王帥飛 王小娟 孟歡歡 杜勤超 弋東敏 朱小賓

（1 浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院藥學部，浙江 杭州 310016；2 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院臨床藥學部，浙江 杭州 310003；3 鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院病案管理科，河南 鄭州 450007）

隨著我國人口老齡化速度的加快，癡呆已成為一種較為常見的神經(jīng)退行性疾病，給社會發(fā)展和人民健康帶來沉重負擔。阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是老年人群中最常見的癡呆類型，占癡呆人數(shù)的60%～80%[1]。目前，AD的發(fā)病率和病死率逐年上升，已成為我國城鄉(xiāng)居民第五大死亡原因[2]。

AD的發(fā)病機制尚不清楚，多種學說——膽堿能損傷、β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）斑塊形成、tau蛋白磷酸化異常、興奮性神經(jīng)損傷以及“微生物-腦-腸軸”等被相繼提出，也是目前AD治療藥物研究的基石[3-4]。然而，多年來AD的治療主要是改善患者癥狀，并沒有從根本上解決AD的發(fā)病原因和病理進展。2023年1月7日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）加速批準侖卡奈單抗（lecanemab）用于早期AD患者的治療，并于7月6日完全批準上市，侖卡奈單抗是20年來首次完全獲批的一款用于AD的治療藥物，是Aβ靶向治療的重大突破，開啟了AD治療的新時代。

侖卡奈單抗是一種重組人源化免疫球蛋白γ1單克隆抗體，通過與腦內(nèi)可溶性Aβ蛋白結(jié)合，促進患者腦部Aβ蛋白的清除，減少Aβ斑塊的形成，使患者認知功能的下降速度減緩27%[5]。目前，侖卡奈單抗用于早期AD治療的應(yīng)用還未在我國獲批上市，本文通過對侖卡奈單抗的作用機制、臨床應(yīng)用和安全性等研究進展進行簡要分析和綜述，以期為侖卡奈單抗在我國用于早期AD治療的相關(guān)研究和臨床應(yīng)用提供參考和依據(jù)。

1 阿爾茨海默病的流行病學特征和臨床診治

最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，目前全球AD和AD相關(guān)癡呆患者（Alzheimer's disease and related dementias，ADRD）人數(shù)約為5 500萬，預(yù)計2030年達到7 800萬，2050年增至1.39億[6]。我國現(xiàn)有ADRD人數(shù)為1 314.40萬，約占全球25.5%。年齡標準化患病率為788.3/10萬，年齡標準化病死率為23.3/10萬，略高于全球水平。自1990至2019年，我國AD死亡人數(shù)排名從第10位上升至第5位，疾病負擔從27位上升至15位，年齡標準化傷殘調(diào)整生命年增加5.7%。在40歲以上人群中，隨著年齡的增長，ADRD病死率和發(fā)病率呈上升趨勢，在85歲及以上年齡組達到最高水平[2]。

目前，AD的臨床診斷主要通過各種臨床認知評估量表（AD-8、MMSE、MoCA、ACE-Ⅲ等）、分子影像技術(shù)（MRI、CT、Aβ-PET、tau-PET、FDG-PET等）以及腦脊液、血液中的生物標志物和基因檢測等方法進行診斷[1,2,7]，根據(jù)ATN［淀粉樣蛋白（A）/病理性tau蛋白（T）/神經(jīng)變性或神經(jīng)元損傷（N）］診斷框架，Aβ陽性是AD的典型病理學特征[8-9]。

目前，AD的臨床治療主要是通過改善患者的認知癥狀來提高患者的生活質(zhì)量，如膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏等）、谷氨酸受體拮抗劑（美金剛）等[9]，這些藥物在一定程度上能夠緩解AD的臨床癥狀，但不能從根本上阻止AD的病理惡化和疾病進展。甘露特鈉是基于“微生物-腦-腸軸”學說開發(fā)的一款A(yù)D治療藥物[10]，然而其臨床Ⅲ期研究目前已暫停，雖然目前已在我國獲批上市，后期仍需更多的研究對其療效和安全性進行評價。

2 侖卡奈單抗的作用機制和藥動學特征

侖卡奈單抗是一種重組人源化單克隆抗體，對大腦內(nèi)可溶性Aβ蛋白聚集體（寡聚體和原纖維）有高度的親和力，通過與早期AD患者腦內(nèi)異常堆積的可溶性Aβ蛋白聚集體的靶向結(jié)合，并將其隔離形成可從循環(huán)中除去的免疫復(fù)合物，從而促進患者腦部Aβ蛋白的清除，減少Aβ斑塊的形成，改善AD患者的腦部病理特征，緩解疾病進展[11-13]。

