武向慧,李龍虎,景斐華,武 鵬

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC)是全球五大常見的惡性腫瘤之一,是繼肺癌之后第二大癌癥死亡原因[1]。肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常見的腫瘤,預(yù)后較差,5 a生存率約為23.9%[2]。手術(shù)切除、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)和消融術(shù)常被用于治療PLC患者。由于起病隱匿,HCC患者的臨床癥狀出現(xiàn)較晚,患者就診時(shí)多處于疾病晚期,失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)[3]。TACE能最大程度地提高腫瘤病灶的化療藥物濃度,有助于提高治療效果[4,5]。根據(jù)巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)分期系統(tǒng),TACE是中期HCC患者的一線治療方法,包括較大或多結(jié)節(jié)性HCC、肝功能良好、出現(xiàn)血管侵犯或有肝外擴(kuò)散跡象的患者。射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)是一種針對(duì)腫瘤進(jìn)行熱消融治療的手術(shù)方法,曾被認(rèn)為可以作為一線治療替代手術(shù)切除治療小肝癌。對(duì)于不可切除的中晚期肝癌,RFA則是可以用作控制腫瘤進(jìn)展的姑息性治療手段。通常,腫瘤細(xì)胞對(duì)熱的耐受能力較正常細(xì)胞差,局部溫度>50℃時(shí)腫瘤細(xì)胞即出現(xiàn)凝固性壞死,而溫度>60℃時(shí)可引起細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器和DNA等出現(xiàn)不可逆性變性。在進(jìn)行RFA操作時(shí),在超聲等影像學(xué)技術(shù)引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺腫瘤,將消融電極針插入病灶內(nèi)部,發(fā)出高頻射頻波,將電極尖端的高頻交流電射入周圍組織,激發(fā)組織細(xì)胞發(fā)生高速離子振蕩和摩擦,產(chǎn)生熱能,在短時(shí)間內(nèi)瘤體周圍局部溫度迅速達(dá)到90～120℃,從而使腫瘤細(xì)胞脫水而產(chǎn)生凝固性壞死。與此同時(shí),腫瘤周圍供血血管因高溫也出現(xiàn)損傷,有利于切斷癌灶血供,使得腫瘤壞死更為徹底, 并可降低腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。自1996年開始,RFA就被應(yīng)用于治療HCC或肝轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤[6,7]。本研究觀察了TACE聯(lián)合RFA治療HCC患者的療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2020年2月～2021年4月我院診治的HCC患者60例,男36例,女24例;年齡為31～67歲,平均年齡為54±5歲。經(jīng)超聲、CT和MRI檢查診斷,并經(jīng)穿刺組織病理學(xué)檢查證實(shí)為HCC。將患者分成兩組,分別給予TACE或TACE聯(lián)合RFA治療。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 TACE治療 穿刺右側(cè)股動(dòng)脈,置入5-F導(dǎo)管至腹腔動(dòng)脈或肝總動(dòng)脈、造影。用微導(dǎo)管選擇性插入病灶供血?jiǎng)用}。在成功造影后,根據(jù)腫瘤大小,注入碘化油5～10 ml與鹽酸阿霉素和表柔比星的混合乳劑。隨后,注入可吸收明膠海綿顆粒至病灶供血?jiǎng)用},直到供血?jiǎng)用}血流停滯。

