療靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，miR-34a[4]、miR-665[13]等參與lncRNA調(diào)控胃癌的化療耐藥。miR-30a-5p通過靶向URGCP基因抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)和糖酵解，可作為未來(lái)胃癌治療的新靶點(diǎn)[23]。

5.2 lncRNA

lncRNA SNHG7[4]、HAGLR[16]、LINC00665[13]等lncRNA參與胃癌糖酵解的化療耐藥調(diào)控。lncRNA SNHG7通過miR-34a/LDHA-糖酵解軸介導(dǎo)胃癌的順鉑耐藥[4]。lncRNA HAGLR海綿miR-338-3p通過靶向LDHA-糖酵解途徑促進(jìn)胃癌對(duì)5-FU耐藥[16]。丹皮酚可能是一種潛在的逆轉(zhuǎn)胃癌阿替尼耐藥的藥物，其機(jī)制與LINC00665/miR-665/MAPK1軸密切相關(guān)[13]。LINC01391與胃癌患者預(yù)后相關(guān)，可成為胃癌的潛在治療靶點(diǎn)[9]。H19[15]、DLX6-AS1[8]、LINC00242[17]、IGF2-AS[10]和LINC00152[12]在胃癌中起促癌作用，而HAND2-AS1[18]起抑癌作用，均有成為胃癌患者治療靶標(biāo)的潛力。

5.3 circRNA

研究circRNA與胃癌的關(guān)系，有助于進(jìn)一步闡明胃癌的發(fā)生機(jī)制，有望為胃癌的靶向治療提供新的思路。靶向circNRIP1聯(lián)合5-FU治療可顯著改善胃癌患者的預(yù)后[5]。circUBE2Q2可能與胃癌預(yù)后有關(guān)[11]，circBFAR[3]、circFLNA[6]、circATP2B1[7]、circ-NRIP1[14]、circC60rf132[19]、circ_0006089[22]等在胃癌中發(fā)揮了促癌作用，而circSMARCA5[20]、circ_0003159[21]等具有抑癌功能，以上circRNA都可能是胃癌治療的潛在生物標(biāo)志物和靶點(diǎn)。

6 總結(jié)與展望

葡萄糖是人體正常代謝時(shí)必需的營(yíng)養(yǎng)成分，也是癌細(xì)胞的主要食物，癌細(xì)胞利用糖酵解以獲得快速的增殖和擴(kuò)散的能量。葡萄糖代謝的重編程是胃癌的標(biāo)志之一，與胃癌的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后不良密切相關(guān)。阻止糖酵解途徑能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖甚至殺傷腫瘤細(xì)胞，因此胃癌糖酵解相關(guān)酶可能成為潛在的治療新靶點(diǎn)。

ncRNA在葡萄糖代謝重編程中的作用提供了腫瘤發(fā)生的新視角和潛在的治療靶點(diǎn)。本文總結(jié)了ncRNA對(duì)糖酵解過程的調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)許多的miRNA、lncRNA、circRNA都可作用于胃癌的糖酵解，且有些lncRNA、circRNA通過作為miRNA誘餌或者海綿以調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)來(lái)發(fā)揮作用。此外，ncRNA可能通過調(diào)節(jié)糖酵解影響胃癌細(xì)胞的耐藥，或者成為胃癌患者的預(yù)后因子，也可能成為胃癌的潛在治療靶點(diǎn)，具有較好的臨床開發(fā)應(yīng)用潛力。

目前對(duì)胃癌糖代謝相關(guān)的ncRNA的研究有限，尤其是lncRNA和circRNA的作用亟待探索。雖然RNA藥物的應(yīng)用前景非常廣闊，但是RNA藥物的研發(fā)也面臨著巨大的挑戰(zhàn)。