閔曉曼， 崔文強， 孫寧， 張光明， 吳宏赟△

（1山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，山東 濟南 250355；2山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科，山東 濟南 250014；3山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，山東 濟南 250355）

偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾患，是世界上比較嚴重的致殘性疾病之一。在我國偏頭痛的發(fā)病率可達9.3%［1］。在美國，偏頭痛的患病率大約15%［2］。世界范圍內(nèi)，偏頭痛影響15%到18%的人口［3］。偏頭痛除了疾病本身對身體造成的傷害之外，還可以導致患者認知功能下降、伴發(fā)焦慮抑郁甚至導致缺血性腦卒中發(fā)作。偏頭痛常發(fā)生在一側頭部，患者會伴有惡心、嘔吐及對光、聲敏感的癥狀［3］。偏頭痛可分為有先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛。有先兆偏頭痛患者在發(fā)作之前會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的先兆癥狀如視野缺損、構音障礙、面部或四肢末梢的麻木、一側的輕度偏癱等；無先兆偏頭痛在發(fā)作前無明顯征兆，但是其發(fā)作頻率比有先兆偏頭痛高，患者經(jīng)常需要頻繁應用止痛藥物。目前對偏頭痛的治療以藥物為主，急性期常用的治療藥物有非甾體抗炎藥、阿片類、曲坦類等，常用的預防性藥物有抗癲癇藥、β-受體阻滯劑、抗抑郁藥、鈣通道阻滯劑等，還有5-HT1F受體激動劑、CGRP受體拮抗劑、抗CGRP單克隆抗體等新藥物。

三叉神經(jīng)節(jié)（trigeminal ganglion， TG）初級感覺神經(jīng)元參與偏頭痛的發(fā)生發(fā)展過程，三叉神經(jīng)節(jié)中的離子通道開放之后，突觸將興奮性神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽［如P物質(zhì)、降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide， CGRP）］釋放到突觸間隙中。神經(jīng)肽會進一步促進神經(jīng)源性炎癥的發(fā)生并導致硬腦膜血管舒張，進而引發(fā)或加劇偏頭痛。

1 TG初級感覺神經(jīng)元解剖及生理特點

三叉神經(jīng)是假單極神經(jīng)，其神經(jīng)元在TG中有細胞體并且有向外周和中樞投射的分叉軸突［4］。TG神經(jīng)元細胞體被衛(wèi)星膠質(zhì)細胞緊密包裹著，而其外周端和中樞端末梢被雪旺細胞包裹，TG中的成纖維細胞形成了膠原纖維、小血管和一些免疫細胞，TG從喙外側緣產(chǎn)生周圍神經(jīng)——眼神經(jīng)（V1），上頜神經(jīng)（V2）和下頜神經(jīng)（V3）［5］，TG主要通過V1的神經(jīng)纖維支配硬腦膜及周圍血管，TG神經(jīng)元的中樞軸突可以投射至三叉神經(jīng)尾核（trigeminal nucleus caudalis，TNC），TNC整合來自眶周皮膚和顱周肌肉投射的信號，其上行軸突將傷害性信息傳遞給下丘腦、腦干、基底節(jié)核等核團并引起不同的偏頭痛癥狀，如自主神經(jīng)癥狀（嘔吐、惡心、打哈欠、流淚、排尿）、下丘腦調(diào)節(jié)功能異常引起的癥狀（食欲不振、疲勞）、情緒異常（焦慮、易怒）和頭痛本身引起的抑郁等［4，6-7］（圖1）。

Figure 1. The mechanism of CaV2.1 channels and trigeminal ganglion （TG）causing migraine and drug therapy targets related to CaV2.1 channels. TNC： trigeminal nucleus caudalis； NMDA： N-methyl-D-aspartic acid receptor； GBP： gabapentin.圖1 三叉神經(jīng)節(jié)與CaV2.1通道在偏頭痛中的作用機制及加巴噴丁藥物治療靶點