在藥物代謝動力學方面[14]，按照10 mg/kg，2周1次，靜脈滴注的給藥方案，用藥6周后達到血藥穩(wěn)態(tài)濃度。在0.3～15 mg/kg的給藥劑量范圍內(nèi)，侖卡奈單抗的峰值濃度（Cmax）和血藥濃度時間曲線下面積（AUC）呈比例增加，穩(wěn)態(tài)分布體積為3.22 L。侖卡奈單抗在體內(nèi)主要是通過蛋白水解酶降解的方式進行消除，體內(nèi)清除率為0.434 L/d，終末半衰期為5～7 d。目前，未進行侖卡奈單抗在肝腎功能損害患者中的藥代動力學特征評價，由于侖卡奈單抗主要通過蛋白水解酶降解，預(yù)計不會通過肝藥酶代謝或者腎臟清除。

3 侖卡奈單抗治療阿爾茨海默病的臨床研究進展

Swanson等[15]在856例AD患者中進行了一項雙盲、安慰劑對照的臨床2b期研究，通過正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）檢測腦部Aβ斑塊的變化情況，旨在對侖卡奈單抗用于AD引起的輕度認知障礙或輕度癡呆患者的治療效果進行評價。研究結(jié)果顯示，接受侖卡奈單抗治療患者的Aβ水平呈現(xiàn)出劑量與時間依賴的顯著下降，在接受10 mg/kg，2周1次的給藥劑量和頻度條件下，侖卡奈單抗治療組患者從基線到治療第79周，大腦中Aβ斑塊水平呈現(xiàn)出統(tǒng)計學意義上的顯著降低，而安慰劑組則保持不變。基于該項研究結(jié)果，2023年1月23日，F(xiàn)DA加速批準了侖卡奈單抗在AD早期治療中的應(yīng)用。

隨后，Dyck等[5]進行了一項為期18個月的多中心、雙盲3期臨床研究，1 795例早期AD患者分別被分為侖卡奈單抗治療組（898例）和安慰劑治療組（897例）。研究結(jié)果顯示，兩組的基線臨床癡呆評分總和量表（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes，CDR-SB）評分為3.2；治療18個月后，與安慰劑相比，侖卡奈單抗使早期AD患者的認知功能障礙進展速度減緩27%，兩組的CDR-SB評分分別為1.21和1.66（差異0.45，95%CI -0.67～-0.23，P＜0.001）。通過PET掃描以及相關(guān)量表測量大腦Aβ水平的變化，也得到了具有顯著統(tǒng)計學意義的結(jié)果。侖卡奈單抗組患者腦部的Aβ負荷降低幅度超過安慰劑組，治療組和安慰劑組的基線水平分別為77.92 centloids和75.03 centloids；治療18個月后，兩組的淀粉樣蛋白水平分別為-55.48 centloids和3.64 centloids（差異-59.12 centloids，95%CI -62.64～-55.60，P＜0.001）。在其他幾種AD相關(guān)的評分量表評估中，侖卡奈單抗也展現(xiàn)出明顯的治療優(yōu)勢，兩組阿爾茨海默病評估量表-14項認知分量表（14-item cognitive subscale of the Alzheimer's Disease Assessment Scale，ADAS-cog14）評分分別為4.14和5.58（差異-1.44，95%CI -2.27～-0.61，P＜0.001）；兩組阿爾茨海默病綜合評分（Alzheimer's Disease Composite Score，ADCOMS）分別為0.164和0.214（差異-0.050，95%CI -0.074～-0.027，P＜0.001）；兩組阿爾茨海默病合作研究輕度認知功能障礙日常生活活動量表（Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment，ADCS-MCI-ADL）評分分別為-3.5和-5.5（差異2.0，95%CI 1.2～2.8，P＜0.001）。此外，在腦脊液亞組和血漿分析中，侖卡奈單抗治療組的Aβ蛋白、tau蛋白、神經(jīng)變性和神經(jīng)炎癥的標志物與安慰劑相比都有更大程度下降。基于該研究結(jié)果，2023年6月9日，F(xiàn)DA召集了外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會，全票通過侖卡奈單抗在早期AD治療中的臨床獲益，并于2023年7月6號完全批準侖卡奈單抗用于早期AD的治療。