1.3 RFA治療 在接受TACE治療后2周再施行RFA治療。使用美國RITA 1500型RFA腫瘤治療儀。在操作前,先行腹部超聲或超聲造影檢查以明確腫瘤位置。在消融時(shí),設(shè)置參數(shù)為發(fā)射頻率400 kHz、功率250 w?；颊呷∑脚P位,全身麻醉,給予心電監(jiān)護(hù)和血氧飽和度監(jiān)測。在超聲引導(dǎo)下選擇消融穿刺點(diǎn),明確進(jìn)針的角度和深度。隨后,經(jīng)再次超聲引導(dǎo)評(píng)估確定進(jìn)針點(diǎn)。使用RITA多極射頻消融電極針經(jīng)皮穿刺至腫瘤邊緣,依次展開射頻電極。對(duì)于腫瘤直徑<30 mm患者,予以單個(gè)位點(diǎn)消融,消融范圍超出腫瘤邊緣10 mm(距肝臟表面>10 mm);對(duì)于腫瘤直徑在30～50 mm者,予以多點(diǎn)位重疊消融,設(shè)置2～3個(gè)位點(diǎn);對(duì)于腫瘤直徑>50 mm者,予以多位點(diǎn)重疊消融并盡可能使瘤體完全被消融。一次消融不超過5個(gè)點(diǎn)位,每個(gè)點(diǎn)位消融15 min。在滿意消融瘤體后,退針,予以針道消融。術(shù)后2 h,經(jīng)超聲檢查排除出血后轉(zhuǎn)回普通病房。

1.4 療效評(píng)價(jià) 在治療后1個(gè)月,行超聲造影或MRI檢查,判斷療效。計(jì)算病灶最長徑的總和,采用改良的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumors,mRECIST)評(píng)估[8]。完全緩解(complete response,CR)為動(dòng)脈期無腫瘤病灶顯示;部分緩解(partial response,PR)為腫瘤病灶減少30%以上;疾病進(jìn)展(progression disease,PD)為腫瘤病灶增加20%以上或出現(xiàn)新病灶;疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)為除CR、PR和PD以外的情況。當(dāng)病灶達(dá)到CR或PR的標(biāo)準(zhǔn)時(shí),表示治療有效,其余為治療無效。治療有效率=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%

2 結(jié)果

2.1 一般資料 20例接受TACE聯(lián)合RFA治療,另40例接受TACE治療,兩組基線性別、年齡(資料未列出)和腫瘤特征無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05,表1)。

表1 兩組基線一般資料比較

2.2 兩組療效比較 在接受治療1個(gè)月后評(píng)估, TACE聯(lián)合RFA治療組有效率顯著高于TACE治療組(P<0.05,圖1、表2)。

圖1 肝細(xì)胞癌患者接受TACE治療 男性,55歲A:DSA顯示碘油和化療藥物被緩慢注入腫瘤病灶;B:TACE治療后腫瘤內(nèi)斑片狀碘油沉積

2.4 兩組術(shù)后并發(fā)癥和預(yù)后情況 在TACE或聯(lián)合RFA治療后,出現(xiàn)胸腔積液2例,皮膚灼傷2例,術(shù)后疼痛3例,一過性血清轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素輕度升高,均經(jīng)對(duì)癥處理后緩解或消失,未出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。截止隨訪至2022年5月,TACE聯(lián)合RFA治療組1 a生存率為70.0%(14/20),而TACE治療組為40.0%(16/40),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。大多患者死于肝功能衰竭。

2.3 兩組血清肝功能指標(biāo)和AFP水平變化比較 在治療前,TACE聯(lián)合RFA治療組與TACE治療組血清肝功能指標(biāo)和AFP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);在治療后,TACE聯(lián)合RFA治療組血清AFP水平顯著低于TACE治療組(P<0.05,表3)。

表3 兩組血清肝功能指標(biāo)和AFP水平變化比較

表3 兩組療效(%)比較

3 討論

除肝移植外,肝切除術(shù)是公認(rèn)的最佳治療HCC的方法。然而,由于HCC患者就診時(shí)通常較晚,無法進(jìn)行手術(shù)切除,因此局部消融越來越多地被用于治療。許多研究表明,特別是小肝癌,局部消融治療是最佳的治療選擇[8,9]。另外,局部消融聯(lián)合TACE治療的療效是優(yōu)于單純TACE治療的[10-12]。由于我們醫(yī)院近年來才逐步開展RFA治療,因此納入樣本量較小,所以本研究我們匹配了部分HCC患者接受TACE治療。

