王棟棟

（徐州醫(yī)科大學藥學院，江蘇 徐州 221004）

1 MIPD 在臨床藥學專業(yè)人才培養(yǎng)中的重要性

臨床藥學綜合運用臨床與藥學多種技術(shù)手段實現(xiàn)臨床藥物的合理使用，主要目的是實現(xiàn)患者的個體化精準用藥[1]。在20世紀50 年代，臨床藥學概念首次提出，我國臨床藥學專業(yè)正式設(shè)立始于2006 年。徐州醫(yī)科大學臨床藥學專業(yè)于2009 年正式獲教育部批準，2017 年高質(zhì)量通過全國臨床藥學本科專業(yè)認證，2019 年獲批國家級一流本科專業(yè)，在臨床藥學專業(yè)人才培養(yǎng)過程中積累了豐富的經(jīng)驗[1-3]。

1.1 MIPD 為臨床藥學精準用藥提供依據(jù)

模型引導(dǎo)的精準用藥（Mdel -Iformed Pecision Dosing，MIPD）是指運用建模與模擬技術(shù)手段，綜合分析患者、疾病以及藥物的相關(guān)信息，為患者精準用藥提供參考依據(jù)[4]。與經(jīng)驗用藥相比，MIPD 可通過整合患者生理、病理、遺傳、疾病等特征來制訂個體化精準用藥方案，是一種可全面提升治療藥物安全性、有效性、經(jīng)濟性及依從性的手段[4-6]。MIPD 基于應(yīng)用場景與研究技術(shù)，包括但不限于群體藥代動力學（population pharmacokinetics，PPK）模型、藥代動力學/藥效動力學（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）模型、群體藥效動力學（population pharmacodynamics，PPD）模型、基于生理的藥代動力學（PBPK）模型、基于模型的薈萃分析（model-based meta-analysis，MBMA）、人工智能（Artificial Intelligence，AI）等[4]。

為鼓勵MIPD 在個體化精準給藥方案制定中的合理使用，近年來國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心制定并頒布了多項指導(dǎo)原則，足以見得MIPD 的重要性。如國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心發(fā)布的《模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》《群體藥代動力學研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《兒科用藥臨床藥理學研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《藥物相互作用研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的定量方法學指導(dǎo)原則（征求意見稿）》《生理藥代動力學模型在兒科人群藥物研發(fā)中應(yīng)用的技術(shù)指導(dǎo)原則》等均對MIPD 用于臨床患者的精準化給藥的重要作用進行了明確。

1.2 開展MIPD 教學探索的必要性

臨床藥學的目標是實現(xiàn)患者的個體化精準用藥，而MIPD的應(yīng)用核心正是通過建模與模擬技術(shù)，為患者精準用藥提供依據(jù)，正因如此MIPD 也就成為臨床藥學專業(yè)人員需要掌握的重要理論和實踐技能。然而，目前MIPD 作為一項較前沿的知識體系與技術(shù)手段，國內(nèi)外的教育教學體系尚在探索之中，尚未有完備的教學體系形成，其學習機會主要集中在高端小眾的專業(yè)會議上，臨床藥學本科生較難有機會接觸這類專業(yè)的學術(shù)會議并系統(tǒng)學習MIPD。另外，由于MIPD 是近幾年才開始逐漸被醫(yī)學界、科研界所重視，發(fā)展時間較短，系統(tǒng)掌握MIPD 并可在高校進行教學的專業(yè)人才更是稀缺。因此，由專業(yè)掌握MIPD 的高校教師探索基于MIPD 的創(chuàng)新型臨床藥學專業(yè)人才培養(yǎng)模式尤為重要。筆者為臨床藥學博士，曾就讀于復(fù)旦大學，并在國家留學基金委的資助下公派至美國密歇根大學藥學院臨床藥學系進行博士聯(lián)合培養(yǎng)，系統(tǒng)掌握MIPD 的理論與實踐技能，對國內(nèi)外前沿的MIPD 理論與技能都有較深的理解與掌握，同時具有長期的科研積累與教學經(jīng)驗。

