劉愛華,符建,陳小紅

慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)感染所致的慢性肝臟傳染性疾病,具有易傳染、傳染途徑復(fù)雜和病情遷延的特征,臨床多采用常規(guī)抗病毒治療,但隨著病情的發(fā)展,CHB患者容易形成肝纖維化,最終發(fā)展為肝硬化,嚴(yán)重威脅患者的生命安全[1,2]。因此,準(zhǔn)確預(yù)測和控制肝纖維化的發(fā)生和進(jìn)展對治療方案的調(diào)整及預(yù)后的改善具有重大意義。瞬時超聲彈性成像(FibroScan)是無創(chuàng)診斷肝纖維化的重要方法,已被2015年中國《慢性乙型肝炎防治指南》推薦使用[3]。有學(xué)者研究表明,谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)/血小板(PLT)計數(shù)比值(GPR)對肝纖維化程度的診斷效能已經(jīng)接近,甚至超過臨床廣泛關(guān)注的血清學(xué)無創(chuàng)診斷模型天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板比值指數(shù)(APRI)或基于4因子指數(shù)(FIB-4)[4,5]。本研究旨在探討使用FibroScan聯(lián)合GPR預(yù)測CHB患者肝纖維化程度的效能,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2019年2月～2021年2月我院收治的CHB患者175例,男性101例,女性74例;年齡為25～59歲,平均年齡為(36.9±5.4)歲。符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],納入患者均常規(guī)應(yīng)用核苷(酸)類抗病毒藥物治療,1個月內(nèi)未服用過降酶藥。排除標(biāo)準(zhǔn):酒精性肝病、其他(甲型、丙型)病毒性肝炎或藥物性肝損害、合并脂肪肝、失代償期肝硬化、原發(fā)性肝癌或肝轉(zhuǎn)移癌、合并自身免疫性疾病或血液系統(tǒng)疾病、合并艾滋病、妊娠或哺乳期婦女、肋間隙狹窄無法進(jìn)行肝臟彈性檢測?；颊吆炇鹬橥鈺?本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 檢測與檢查 采集空腹靜脈血,分離血清。采用酶促化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清層粘連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸酶(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)和Ⅳ型膠原(Ⅳ-C);使用美國Beckman全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)(北京科美生物醫(yī)學(xué)有限公司);使用美國Beckman coulter血細(xì)胞分析儀檢測血常規(guī),計算GPR=(GGT/ULN)×100/PLT(×109/L);使用美國ABI7300熒光定量PCR儀檢測血清HBV DNA(中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司);使用法國Echosens公司生產(chǎn)的Fibroscan行肝臟硬度檢測(LSM),即選擇右側(cè)腋前線至腋中線7～9肋間,測量10次,取均值,成功率>60%。

1.3 肝活檢 經(jīng)凝血功能和腹部超聲檢查,符合肝穿刺活檢條件。在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行經(jīng)皮肝穿刺活檢,常規(guī)消毒,局部麻醉,使用18 G活檢針穿刺活檢。將取得的肝組織置于甲醛溶液中固定、石蠟包埋,4 μm切片,行HE染色。根據(jù)Metavir半定量評分系統(tǒng)[7]對肝纖維化分期進(jìn)行評估,其中F0期為無纖維化;F1期為匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大,局限在竇周及小葉內(nèi)纖維化;F2期為匯管區(qū)周圍纖維化,形成纖維隔,保留小葉結(jié)構(gòu);F3期為形成纖維隔,小葉結(jié)構(gòu)紊亂,但無肝硬化;F4期為早期肝硬化。

2 結(jié)果

2.1 肝組織學(xué)檢查情況 經(jīng)肝組織病理學(xué)檢查顯示,在175例CHB患者中未發(fā)生肝纖維化者(F0期)138例,F1期12例,F2期10例,F3期9例,F4期6例。

2.2 不同肝纖維化分期的CHB患者LSM和GPR比較 隨著肝纖維化程度加重,LSM和GPR呈逐漸升高趨勢,組間差異顯著(P<0.05,表1)。

2.3 兩組一般資料比較 顯著性肝纖維化組血清AST、ALT、PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LSM和GPR水平均顯著高于非顯著性肝纖維化組(P<0.05,表2)。

表2 不同肝纖維化的CHB患者一般資料比較

2.4 影響肝纖維化的多因素分析 以血清AST、ALT、PCⅢ、Ⅳ-C、HA及LSM和GPR為自變量(均為連續(xù)變量),以是否發(fā)生顯著性肝纖維化為因變量(是=1,否=0),將它們納入多因素Logistic回歸分析,結(jié)果表明血清Ⅳ-C、HA及LSM和GPR為發(fā)生顯著性肝纖維化的影響因素(P<0.05,表3)。