AFP作為HCC常用的血清腫瘤標(biāo)志物,對(duì)疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)監(jiān)測、治療效果的判定具有重要價(jià)值。我們發(fā)現(xiàn),雖然治療前兩組血清AFP水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但在接受治療后兩組血清AFP水平均有所下降,而治療后接受TACE聯(lián)合RFA治療組血清AFP水平顯著低于TACE治療組,提示治療效果可能更好。

我們回顧性分析了TACE聯(lián)合RFA組與TACE組在治療后1個(gè)月進(jìn)行超聲造影或MRI影像學(xué)檢查結(jié)果,以判斷治療的療效。按照修訂的實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn),本研究TACE聯(lián)合RFA治療組有效率為75.0%,顯著高于TACE治療組的45.0%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)果表明,與TACE治療相比,TACE聯(lián)合RFA治療HCC患者更有效。這些結(jié)果可能歸因于以下幾個(gè)方面。首先,TACE治療后腫瘤組織缺血、壞死、體積縮小,有助于RFA更徹底地?fù)p毀腫瘤組織;其次,施行TACE后腫瘤血供被阻斷,由血液流動(dòng)造成的熱量散失減少,有助于射頻電極迅速有效地升溫,殺滅腫瘤細(xì)胞;其三,RFA能夠有效彌補(bǔ)TACE后栓塞遺漏病灶,進(jìn)一步減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移;最后,RFA產(chǎn)生的高溫能夠增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性[13-16]。由此可見,TACE聯(lián)合RFA治療不可手術(shù)切除的晚期HCC患者可以在一定程度上優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、取長補(bǔ)短,具有較好的臨床效果。

RFA是利用電流對(duì)電極周圍組織中的離子進(jìn)行激發(fā),進(jìn)而周圍迅速生成高溫,到達(dá)殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。有人采用RFA治療HCC患者,發(fā)現(xiàn)在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)還能破壞病灶周圍的微小血管,形成隔離帶,認(rèn)為RFA是治療HCC患者的一種有效方法[17]。不過,RFA常見的并發(fā)癥主要包括皮膚灼傷、一過性肝功能損傷、低熱和胸腔積液等。然而,對(duì)這些常見并發(fā)癥進(jìn)行積極處理后,一般不會(huì)引起嚴(yán)重的臨床后果,因而該方法具有較高的安全性[17,18]。本研究中,TACE聯(lián)合RFA治療組與TACE治療組相比,患者術(shù)后并發(fā)癥并沒有明顯增多,并且在處理后患者癥狀能夠得到有效改善,表明RFA與TACE聯(lián)合應(yīng)用并不會(huì)增加術(shù)后不良事件的發(fā)生。同時(shí),本研究也發(fā)現(xiàn),TACE聯(lián)合RFA治療組術(shù)后一年生存率顯著高于TACE治療組。除此以外,受RFA設(shè)備和參數(shù)的影響,使用不同的設(shè)備參數(shù)也可能會(huì)對(duì)患者的療效和預(yù)后產(chǎn)生不同程度的影響[19,20]。但總體來說,采用TACE聯(lián)合RFA治療HCC患者的短期療效更好。

雖然本研究發(fā)現(xiàn)采用TACE聯(lián)合RFA治療HCC患者較TACE治療更有效,但研究本身具有一些局限性。首先,由于樣本量較小,沒有對(duì)HCC進(jìn)行病理學(xué)類型分析,未來擴(kuò)大樣本量將有助于進(jìn)一步分析采用TACE聯(lián)合RFA治療不同病理學(xué)類型的HCC患者的療效;其次,本研究未對(duì)基礎(chǔ)肝病,即肝硬化程度和病因進(jìn)行分層分析,這些可能也影響對(duì)治療效果的觀察。

綜上所述,與TACE治療相比,采用TACE聯(lián)合RFA治療HCC患者的療效可能更好,可有效降低血清AFP水平,間接反映療效較好,而并未增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生,1 a生存率顯著提高,治療HCC患者更顯優(yōu)勢(shì)。因此,采用TACE聯(lián)合RFA治療有助于提高HCC患者的近期療效,為可能的二期手術(shù)切除創(chuàng)造了條件。