申楠，楊雷，李為，范昕，盧雪笛，陸小龍，向黎黎，熊輝

1. 湖南中醫(yī)藥大學，湖南長沙410208

2. 湖南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410005

3. 石家莊市中醫(yī)院，河北 石家莊 050011

4. 湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410021

膝骨關節(jié)炎（KOA）臨床表現(xiàn)為膝關節(jié)局部疼痛、僵硬腫脹、活動障礙等。當前KOA 的治療以藥物為主，但長期服用易導致不良反應。臨床實踐顯示中醫(yī)藥具備多效應、多途徑、多靶點的特性，因此從中醫(yī)藥中挖掘治療KOA 的中醫(yī)藥復方具有重要意義。丹紫康膝沖劑是湖南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院治療KOA 的經(jīng)驗方，方中諸藥以補肝益腎、活血通經(jīng)、通絡止痛、益氣補血為主，內外兼顧，配方合理，治療KOA 療效顯著。溫針灸有止痛、促進血液循環(huán)之功用，通過針刺刺激人體相應穴位，能夠合成、釋放內源性鎮(zhèn)痛物質，配合具備熱效應的艾灸，可以提高血管通透性，進一步改善血管及淋巴功能，達到消炎的目的[1-2]。本研究采用丹紫康膝沖劑聯(lián)合溫針灸治療肝腎虧虛型KOA，結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準參考《骨關節(jié)炎診療指南（2018 年版）》[3]中KOA 的診斷標準。①1 個月內反復出現(xiàn)膝關節(jié)疼痛癥狀；②影像學證據(jù)表明膝關節(jié)間隙變窄，關節(jié)周緣有骨贅形成，軟骨下骨發(fā)生硬化或產(chǎn)生囊性變；③晨僵≤30 min；④活動時有骨擦音；⑤年齡＞50 歲。滿足①及②、③、④、⑤中任意2 條即可確診為KOA。

1.2 辨證標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[4]辨證為肝腎虧虛型。主癥：膝關節(jié)疼痛腫脹，屈伸不利，腰膝酸軟；次癥：頭暈，耳鳴，目眩，乏力；舌、脈象：舌質淡紅、苔薄白，脈沉細或弱。

1.3 納入標準符合診斷及辨證標準；年齡40～75 歲；Kellgren-Lawrence（K-L）分級≤Ⅲ級；雖使用過非甾體類抗炎藥或激素，但已停藥超過1 個月者；患者知情同意本研究，資料完整，隨訪時間4 周及以上。

1.4 排除標準暈針、過敏體質或對本研究藥物過敏者；患有骨腫瘤或慢性傳染病，或者接受其他疾病治療會影響本研究結局指標者；妊娠期或哺乳期婦女；膝關節(jié)重度畸形，須進行手術治療。

1.5 一般資料選取2020 年8 月—2022 年8 月于湖南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院關節(jié)外科住院的KOA患者120 例，采用隨機數(shù)字表法分為4 組（A 組、B組、C 組、D 組），每組30 例。A 組男13 例，女17 例；平均年齡（59.75±5.45）歲；平均病程（5.55±2.72）年；平均體質量指數(shù)（BMI）25.02±1.07；發(fā)病部位：單膝24 例，雙膝6 例；影像學（K-L）分級：Ⅰ級14 例，Ⅱ級10 例，Ⅲ級6 例。B 組男15 例，女15 例；平均年齡（58.43±5.13）歲；平均病程（6.01±2.35）年；平均BMI 為24.97±1.13；發(fā)病部位：單膝25 例，雙膝5 例；影像學（K-L）分級：Ⅰ級11 例，Ⅱ級12 例，Ⅲ級7 例。C 組男13 例，女17 例；平均年齡（60.02±5.98）歲；平均病程（5.88±2.56）年；平均BMI 為24.64±1.49；發(fā)病部位：單膝27 例，雙膝3 例；影像學（K-L）分級：Ⅰ級12 例，Ⅱ級10 例，Ⅲ級8 例。D 組男14 例，女16 例；平均年齡（59.37±5.73）歲；平均病程（5.79±2.86）年；平均BMI 為24.85±1.26；發(fā)病部位：單膝27 例，雙膝3 例；影像學（K-L）分級：Ⅰ級14 例，Ⅱ級11 例，Ⅲ級5 例。4 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過湖南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)學倫理委員會審核通過。