筆者長期從事基于MIPD 推薦最佳給藥方案的研究，目前已完成多種疾病狀態(tài)下多種藥物的最佳給藥方案推薦。如嚴重聯(lián)合免疫缺陷[7]、克羅恩病[8]、慢性肉芽腫[9]、肺移植[10]、肝移植[11]、腎移植[12]、造血干細胞移植[13]、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎[14]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[15]、狼瘡腎炎[16]、腎病綜合征[17-18]、結(jié)節(jié)性硬化癥[19]、淋巴管瘤[20]、癲癇[21]、卡波西樣血管內(nèi)皮瘤[22-23]、骨髓移植[24]、噬血細胞綜合征[25]、再生障礙性貧血[26]、糖尿病[27-30]、心衰[31]、多囊卵巢綜合征[32]、肥胖[33]等的MIPD 精準化給藥。此外，在MIPD 教學方面，筆者已初步探索MIPD 技能之一的PPK 在臨床藥學本科專業(yè)的教學策略，并收到積極反響[1，34]?；谝陨螹IPD 相關(guān)的科研經(jīng)歷及教學經(jīng)驗，筆者就MIPD 在臨床藥學專業(yè)人才培養(yǎng)模式中的思考與建議進行系統(tǒng)而深入的探索與實踐。

2 基于MIPD 的創(chuàng)新型臨床藥學專業(yè)人才培養(yǎng)模式探索實踐

MIPD 知識體系復(fù)雜，包括群體藥代動力學（PPK）、藥代動力學/藥效動力學（PK/PD）、群體藥效動力學（PPD）、基于生理的藥代動力學（PBPK）、基于模型的薈萃分析（MBMA）、人工智能（AI）等，學習難度較大，因此，創(chuàng)新型臨床藥學人才培養(yǎng)模式的重點在于教師綜合運用多種教學手段，在激發(fā)學生自身興趣的基礎(chǔ)上開展MIPD 相關(guān)知識、實踐及科研能力的培養(yǎng)，使學生“樂學”“會學”“學以致用”，見圖1。

圖1 創(chuàng)新型臨床藥學人才培養(yǎng)模式框架Figure 1 Innovative clinical pharmacy Practitioner training model framework

創(chuàng)新型臨床藥學人才的培養(yǎng)主要在于使學生掌握MIPD 相關(guān)基礎(chǔ)知識，構(gòu)建理論體系；實踐MIPD 技術(shù)，培養(yǎng)學生解決臨床實際問題的能力；教學科研相融合，培養(yǎng)創(chuàng)新型臨床藥學復(fù)合人才?；舅悸分饕? 個方面，掌握基本知識—熟悉技能應(yīng)用—開展項目實踐—深化創(chuàng)新意識，最終培養(yǎng)出創(chuàng)新型臨床藥學人才，見圖2。筆者從以下幾個方面做簡要闡述。

圖2 創(chuàng)新型臨床藥學人才培養(yǎng)基本思路Figure 2 Basic train of thought for innovative clinical pharmacy Practitioner

2.1 教師通過講解使學生掌握基本知識

教師結(jié)合自己在國內(nèi)外求學期間的學習經(jīng)歷及MIPD 學習過程，深入淺出地講解MIPD 相關(guān)的理論知識與應(yīng)用價值，通過通俗易懂的授課語言與方式讓學生可以快速理解并掌握MIPD相關(guān)的理論知識。同時結(jié)合目前臨床藥學發(fā)展的前沿領(lǐng)域，強調(diào)MIPD 目前所處的“第一方陣”地位。

另外，解讀國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心制定并頒布的多項MIPD 指導(dǎo)原則，突出MIPD 學習在臨床藥學專業(yè)未來就業(yè)中的重要作用。