縫隙連接在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大量分布，它們可以連接相鄰細胞的細胞質(zhì)使小分子通過［8］。在正常的神經(jīng)系統(tǒng)中，縫隙連接通過細胞間通訊促進重要細胞離子（如K+、Na+、Ca2+）的空間緩沖來維持體內(nèi)環(huán)境的平衡，在許多細胞之間都可以觀察到以縫隙連接為基礎的細胞間通信［8］。在星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元（電突觸）、小膠質(zhì)細胞、室管膜細胞之間，神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞之間以及星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞之間都可以觀察到以縫隙連接為基礎的細胞間通訊。在TG中可以觀察到神經(jīng)元和衛(wèi)星神經(jīng)膠質(zhì)細胞之間的縫隙連接通訊增加，這是三叉神經(jīng)化學活化的證據(jù)之一，通過允許離子和其他小分子在這些細胞之間通過，增加的縫隙連接可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的興奮性［9］。小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞會被從各種炎癥細胞、受損細胞和神經(jīng)中釋放出來的分子如Ca2+、活性氧等激活并分泌膠質(zhì)細胞遞質(zhì)，通過間隙連接在星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞之間直接進行胞質(zhì)通訊并影響鄰近的膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元，擴大疼痛的范圍。

2 初級感覺神經(jīng)元的離子通道

2.1 電壓門控鈣通道（voltage-gated calcium channels， VGCC） VGCCs在TG和TNC中大量存在，VGCCs激活和Ca2+內(nèi)流可使突觸囊泡通過胞吐作用將興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸）、神經(jīng)肽（如P物質(zhì)、CGRP）釋放到突觸間隙中并導致疼痛［10］。CaV2.1屬于VGCC，它的激活可以促進Ca2+內(nèi)流并導致谷氨酸的釋放增多，谷氨酸與N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體的相互作用可以引發(fā)皮質(zhì)擴散抑制（cortical spreading depression， CSD）［10］（圖1）。P/Q型CaV2.1通道的α1A亞基是由CACNA1A基因編碼的，CACNA1A基因突變會引起Ca2+通道的功能改變，導致神經(jīng)元過度興奮及持續(xù)去極化并引發(fā)CSD，介導了家族性偏癱性偏頭痛1型（家族性偏癱性偏頭痛非常罕見，其患者在偏頭痛發(fā)作時會出現(xiàn)偏癱、共濟失調(diào)、昏迷等癥狀）［11］。鈣通道亞單位α 2δ1（calcium channel subunit α2δ1， CaVα2δ1）是VGCC的一個結構亞基，CaVα2δ1的表達上調(diào)導致興奮性突觸增多以及突觸前興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放增加，進而導致口面部神經(jīng)病理性疼痛［12-13］，加巴噴丁可以與CaVα2δ1結合，通過減少慢性偏頭痛患者谷氨酸的釋放減少CSD的發(fā)生，它也可以直接作用于NMDA受體起到鎮(zhèn)痛作用，加巴噴丁還可以通過減少CGRP的釋放起到鎮(zhèn)痛作用，是偏頭痛的臨床預防性藥物之一（圖1）。這說明Ca2+通道可能與CSD以及相關神經(jīng)肽的釋放有關，TG中的Ca2+通道參與了偏頭痛的病理過程。

2.2 瞬時受體電位（transient receptor potential，TRP）通道 TRP通道是非選擇性陽離子通道，它有6個亞型：TRPC、TRPM、TRPV、TRPA、TRPP和TRPML［14］。TRP通道參與病理性疼痛，特別是炎癥性疼痛［15］。在患有神經(jīng)病理性疼痛的動物中，TRPM8在感覺神經(jīng)元中的表達與正常的相比顯著增加，從而導致其對寒冷的敏感性增加，而很多偏頭痛患者會出現(xiàn)冷痛覺超敏（由正常情況的冷刺激引起的異常性疼痛）。在對3組不同偏頭痛患者進行的三個獨立的全基因組關聯(lián)分析中，檢測到一種與TRPM8通道相關的基因變異與普通偏頭痛易感性增加有關，但是尚未有研究證明這種基因突變可以改變TRPM8的功能或者表達［16］。在TG和背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglia，DRG）中，大多數(shù)TRPV1和TRPA1共表達，TRPV1和TRPA1都可以促進CGRP釋放，引起神經(jīng)源性炎癥反應并誘發(fā)偏頭痛［17-20］。緩激肽類是一種炎癥介質(zhì)，可以激活TRPV1和TRPA1通道，誘導一些炎癥的經(jīng)典癥狀如血管擴張，在偏頭痛發(fā)作期，大的顱外動脈和顱內(nèi)動脈都會出現(xiàn)擴張進而引起疼痛［21-22］，TG中的緩激肽類物質(zhì)可能與TRP通道相互作用進而促進了偏頭痛的發(fā)作。A型肉毒桿菌神經(jīng)毒素（botulinum toxin type A， BTX-A）可被用于治療慢性偏頭痛，它可以降低TG中TRPV1和TRPA1的表達并阻斷它們的功能［18］（圖2）。在臨床上，TRPV1拮抗劑SB-705498對偏頭痛并沒有起到明顯的改善作用［14］，還有許多TRPV1拮抗劑因其在早期臨床試驗中出現(xiàn)嚴重副作用而未被批準應用［18］。在小鼠偏頭痛模型中，TRPA1受體拮抗劑HC-030031可以顯著減輕機械性痛覺超敏和冷痛覺過敏［23］。上述結果表明，TRP通道可能與偏頭痛易感性及CGRP、緩激肽類等神經(jīng)肽的釋放存在著關聯(lián)，TRP通道受體拮抗劑可能是治療偏頭痛的藥物研究方向。

