羅良德,蘇建明,任成果,申 紅

代謝相關(guān)性脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)是與遺傳易感性、胰島素抵抗(IR)和代謝紊亂有關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷,是系統(tǒng)性疾病累及肝臟的表現(xiàn)[1, 2]。MAFLD的主要特征為肝內(nèi)脂肪堆積過多,多伴有尿酸高、血糖高、血壓高和血脂高等代謝紊亂。MAFLD可以進(jìn)展引起肝纖維化、肝硬化和肝癌,增加死亡風(fēng)險[3, 4]。現(xiàn)階段,尚無治療MAFLD的特效藥物,臨床主要在加強(qiáng)鍛煉、調(diào)節(jié)飲食的基礎(chǔ)上聯(lián)合藥物輔助治療MAFLD。臨床治療MAFLD的藥物包括降脂、抗氧化劑和胰島素增敏劑等,主要通過維持脂質(zhì)代謝平衡,以調(diào)節(jié)代謝紊亂,改善肝脂肪變[5]。復(fù)方甘草酸苷是具有抗病毒和抗炎作用的復(fù)方制劑,可以緩解肝細(xì)胞水腫和壞死,有利于肝細(xì)胞再生,達(dá)到保護(hù)肝細(xì)胞的治療目的[6]。非諾貝特是用于治療代謝紊亂性疾病的調(diào)脂藥物,能通過影響線粒體氧化途徑調(diào)控脂肪酸的攝入和代謝過程,有利于抑制膽固醇的吸收[7]。本研究應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合非諾貝特治療MAFLD患者,觀察了其對脂代謝和肝功能的影響,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2019年12月～2021年12月我院收治的MAFLD患者74例,男性45例,女性29例;年齡為35～58歲,平均年齡為(45.8±5.3)歲。MAFLD診斷符合《代謝相關(guān)脂肪性肝病新定義的國際專家共識簡介》[8]標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)超聲檢查顯示存在彌漫性肝脂肪變。排除標(biāo)準(zhǔn):①對復(fù)方甘草酸苷或非諾貝特不耐受;②存在腦、心、肺、腎等重要臟器嚴(yán)重?fù)p傷;③伴有肝豆?fàn)詈俗冃浴⒕凭愿尾』虿《拘愿窝?④存在精神疾病、貧血、感染性疾病;⑤正在接受其他治療。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組37例和觀察組37例,兩組基線資料比較無顯著性差異(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者戒煙酒,合理規(guī)劃膳食,指導(dǎo)患者進(jìn)行適量的運(yùn)動,保持健康的作息時間。在對照組,給予復(fù)方甘草酸苷(北京凱因科技股份有限公司,國藥準(zhǔn)字:H20080006)75mg口服,3次/d;觀察組在此治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合非諾貝特(江蘇瑞年前進(jìn)制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字:H32022267)0.1口服,3次/d。兩組均連續(xù)治療觀察24 w。

1.3 指標(biāo)檢測 使用美國Beckman Coulter公司生產(chǎn)的AU680型全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo),計算脂肪肝指數(shù)(FLI),FLI=(e[0.953×In(TG)+0.139×BMI+0.718×In(GGT)+0.053×WC-15.745]×100)/(1+e[0.953×In(TG)+0.139×BMI+0.718×In(GGT)+0.053×WC-15.745]),In為自然對數(shù),e為自然對數(shù)的底數(shù);使用海斯凱爾公司生產(chǎn)的Fibrotouch彈性成像儀檢測肝臟脂肪受控衰減參數(shù)(CAP)和肝臟硬度測定(LSM)。

2 結(jié)果

2.1 兩組脂代謝指標(biāo)比較 治療前,兩組血清高密度脂蛋白、總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05);在治療24 w末,觀察組血清高密度脂蛋白水平顯著高于對照組,而血清總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平顯著低于對照組(P<0.05,表1)。

表1 兩組脂代謝指標(biāo)比較

2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較 治療前后,兩組血清ALT、AST 和GGT水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05,表2)。

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較

2.3 兩組脂肪肝指標(biāo)比較 治療前,兩組CAP、LSM和FLI比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05);在治療24 w末,觀察組CAP和FLI顯著低于對照組(P<0.05,表3)。

表3 兩組脂肪肝指標(biāo)比較

3 討論

隨著生活方式的轉(zhuǎn)變和飲食結(jié)構(gòu)的改變,代謝綜合征、2型糖尿病和肥胖等多種代謝性疾病發(fā)病率不斷增加,MAFLD發(fā)病率也呈升高趨勢[9,10]。目前,MAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)生及發(fā)展與線粒體功能障礙、脂質(zhì)代謝紊亂、胰島素抵抗和腸道菌群失調(diào)等因素有關(guān)。上述因素均能影響外周脂肪組織的轉(zhuǎn)運(yùn),促進(jìn)肝臟攝取游離脂肪酸,有利于TG合成,從而引起肝內(nèi)脂質(zhì)堆積過多[11, 12]。此外,MAFLD還可能通過影響腸道菌群失調(diào)、炎癥反應(yīng)、脂肪毒性等病理生理過程影響機(jī)體不同器官或系統(tǒng),不僅會增加晚期肝病、肝癌等肝臟不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險,還會引起胃腸道、心血管和腎功能損傷等肝外不良表現(xiàn)[13]。采取有效、安全的手段治療MAFLD對促進(jìn)患者恢復(fù)具有重要的價值。但現(xiàn)階段,針對MAFLD仍沒有公認(rèn)的特效治療手段,臨床治療主要以改善體質(zhì)狀態(tài)、避免肝臟脂肪沉積為主要原則[14]。MAFLD患者需調(diào)整生活方式、規(guī)劃合理的膳食、進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動,但多數(shù)患者還需要輔以藥物治療,以降低肝臟脂肪含量,延緩病情進(jìn)展。復(fù)方甘草酸苷能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,不僅能有效預(yù)防肝組織炎癥和肝纖維化,還具有良好的肝解毒作用,無毒副作用[15]。非諾貝特能通過抑制膽固醇的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn),影響機(jī)體膽固醇代謝,從而達(dá)到改善血脂代謝紊亂的治療目的[16]。