2 治療方法

基礎治療：4 組均予常規(guī)股四頭肌功能鍛煉，配合醫(yī)護人員健康宣教。囑患者在床邊坐位姿勢，用手握住患膝髕骨上緣股四頭肌處，緩慢將患側小腿抬起至患膝完全伸直，用力緊繃股四頭肌，將踝關節(jié)盡可能背伸，最后將膝關節(jié)固定于伸直位1 min，之后緩慢放下小腿，短暫休息后重復上述鍛煉過程，每次鍛煉15 min，每天3 次，連續(xù)治療4 周。

2.1 A 組在基礎治療上加用塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20140106）口服，每次1 片，每天1 次，連續(xù)治療4 周。

2.2 B 組在基礎治療上加用溫針灸理療。選穴（選取KOA 患側）：內外膝眼、足三里、鶴頂、陽陵泉、懸鐘、梁丘、血海、陰陵泉、阿是穴?；颊呷⊙雠P位，選用0.3 mm×40 mm 一次性無菌針灸針（蘇州針灸用品有限公司，蘇械標準20162270588）。針具及皮膚表面消毒，直刺穴位，行平補平瀉手法，得氣后在內外膝眼、鶴頂、阿是穴處加用艾灸，將艾絨搓團捻裹于針柄處并點燃，30 min 后取針。每天1 次，每周治療5 d，連續(xù)治療4 周。

2.3 C 組在基礎治療上加用丹紫康膝沖劑（由湖南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院藥劑科提供）口服。處方：白芍25 g，丹參、紫河車、熟地黃、獨活、懷牛膝、桑寄生各15 g，乳香、沒藥各10 g，雞血藤、血竭各12 g，甘草6 g。每天1 劑，水煎分2 次溫服。連續(xù)治療4 周。

2.4 D 組在基礎治療上聯(lián)合溫針灸、口服丹紫康膝沖劑治療。溫針灸操作方法及丹紫康膝沖劑服用方法同B、C 組，連續(xù)治療4 周。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標①膝關節(jié)整體功能。采用西安大略和麥克馬斯特大學骨關節(jié)炎指數(shù)評分（WOMAC）評價膝關節(jié)功能。包含關節(jié)日常生活功能、關節(jié)僵硬、疼痛3 個維度，24 個指標，每個指標分成5 個等級，從無到重的嚴重程度依次計0～4 分，總分96 分，分數(shù)越高，代表膝關節(jié)功能越差。②疼痛評分。采用視覺模擬評分法（VAS）評估疼痛癥狀，疼痛的評判標準用0～10 分表示，統(tǒng)一使用10 cm 刻度的游標尺，0 分代表沒有疼痛，0～3 分代表輕微疼痛但可以忍受；4～6 分代表影響睡眠的中度疼痛；7～10 分表明難以忍受的疼痛，嚴重影響睡眠和食欲。③血清白細胞介素-8（IL-8）、血管內皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子（FGF-2）水平。分別抽取患者治療前后晨起空腹上肢靜脈血5 mL，置于內含一定肝素抗凝劑的采血管，測定IL-8、VEGF、FGF-2 水平。④生活質量。采用關節(jié)炎生活質量測量量表2-短卷（AIMS2-SF）評估患者的生活質量，該量表包括軀體、社會、癥狀、工作、影響等5 個方面，共26 個項目，分值越高，表示生活質量越好。⑤中醫(yī)證候積分。主癥按無、輕、中、重分別計0、2、4、6 分，次癥按無、輕、中、重分別計0、1、2、3 分，計算總積分。

3.2 統(tǒng)計學方法采用SPSS25.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料以百分比（%）表示，臨床療效分析采用秩和檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 療效標準治療4 周后評價臨床療效，參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[4]制定療效標準。治愈：臨床癥狀、體征消失，膝關節(jié)日常生活功能正常；顯效：無腫痛、晨僵等癥狀，膝關節(jié)日常生活功能受限；有效：膝關節(jié)局部癥狀好轉，日常生活功能較治療前明顯提高；無效：膝關節(jié)局部癥狀及關節(jié)活動無改善?？傆行?（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 4 組臨床療效比較見表1。D 組總有效率為93.33%，高于其它3 組（P＜0.05）。