Figure 2. The role of the transient receptor potential （TRP） channels and related neuropeptides in trigeminal ganglion and dura mater during migraine. BTX-A： botulinum toxin type A； PACAP： pituitary adenylate cyclase-activating peptide； IL-1β： interleukin 1β； TRPA1： transient receptor potential ankyrin 1 receptor； TRPV1： transient receptor potential vanilloid 1 receptor.圖2 偏頭痛發(fā)作時TRP通道及相關神經(jīng)肽在三叉神經(jīng)節(jié)和硬腦膜中的作用

2.3 Na+離子通道 電壓門控鈉通道（voltage-gated sodium channel， VGSC）對神經(jīng)元興奮性有著重要作用，它們可以影響感覺刺激的初始傳導、動作電位生成和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放［24］。VGSC通道可能與偏頭痛存在著聯(lián)系，編碼Nav1.1的SCN1A基因突變會導致散發(fā)性/家族性偏癱性偏頭痛［25］。Nav1.7參與人類疼痛的發(fā)生和傳導，在慢性炎癥、神經(jīng)性疼痛和炎性疼痛中Nav1.7的表達都會上調(diào)［26］，當人類Nav1.7通道不表達時，除了嗅覺障礙外似乎并沒有其他病理癥狀［27］，小鼠傷害感受器中Nav1.7的特異性敲除雖然不能減輕神經(jīng)病理性疼痛，但能緩解炎癥引起的機械痛覺過敏［25］，阻斷Nav1.7通道可減少 TG 神經(jīng)元的誘發(fā)放電［26］。Nav1.8在小鼠的冷痛和機械性疼痛中起著關鍵作用［25］。Nav1.8通道阻滯劑A-803467被觀察到可以減輕病理性疼痛動物模型中的痛覺超敏和痛覺過敏的發(fā)生［28］，痛覺過敏和痛覺超敏是慢性偏頭痛和先兆偏頭痛患者的常見癥狀。上述實驗均表明VGSC的特異性敲除或通道阻滯劑的使用可能是偏頭痛新的治療靶點，但是仍需更多臨床前實驗來完善。

2.4 K+通道 K+通道包括鈣激活型鉀離子（calcium-activated potassium， KCa）通道、雙P區(qū)型鉀（twopore-domain potassium， K2P）通道、內(nèi)向整流型鉀（inward rectifier potassium， Kir）通道以及電壓門控性鉀（voltage-gated potassium，Kv）通道。KCa通道是一類被Ca2+激活的K+通道。MaxiK通道是KCa通道的一種，它們在神經(jīng)元和平滑肌細胞中的主要功能是維持和恢復靜息膜電位［29］，在感覺神經(jīng)元上表達的MaxiK通道在調(diào)節(jié)炎癥性疼痛狀況中發(fā)揮作用［16］；MaxiK通道的激活能夠減少神經(jīng)元放電，并可能減少支配硬腦膜的三叉神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)，減少硬腦膜無菌性炎癥的發(fā)生。K2P通道在慢性疼痛過程中起著關鍵作用，在感覺神經(jīng)元中高度表達的K2P通道的一個亞型TRESK，通過編碼TRESK通道的KCNK18基因中的移碼突變即F139WfsX24突變可以產(chǎn)生TRESKMT，TRESK-MT已被證明可誘導TG神經(jīng)元的高興奮性，與先兆偏頭痛的發(fā)生可能相關［6］。KATP通道具有血管舒張作用，而引起偏頭痛發(fā)作的內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)通常與顱動脈擴張有關。KATP通道開放劑可以激活KATP通道并誘導偏頭痛患者的偏頭痛發(fā)作［30-31］。可見K+通道可能與硬腦膜無菌性炎癥、血管舒張以及偏頭痛先兆的發(fā)生等偏頭痛病理過程均有關系。