4 侖卡奈單抗導(dǎo)致的不良事件

研究表明，在早期AD的治療中侖卡奈單抗造成的嚴重不良事件發(fā)生率為14.0%，而安慰劑組為11.3%[5]。治療中的不良反應(yīng)主要為淀粉樣蛋白相關(guān)影像學異常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）和輸注相關(guān)反應(yīng)。ARIA的發(fā)生機制目前尚不清楚，有假說認為侖卡奈單抗在清除腦部沉積的Aβ斑塊同時，能夠改善腦部血流狀況，從而引起ARIA反應(yīng)。因此，對于正在服用抗凝血藥物、有明顯腦出血或者腦部腫瘤的患者，用藥期間應(yīng)該密切關(guān)注其腦部血流狀況。①腦腫脹。研究表明，接受侖卡奈單抗治療的患者有更高的腦腫脹發(fā)生風險[5]。侖卡奈單抗治療組患者出現(xiàn)腦腫脹的比例為12.6%，而安慰劑組的這一比例則為1.7%。在治療過程中，大多數(shù)患者（91%）為輕度至中度腦腫脹，多發(fā)生在治療的前3個月（71%），通常在4個月內(nèi)能夠得到明顯緩解。其中2.8%的患者腦腫脹癥狀較為明顯，主要癥狀表現(xiàn)為頭痛、視力障礙和意識混亂。②腦出血。研究表明，接受侖卡奈單抗治療過程中有17.3%患者出現(xiàn)腦出血，而安慰劑組則為9%，最常見癥狀是頭暈[5]。侖卡奈單抗治療組有5例（0.6%）出現(xiàn)大出血，而安慰劑組治療組中則有1例（0.1%）。基因水平研究結(jié)果表明，純合子載脂蛋白Eε4基因攜帶者ARIA伴水腫或滲出（9.2% vs.0）和ARIA伴腦微出血、腦大出血或表面鐵沉積癥（32.6%vs.3.8%）的發(fā)生率明顯更高。因此，對于有出血傾向的患者應(yīng)予以密切關(guān)注，防范腦出血風險。③輸注相關(guān)反應(yīng)。輸注相關(guān)反應(yīng)是侖卡奈單抗治療過程中最常見的不良反應(yīng)[5]，在影響＞10%的受試者中，侖卡奈單抗輸注相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率為26.4%，安慰劑組則為7.4%。輸注相關(guān)反應(yīng)大多為輕至中度（1或2級，96%），多在第一次用藥時時發(fā)生（75%），可以通過類固醇抗炎藥、抗組胺藥或糖皮質(zhì)激素等進行預(yù)防。

5 結(jié)語和展望

隨著人口老齡化進程的加速，中國AD患者的發(fā)病率也逐年升高，目前其發(fā)病機制尚不清楚，相應(yīng)的治療藥物也只能使其癥狀得到改善，并不能從根本上解決疾病的進展。Aβ蛋白堆積學說認為腦內(nèi)Aβ斑塊的形成是導(dǎo)致AD的重要因素之一，但相應(yīng)的靶向藥物卻鮮有成功[16]。作為二十年來首個獲得FDA完全批準用于AD治療的藥物，侖卡奈單抗的成功無疑是以Aβ為靶點的單克隆抗體在AD及相關(guān)神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的一大突破[17]。然而，侖卡奈單抗只能使早期患者認知功能衰退速率減緩27%，緩解疾病進程，并不能完全治愈。另外，侖卡奈單抗的治療費用為26 500美元/年，治療成本相當高，給普通患者帶來較大的經(jīng)濟負擔[18]。2020年7月啟動的一項3期臨床研究（AHEAD 3-45，NCT04468659）[19]旨在評估在臨床前早期認知功能未受損的患者人群中，侖卡奈單抗能否減緩生物標志物（Aβ和tau蛋白）的變化和（或）認知能力下降。該研究預(yù)計于2027年結(jié)束，將為侖卡奈單抗作為一種潛在的AD預(yù)防性治療藥物提供更有價值的信息。此外，最近正在進行的皮下給藥方式的開發(fā)（NCT05045716），將使侖卡奈單抗治療的可及性、操作的方便性以及患者的依從性得到極大的提高[20]。

AD起病隱匿，早診斷、早治療對于疾病進展的控制和患者生活質(zhì)量的提高至關(guān)重要。有研究表明，通過光學相干斷層掃描血管造影（optical coherence tomo-graphy angiography，OCTA）技術(shù)能夠在AD功能損害的早期階段檢測到視網(wǎng)膜中分子、細胞和結(jié)構(gòu)的異常，將視網(wǎng)膜作為一種可靠的生物標志物，用于非侵入性AD的早期診斷[21]。在治療方面，除了侖卡奈單抗外，目前還有多款治療藥物（如Donanemab、Gantenerumab、HMTM等）[4,22]的臨床研究正在進行中，未來將會給AD患者帶來更多有效的治療方案。此外，由于AD的發(fā)病機制復(fù)雜，通過多學科、多方案聯(lián)合治療將會更有益于患者疾病進展的延緩和生活質(zhì)量的提高。

目前，侖卡奈單抗尚未在我國批準上市，在我國人群中的有效性和安全性需要進一步的研究和評估。隨著各種生物學技術(shù)的不斷發(fā)展以及更多的臨床循證醫(yī)學證據(jù)的積累，將會有更多的AD生物學標志物被發(fā)現(xiàn)、更清晰的分子生物學機制被闡明、更精準有效的診療方案被提出，AD的早期、精準治療將會迎來更大的突破。