2.2 臨床問題導(dǎo)向結(jié)合理論聯(lián)系實踐的教學手段激發(fā)學生興趣

從臨床實踐問題出發(fā)，循序漸進引導(dǎo)學生掌握MIPD 的實踐及應(yīng)用范圍，細化PPK、PK/PD、PPD、PBPK、MBMA、AI 等的使用場景，同時以臨床實踐精準用藥作為問題導(dǎo)向激發(fā)學生學習興趣。

2.3 通過翻轉(zhuǎn)課堂提升學生的案例理解及解決問題能力

布置學生能力范圍內(nèi)可自行完成的相關(guān)教學任務(wù)，通過學生對目前已發(fā)表的MIPD 相關(guān)臨床問題應(yīng)用實例的檢索，確定自己較為感興趣的案例，同時做好分析與解讀工作。隨后通過翻轉(zhuǎn)課堂形式，讓學生在課堂上進行相關(guān)案例的解讀與分析，整理問題解決的實踐步驟與經(jīng)驗，最后教師進行補充。

在本部分的實踐方面，臨床藥學專業(yè)的學生表現(xiàn)出了較高的興趣，結(jié)合自身的專業(yè)背景精選了高質(zhì)量的MIPD 前沿方面文獻進行了課堂匯報。此部分的匯報內(nèi)容包括《美羅培南在老年人體中生理藥動學模型的建立與應(yīng)用》《基于定量藥理學的華法林個體化給藥》《模型引導(dǎo)的華法林精準用藥》《基于群體藥動學模型的萬古霉素個體化用藥實踐》《模型引導(dǎo)的依維莫司精準用藥：成人腎移植受者的外部驗證》《應(yīng)用PhysPK 對新生兒慶大霉素進行基于生理的藥代動力學建模和劑量評估》《萬古霉素模型引導(dǎo)的精準劑量在住院兒童中的應(yīng)用》《模型引導(dǎo)的萬古霉素精確劑量工具在重癥監(jiān)護患者中的前瞻性驗證》等。

以上主題均由徐州醫(yī)科大學2019 級臨床藥學1 班學生自主分組搭配后按照文獻檢索與翻譯—PPT 制作—課堂匯報—主題答辯的4 個環(huán)節(jié)來準備。這種翻轉(zhuǎn)課堂的MIPD 學習方法可以讓學生主動探索并自主篩選小組成員感興趣的MIPD 研究主題，PPT 制作、課堂匯報、主題答辯鍛煉了臨床藥學專業(yè)學生的綜合能力，也為將來臨床藥學學生的碩士研究生申請與攻讀積累一些基本的科研素養(yǎng)。在每個主題的課堂匯報后，指導(dǎo)教師會針對每組的匯報內(nèi)容進行點評，并從科研與臨床應(yīng)用方面進行適當延伸與拓展，加深學生對自己所選主題的深入了解。

2.4 師生雙方雙向評價MIPD 教學的開展

學生完成主題匯報作業(yè)后由教師對相關(guān)項目進行點評與擴展，并對項目的開展進行綜合評價。同時，在基于MIPD 的創(chuàng)新型臨床藥學專業(yè)人才培養(yǎng)模式的探索與實踐過程中，師生雙方雙向?qū)IPD 教學創(chuàng)新模式進行全面評價。一方面，學生從課堂教學、翻轉(zhuǎn)課堂主題開展、前沿知識的擴展延伸等角度對MIPD 教學進行評價；另一方面，任課教師對學生整體表現(xiàn)與項目匯報等情況進行評價并打分量化。基于師生雙方雙向的綜合評價可以促進基于MIPD 的創(chuàng)新型臨床藥學專業(yè)人才培養(yǎng)模式的優(yōu)化，見圖3。

圖3 創(chuàng)新型臨床藥學人才培養(yǎng)基本模式Figure 3 Basic mode of cultivating innovative clinical pharmacy practitioner