臨床研究發(fā)現(xiàn),代謝紊亂會導(dǎo)致肝內(nèi)游離不飽和脂肪酸含量增加,使其在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)門G,加重肝臟脂肪變性,促進(jìn)MAFLD發(fā)生及發(fā)展[17]。國外報道顯示,非諾貝特能通過調(diào)節(jié)脂類轉(zhuǎn)移蛋白表達(dá),促進(jìn)載脂蛋白A1和A11釋放,有利于抑制脂質(zhì)合成,加速脂質(zhì)代謝,從而控制機(jī)體血脂水平[18]。本研究發(fā)現(xiàn),在治療24 w末,觀察組血清高密度脂蛋白水平顯著高于對照組,而血清總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平顯著低于對照組,表明復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合非諾貝特治療能調(diào)節(jié)MAFLD患者脂代謝,有一定的療效。非諾貝特不僅可以抑制膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白的表達(dá),提高高密度脂蛋白水平,還能降低脂肪酶活性,避免脂肪酸過量釋放,減少肝臟甘油三酯的合成。非諾貝特能通過與PPAR-α結(jié)合,激活PPAR-α相關(guān)信號通路,從而介導(dǎo)脂肪細(xì)胞增殖、調(diào)控機(jī)體脂肪代謝,有利于脂肪重新分布,避免肝臟脂肪過量堆積。此外,非諾貝特還可以影響胃腸道蠕動,提高患者飽腹感,有利于減少食量、降低體質(zhì)量,從而降低血脂水平。本研究還發(fā)現(xiàn),在治療34 w末,兩組血清GGT、ALT和AST水平無顯著性差異,提示復(fù)方甘草酸苷改善MAFLD患者肝功能指標(biāo)的作用明確。一般認(rèn)為,復(fù)方甘草酸苷的主要成分為甘草酸苷,其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于醛固酮環(huán),能起到肝細(xì)胞膜保護(hù)作用,緩解肝細(xì)胞變性,加速肝細(xì)胞再生。復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合非諾貝特治療并不會影響肝功能指標(biāo)的恢復(fù)。

既往研究顯示,MAFLD患者脂代謝紊亂會引起游離脂肪酸過量釋放,從而增加肝細(xì)胞通透性,造成肝細(xì)胞損傷和壞死[19,20]。因此,降低肝臟脂肪含量對保護(hù)MAFLD患者肝功能具有重要的價值。有報道發(fā)現(xiàn),復(fù)方甘草酸苷能調(diào)節(jié)膽色素代謝,避免膠原纖維增生,有利于保護(hù)肝功能[21]。研究發(fā)現(xiàn),非諾貝特能通過調(diào)控胰島素合成轉(zhuǎn)錄因子,促進(jìn)機(jī)體胰島素分泌,緩解胰島素抵抗,避免肝臟過量堆積脂質(zhì),從而降低肝臟脂肪含量,緩解由肝細(xì)胞脂肪變性引起的炎性損傷,從而延緩肝臟慢性病變進(jìn)程[22]。CAP是利用超聲在脂肪組織傳播出現(xiàn)不同程度的衰減而設(shè)計的特異性參數(shù),與肝臟脂肪病變程度存在明顯正相關(guān)。肝臟脂肪沉積越嚴(yán)重,超聲衰減越嚴(yán)重,CAP值越高。FLI是基于腰圍、GGT、體質(zhì)指數(shù)和甘油三酯等變量構(gòu)建的評估模型,與肝臟脂肪含量存在關(guān)聯(lián),能在一定程度上反映肝脂肪變程度。本研究結(jié)果顯示,在治療24 w末,觀察組CAP和FLI顯著低于對照組,表明復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合非諾貝特治療能有效降低MAFLD患者肝臟脂肪含量。復(fù)方甘草酸苷能緩解肝細(xì)胞炎性病變,促進(jìn)肝臟微循環(huán)障礙的恢復(fù),對肝細(xì)胞膜具有良好的保護(hù)作用,有利于保護(hù)肝臟功能。非諾貝特能改善機(jī)體脂代謝紊亂,促進(jìn)低密度脂蛋白降低,緩解肝臟脂肪變性。復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合非諾貝特治療能通過調(diào)節(jié)機(jī)體脂代謝,降低機(jī)體血脂水平,有利于改善肝臟血液循環(huán),避免肝臟脂肪過量堆積,進(jìn)而逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪變程度。

綜上所述,應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合非諾貝特治療MAFLD患者能提高臨床療效,調(diào)節(jié)脂代謝,促進(jìn)肝功能指標(biāo)的恢復(fù),還可能降低肝臟脂肪含量,值得臨床開展試驗(yàn)。由于本研究觀察時間短,在停藥后的療效維持方面,還需要觀察。