表1 4 組臨床療效比較例

4.3 4 組治療前后VAS 評分及WOMAC 評分比較見表2。治療前，4 組VAS 評分及WOMAC 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，4 組VAS 評分及WOMAC 評分較治療前降低（P＜0.05）；且D 組VAS 評分及WOMAC 評分低于其他3 組（P＜0.05）。

表2 4 組治療前后VAS 評分及WOMAC 評分比較（±s） 分

表2 4 組治療前后VAS 評分及WOMAC 評分比較（±s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與A 組治療后比較，P＜0.05；③與B 組治療后比較，P＜0.05；④與C 組治療后比較，P＜0.05

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4.4 4 組治療前后血清IL-8、VEGF、FGF-2 水平比較見表3。治療前，4 組血清IL-8、VEGF、FGF-2 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，4 組血清IL-8、VEGF 水平較治療前下降，F(xiàn)GF-2 水平較治療前升高（P＜0.05）；且D 組血清IL-8、VEGF 水平低于其他3 組，F(xiàn)GF-2 水平高于其他3 組（P＜0.05）。

表3 4 組治療前后血清IL-8、VEGF、FGF-2 水平比較（±s）

表3 4 組治療前后血清IL-8、VEGF、FGF-2 水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與A 組治療后比較，P＜0.05；③與B 組治療后比較，P＜0.05；④與C 組治療后比較，P＜0.05

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4.5 4 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表4。治療前，4 組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，4 組中醫(yī)證候積分校治療前下降（P＜0.05）；且D 組中醫(yī)證候積分低于其他3 組（P＜0.05）。

表4 4 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

表4 4 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與A 組治療后比較，P＜0.05；③與B 組治療后比較，P＜0.05；④與C 組治療后比較，P＜0.05

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4.6 4 組治療前后AIMS2-SF 各項評分比較見表5。治療前，4 組生活質量評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，4 組生活質量評分較治療前升高（P＜0.05）；且D 組高于其他3 組（P＜0.05）。

表5 4 組治療前后AIMS2-SF 各項評分比較（±s）分

表5 4 組治療前后AIMS2-SF 各項評分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與A 組治療后比較，P＜0.05；③與B 組治療后比較，P＜0.05；④與C 組治療后比較，P＜0.05

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5 討論

隨著我國人口老齡化趨勢愈加明顯，KOA 患病率也在逐年上升，早中期患者未達到手術指征，多以保守治療為主，晚期可見多數(shù)患者關節(jié)畸形，嚴重者致殘，影響患者生活質量及心理健康[5]。KOA 的發(fā)生與膝關節(jié)周圍股四頭肌等核心肌群肌力下降密切相關。股四頭肌是伸膝的主要肌群，對維持膝關節(jié)穩(wěn)定性作用巨大，研究發(fā)現(xiàn)，采用股四頭肌功能鍛煉治療KOA，在緩解膝關節(jié)疼痛，改善膝關節(jié)功能方面均有不錯療效，最新骨關節(jié)炎診療指南和專家共識也將運動療法推薦為KOA 的一種治療方式[6-8]。

KOA 屬于中醫(yī)學痹病范疇，病性為本虛標實，年長者本就肝腎虧虛，加之風、寒、濕邪氣侵襲，骨枯髓減，骨質疏松，倘若運動負荷過重，骨骼進而變形，筋骨不得滋潤，出現(xiàn)關節(jié)疼痛，故應補益肝腎、祛風除濕、通絡止痛。目前中藥復方治療骨關節(jié)炎機制大多從抑制炎癥反應、影響基因表達、保護軟骨細胞等方面著手[9]。研究發(fā)現(xiàn)，強筋壯骨類中藥可以促進軟骨修復、延緩軟骨退變、抑制滑膜炎性改變[10]。