3 神經(jīng)肽及其受體

TG表達多種神經(jīng)肽如CGRP、P物質(zhì)等，它們誘導的血漿外滲、血管舒張、肥大細胞脫粒都可能在硬腦膜傷害感受器的激活或敏化中發(fā)揮作用，血漿外滲和血管舒張都是神經(jīng)源性炎癥反應的重要組成部分［32］，在偏頭痛的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要的作用。

3.1 CGRP及其受體 CGRP可以舒張TG內(nèi)的血管，并誘導神經(jīng)炎癥的發(fā)生，對偏頭痛的觸發(fā)和疼痛范圍的擴大有重要的作用。在偏頭痛的發(fā)作期，CGRP表達水平增高［33］。TG中分泌的CGRP與鄰近神經(jīng)元和衛(wèi)星膠質(zhì)細胞相互作用，維持外周敏化［4］。在外圍，CGRP靶向于腦膜以及TG中的神經(jīng)細胞體，在腦膜中，CGRP可能通過促進神經(jīng)源性炎癥發(fā)生導致硬腦膜血管舒張［34］。腦膜中神經(jīng)活動的調(diào)節(jié)可能觸發(fā)反饋回路，最終導致傷害感受器的敏化［34］。TG神經(jīng)元激活釋放的CGRP可以刺激TG胞體分泌NO等信號分子，進而刺激相鄰衛(wèi)星膠質(zhì)細胞釋放白細胞介素1β，合成并釋放更多的CGRP，使偏頭痛加?。?7］（圖2）。

目前在臨床上已經(jīng)出現(xiàn)了以CGRP為靶點的藥物。CGRP受體拮抗劑rimegepant、ubrogepant和atogepant已被美國食品藥品管理局批準用于臨床?？笴GRP單克隆抗體也可以有效的與CGRP進行靶向結合，進而預防發(fā)作性與慢性偏頭痛，目前已經(jīng)有erenumab、eptinezumab、fremanezumab、galcanezumab等抗CGRP單克隆抗體被用于美國臨床。血清素，又名5-HT，5-HT1B/1D亞型與CGRP共表達［35］，它們參與調(diào)控TG和三叉神經(jīng)核中CGRP和P物質(zhì)的釋放［36］，曲坦類藥物是5-HT1B/1D受體激動劑［37］，其通過阻斷CGRP的釋放來緩解偏頭痛的急性發(fā)作，已經(jīng)在臨床上得到廣泛應用。地坦類（Ditans）藥物是5-HT1F受體激動劑，Lasmiditan可以激活5-HT1F受體從而減緩偏頭痛患者的疼痛。CGRP參與了偏頭痛的外周敏化，直接作用于CGRP和間接作用于5-HT的新型偏頭痛治療或預防藥物都已經(jīng)開始在臨床上應用，通過減弱外周CGRP 活性來阻斷三叉神經(jīng)敏化可能足以阻斷偏頭痛發(fā)作。

3.2 P物質(zhì) P物質(zhì)是速激肽的一種，一直在偏頭痛的病理生理學上備受關注［38］。它廣泛的參與了疼痛的傳遞過程，包括誘導血漿外滲、血管擴張，還參與疼痛信號的中樞傳遞［39］。P物質(zhì)和CGRP在TG中共表達［4，17］（圖2），血漿P物質(zhì)水平在偏頭痛的發(fā)作期顯著增加［40］。P物質(zhì)的受體是神經(jīng)激肽（neurokinin， NK）［39］，NK1受體拮抗劑可以在體內(nèi)抑制P物質(zhì)誘導的軟腦膜動脈血管舒張（圖2）。在臨床試驗中，NK1受體拮抗劑在口服或靜脈給藥時對治療或預防偏頭痛無效［17］。神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y， NPY）在神經(jīng)系統(tǒng)中表達，NPY受體Y1亞型在TG和三叉神經(jīng)尾側核中都有分布［41］。臨床前研究顯示，NPY可以通過作用于脊髓背角中的Y1受體抑制P物質(zhì)的釋放［41］。NPY可能影響了偏頭痛發(fā)生時P物質(zhì)的釋放。以上實驗表明，P物質(zhì)可能誘導了偏頭痛發(fā)作相關的神經(jīng)源性炎癥，NPY可能調(diào)節(jié)了P物質(zhì)的釋放。