2.5 檢驗學生學習成果并開展解決臨床問題的實踐項目

在學生已具備具體分析案例、解讀案例的基礎(chǔ)上，教師向?qū)W生布置臨床精準用藥作業(yè)，由學生課后自行組成團隊收集或檢索相關(guān)數(shù)據(jù)與資料，開展實踐項目，以此來評價學生對知識的掌握與實際運用能力。在課后臨床實踐方面，我校臨床藥學專業(yè)學生自主探索并在教師的指導(dǎo)下積極開展MIPD 相關(guān)課題的研究與申報。于2021 年獲批國家級大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目“基于群體藥動學與蒙特卡羅模擬：他克莫司在兒童肺移植患者的個體化給藥”（202110313024），在本項目中探索了伏立康唑?qū)和我浦不颊咚四镜乃幬锵嗷プ饔眉捌鋫€體化給藥推薦，發(fā)現(xiàn)無合并使用伏立康唑時，未攜帶CYP3A5*1基因型的兒童肺移植患者他克莫司推薦劑量：體重10~16 kg，>16~30 kg，>30~40 kg 的患兒每天依次為0.02 mg/kg，0.03 mg/kg，0.04 mg/kg；攜帶CYP3A5*1 基因型的兒童肺移植患者他克莫司推薦劑量：體重10~16 kg，>16~25 kg，>25~30 kg，>30~40 kg 的患兒每天依次為0.03 mg/kg，0.04 mg/kg，0.05 mg/kg，0.06 mg/kg；合并使用伏立康唑時，未攜帶CYP3A5*1 基因型的兒童肺移植患者他克莫司推薦劑量：體重10~40 kg 的患兒每天為0.02 mg/kg；攜帶CYP3A5*1 基因型的兒童肺移植患者他克莫司推薦劑量：10~24 kg，>24~40 kg 的患兒每天依次為0.02 mg/kg，0.03 mg/kg[10]。于2022 年獲批國家級大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目“基于臨床藥學MBMA 技術(shù)預(yù)測達格列凈對2 型糖尿病患者體重的影響及最佳治療方案推薦”（202210313053），本項目立足臨床藥學前沿的MIPD 技術(shù)手段MBMA，通過循證藥學思維模式“有證循證，無證創(chuàng)證”原則，將AI 與MBMA 有機結(jié)合，首次探究基于臨床藥學MBMA 技術(shù)預(yù)測達格列凈對2 型糖尿病患者體重的影響并推薦最佳治療方案，同時本項目是在臨床藥學實踐中針對實際問題而提出的，通過“源于臨床—循證轉(zhuǎn)化—優(yōu)化方案”的模式，運用仿真與模擬的AI 技術(shù)替代傳統(tǒng)大規(guī)模、高投入、高風險的臨床試驗。以上兩個國家級大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目均以臨床藥學專業(yè)學生為申請主體，以臨床藥學待解決的實際臨床問題為切入點，基于臨床藥學MIPD技術(shù)而開展，這種MIPD 的學以致用可進一步提升臨床藥學專業(yè)學生學習MIPD 的興趣，同時大幅度提升學生對MIPD 的理解與掌握程度，更重要的是可為臨床藥學專業(yè)學生今后的考研與就業(yè)提供借鑒和幫助。

3 結(jié)語

本文密切結(jié)合臨床藥學關(guān)鍵前沿技術(shù)的發(fā)展，首次探索開展MIPD 在臨床藥學本科的系統(tǒng)教育教學工作，以臨床實踐精準用藥問題為導(dǎo)向激發(fā)學生學習興趣；理論聯(lián)系實踐，通過翻轉(zhuǎn)課堂形式，學生親自講解案例并完成課后實踐項目；教師做到教輔結(jié)合，對學生實踐項目進行點評與擴展，使學生可以舉一反三，加深對MIPD 理論知識的理解，掌握MIPD 實踐技能；教學科研有機融合，在培養(yǎng)學生知識與實踐能力的基礎(chǔ)上，培養(yǎng)學生的臨床藥學相關(guān)科研思維。