課題組前期實驗證實丹紫康膝沖劑能改善軟骨中含水量，保護軟骨基質中的羥脯氨酸；改善兔膝關節(jié)骨性關節(jié)炎軟骨中含水率和血清堿性磷酸酶含量，降低關節(jié)軟骨炎癥反應；提高大鼠膝關節(jié)軟骨Ⅱ性膠原含量及端粒酶活性，抑制關節(jié)軟骨凋亡[11-13]。丹紫康膝沖劑以丹參、紫河車為君藥，有補腎活血、化瘀止痛之功；懷牛膝、熟地黃、骨碎補為臣藥，三藥合用增強君藥補益肝腎之功效，亦有陰陽雙補、活血通經(jīng)之功用；佐以血竭活血化瘀止痛，土鱉蟲續(xù)筋接骨、破血逐瘀，乳香、沒藥、延胡索行氣止痛、舒筋活絡，白芍柔肝斂陰、養(yǎng)血通經(jīng)；木瓜舒筋活絡、通經(jīng)活血；諸藥合用加強補益肝腎、通經(jīng)活絡之效；甘草調和諸藥。本方中包含補益氣血、補肝益腎、舒筋活絡、滋陰養(yǎng)血之藥，亦有抵御外邪之藥，內外兼顧。膝眼穴是經(jīng)外奇穴，有舒筋活絡、通利關節(jié)之功效；針刺足三里可益氣補血、調理脾胃；懸鐘為髓會，有補肝益腎之功；鶴頂乃膝關節(jié)局部鎮(zhèn)痛消炎經(jīng)驗穴；陽陵泉為近端取穴之妙，補腎壯骨同時起到柔肝、調節(jié)筋骨疾病之功；血海穴、梁丘為膝關節(jié)局部循經(jīng)取穴，作為脾經(jīng)腧穴、胃經(jīng)郄穴，能夠舒筋活絡、祛風除濕；陰陵泉為足太陰脾經(jīng)的合穴，可益腎調經(jīng)；諸穴合用，能夠舒筋活絡、補腎強骨、祛風除濕。溫針灸是將艾灸和針刺結合，針刺舒筋活絡以改善筋骨、肌肉疼痛，溫針灸將艾灸的溫熱效應通過針體充分傳導至膝關節(jié)深處，達到活血止痛、調節(jié)體態(tài)、改善膝關節(jié)“內環(huán)境”的作用[14]。結果顯示，4組治療4 周后無不良反應，VAS 評分、WOMAC 評分、中醫(yī)證候評分均下降，AIMS2-SF 評分均提升，且D 組變化幅度最明顯，表明在股四頭肌功能鍛煉基礎上，配合溫針灸、口服丹紫康膝沖劑對于減輕膝關節(jié)疼痛、改善膝關節(jié)功能效果顯著，中醫(yī)復方配合針灸治療KOA 在“內服外治”理念下有較為顯著的臨床療效。

研究發(fā)現(xiàn)，IL-8 是關節(jié)炎中主要的炎性因子，VGEF 是人體血管內皮生長因子。IL-8 的出現(xiàn)能夠誘導VGEF 遷移，而VGEF 遷移至人體局部關節(jié)時，能夠吸引破骨細胞，大幅度提升骨細胞受損程度，血管入侵軟骨的能力會擴大化，加重對軟骨細胞的損傷[15]。FGF-2 屬于血管生成因子，能促進滑膜細胞、成骨細胞、軟骨細胞增殖分化，延緩退化進程。本研究結果顯示，治療4 周后，4 組血清IL-8水平、血清VGEF 水平均下降，血清FGF-2 水平均升高，且D 組變化幅度最明顯，表明丹紫康膝沖劑聯(lián)合溫針灸能減輕膝關節(jié)疼痛、改善膝關節(jié)功能。

綜上所述，丹紫康膝沖劑聯(lián)合溫針灸治療可明顯緩解膝關節(jié)腫痛，減輕炎癥反應，改善膝關節(jié)功能，其機制可能是通過降低血清IL-8、VGEF 水平，促進FGF-2 生成以消炎鎮(zhèn)痛、保護關節(jié)軟骨。