3.3 垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（pituitary adenylate cyclase-activating peptide， PACAP） PACAP有PACAP-38和PACAP-27兩種類型，其中PACAP-38在TG中和CGRP共定位（圖2）。在實驗中，靜脈輸注PACAP可以引起健康受試者和無先兆偏頭痛患者的偏頭痛發(fā)作，與非發(fā)作期相比，偏頭痛患者在發(fā)作期的PACAP表達會增加［42］。PACAP和血管活性腸肽都可以［43］結合VPAC1受體（VIP and PACAP receptor 1）和VPAC2受體，但是在偏頭痛患者中注射血管活性腸肽不會導致患者偏頭痛的發(fā)生。同時，PACAP受體1（PAC1）對PACAP的親和力遠遠高于血管活性腸肽［43］，PAC1受體可能是PACAP誘發(fā)偏頭痛的重要中間結構，注射血管活性腸肽競爭性抑制PACAP與VPAC1受體結合可能是PACAP干預偏頭痛的潛在靶點。

3.4 胰島淀粉樣蛋白（Amylin） Amylin與CGRP具有多處相似，比如它們都屬于降鈣素肽類［44］，長度都是37個氨基酸并且其中有16個氨基酸是相同的［45-46］，它們都可以激活AMY1受體［47］，并且它們在TG和DRG中共表達（圖2）。慢性偏頭痛患者的發(fā)作間期的Amylin血漿水平較高，這可能是慢性偏頭痛診斷的生物標志物之一［48］。Pramlintide是Amylin類似物，Pramlintide誘導的偏頭痛發(fā)作與CGRP誘導的偏頭痛發(fā)作具有相似的發(fā)作率［47］。Amylin可能與CGRP一樣參與了偏頭痛，還需要大量實驗來明確Amylin與偏頭痛的關系。

4 總結與展望

偏頭痛病理機制復雜，發(fā)病劇烈且難以控制，嚴重影響患者的正常生活和工作質(zhì)量［49］，甚至會引起嚴重的心理問題，比如焦慮抑郁。目前，偏頭痛機理研究已經(jīng)取得較大進展，對中樞腦區(qū)、核團和外周TG相關靶點機制有了更為深入的認識。本文系統(tǒng)綜述了TG初級感覺神經(jīng)元參與偏頭痛發(fā)生發(fā)展的機制研究進展，包括其相關靶點如Ca2+、Na+、K+離子通道以及CGRP、P物質(zhì)、PACAP等神經(jīng)肽。盡管如此，目前對于TG在偏頭痛中作用機制的認識仍然是零散的，還需要大量的實驗不斷補充完善，進而尋找偏頭痛發(fā)作的確切分子機制。

偏頭痛的治療目前仍是一項挑戰(zhàn)，患者偏頭痛的急性發(fā)作期可能會伴隨著惡心、嘔吐的癥狀，導致口服藥物的吸收較差?，F(xiàn)階段偏頭痛的預防和治療藥物都有著一定的局限性，如非甾體抗炎藥、阿片類鎮(zhèn)靜藥可能會引起消化道不良反應，冠心病患者禁用曲坦類藥物等。目前CGRP相關藥物的研發(fā)已經(jīng)取得了重大進展，治療用藥CGRP受體拮抗劑rimegepant、ubrogepant、atogepant和預防用藥抗CGRP單克隆抗體erenumab、eptinezumab、fremanezumab、galcanezumab已經(jīng)開始在臨床上被應用。如前文所述，偏頭痛發(fā)病機制復雜，治療或預防藥物靶點眾多，單一靶向CGRP的藥物可能療效欠佳，改變離子通道的表達并進一步調(diào)控相關神經(jīng)肽的釋放的多靶點復方藥物可能是未來的研究方向。我們相信新的偏頭痛藥物或治療方式將應用于臨床，偏頭痛患者的生活質(zhì)量將得到明顯改善。