表3 影響顯著性肝纖維化發(fā)生的多因素分析

2.5 LSM和GPR聯(lián)合檢測預(yù)測肝纖維化的效能情況 經(jīng)ROC分析顯示,LSM聯(lián)合GPR預(yù)測接受抗病毒治療的CHB患者肝纖維化的效能顯著優(yōu)于兩指標(biāo)單獨預(yù)測(圖1、表4)。

圖1 LSM聯(lián)合GPR檢測預(yù)測肝纖維化的ROC曲線

表4 LSM聯(lián)合GPR預(yù)測CHB患者肝纖維化的效能

3 討論

據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示,我國急性乙型肝炎發(fā)病率逐漸降低,但慢性乙型肝炎發(fā)病一直持續(xù)[7]。CHB患者肝組織細(xì)胞能分泌大量的膠原纖維并沉積于肝組織內(nèi),從而發(fā)生早期纖維化,此時尚可逆轉(zhuǎn)。隨著肝纖維化的不斷進(jìn)展,肝組織內(nèi)會形成假小葉,則進(jìn)入肝硬化期,此時則不可逆轉(zhuǎn)[8,9]。因此,臨床精確評估肝纖維化的發(fā)生發(fā)展對CHB患者的預(yù)后評估具有關(guān)鍵的作用,越早期預(yù)測肝硬化的發(fā)生,越能夠為臨床防治提供有利的依據(jù)和時間,從而最大可能地維持患者生命健康[10]。

近年來,國內(nèi)外學(xué)者均致力于肝纖維化評估系統(tǒng)的研究,其中肝臟硬度是目前受到廣泛關(guān)注的無創(chuàng)診斷方法[11,12]。GPR是最新的肝纖維化預(yù)測指標(biāo),為血清GGT水平與血PLT計數(shù)的比值[13]。本研究對兩者進(jìn)行了評估分析,結(jié)果顯示隨著肝纖維化程度的加重,LSM和GPR呈逐漸升高趨勢。顯著性肝纖維化組LSM和GPR均顯著高于非肝纖維化組,經(jīng)Logistic回歸分析,結(jié)果表明LSM和GPR均為發(fā)生肝纖維化的影響因素(P<0.05)。FibroScan是根據(jù)聲波傳導(dǎo)速率和組織硬度相關(guān)性,采用切變彈性探測儀對慢性肝炎患者進(jìn)行肝臟瞬時彈性測定,以LSM表示其測量結(jié)果。LSM值越大,提示肝纖維化程度越嚴(yán)重,且具有無創(chuàng)無痛、快速客觀的優(yōu)勢[14,15]。其中GGT是反映肝功能變化的指標(biāo),與肝臟組織的損傷具有一定的關(guān)聯(lián)性,其水平會隨著慢性肝臟疾病炎癥和纖維化的加重呈逐漸升高趨勢[16,17]。同時,CHB患者肝臟炎癥及纖維化程度的加重會導(dǎo)致門靜脈高壓的發(fā)生,而PLT在腫大的脾臟中會遭到破壞,導(dǎo)致PLT數(shù)量逐漸降低,與纖維化程度密切相關(guān)[18,19]。因此,LSM和GGT/PLT比值則會隨著肝纖維化分期的加重呈逐漸升高趨勢,可作為診斷肝纖維化的指標(biāo)。本研究通過繪制ROC曲線對兩者聯(lián)合預(yù)測CHB患者肝纖維化發(fā)生進(jìn)行了評估,結(jié)果顯示,LSM聯(lián)合GPR預(yù)測顯著性肝纖維化的AUC為0.975,其特異度顯著高于兩指標(biāo)單獨預(yù)測。臨床上,對于正在接受抗病毒治療的CHB患者,通過聯(lián)合監(jiān)測LSM和GPR,可對肝纖維化情況進(jìn)行早期和連續(xù)評估,將有助于臨床治療措施的改進(jìn)及預(yù)防措施的制定,從而控制肝纖維化的進(jìn)展,有助于促進(jìn)患者病情的恢復(fù),提高生活質(zhì)量[20]。但本研究仍有一定的不足之處,未調(diào)查患者接受抗病毒治療的時間,不清楚不同抗病毒治療時間的患者是否影響了獲得的研究數(shù)據(jù)的真實性。