林云鑫　黃慈輝　莊澤欽　劉家玥　李丹　楊曙東

摘要 目的：基于數(shù)據(jù)挖掘方法分析文獻(xiàn)中治療狼瘡性腎炎的中醫(yī)用藥規(guī)律，為臨床遣方用藥提供參考。方法：收集整理近10年文獻(xiàn)中醫(yī)藥治療狼瘡性腎炎的處方，錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件（V3.0），采用改進(jìn)的互信息法和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法等方法，對治療狼瘡性腎炎的處方進(jìn)行組方規(guī)律分析。結(jié)果：對篩選出的治療狼瘡性腎炎的89首處方進(jìn)行分析，使用頻次最高的中藥是茯苓，中藥四氣以寒、溫、平為主，五味以甘、苦為主，歸經(jīng)以肝、腎經(jīng)為主，功效以補(bǔ)虛和清熱為主;組合頻次最多的為茯苓-黃芪，聚類分析中獲得3個(gè)核心組合;舌象以舌紅頻次最多，脈象以脈細(xì)頻次最多;證候統(tǒng)計(jì)以血瘀證、氣虛證及陰虛證為主。結(jié)論：高頻藥物的配伍體現(xiàn)了中醫(yī)治療狼瘡性腎炎常注重扶正與祛邪，以清熱涼血、利水消腫、活血化瘀為主，輔以健脾補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)陰的治療原則。

關(guān)鍵詞 狼瘡性腎炎;數(shù)據(jù)挖掘;互信息法;復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法;中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng);臨床用藥;用藥規(guī)律

TCM Medication Rule for Lupus Nephritis：Based on Data Mining

LIN Yunxin1，HUANG Cihui2，ZHUANG Zeqin2，LIU Jiayue2，LI Dan2，YANG Shudong3

（1 The Fourth Clinical Medicine School，Guangzhou University of Chinese Medicine，Shenzhen 518033，China; 2 The First Clinical Medicine School，Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405，China; 3 Department of Nephropathy，Shenzhen Traditional Chinese Medicine Hospital，Shenzhen 518033，China）

Abstract Objective：To analyze the medication rule of traditional Chinese medicine（TCM） for lupus nephritis based on data mining and thereby to provide a reference for clinical prescription.Methods：The TCM prescriptions for lupus nephritis in articles published in recent 10 years were summarized and input into Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System（V3.0）.The improved mutual information approach and complex system entropy cluster were employed to analyze the medication rule.Results：A total of 89 prescriptions were screened out.Among the medicinals in the prescriptions，Poria enjoyed the highest frequency.The medicinals were generally cold，warm，or plain in nature and sweet or bitter in taste，with lung or kidney tropism and efficacy of tonifying deficiency and clearing heat.As for the medicinal pairs in the prescription，Poria-Radix Astragali seu Hedysari combination was most popular，and cluster analysis yielded three core combinations.A large proportion of the patients had red tongue，thread pulse，blood stasis syndrome，qi deficiency syndrome and yin deficiency syndrome.Conclusion：Based on the frequently used medicinals，TCM emphasizes reinforcing heathly qi and eliminating pathogen in the treatment of lupus nephritis，with clearing heat and cooling blood，excreting water and eliminating edema，promoting blood circulation and removing stasis as priority and invigorating the spleen and tonifying kidney，replenishing qi and nourishing yin as supplement.

Keywords Lupus nephritis; Data mining; Mutual information method; Complex system entropy cluster method; Chinese Medicine Inheritance Support System; Clinical medication； Medication rule

中圖分類號：R249文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.02.021

狼瘡性腎炎（Lupus Nephritis，LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）最常見和最重要的腎臟并發(fā)癥，受累可達(dá)50%～80%［1-2］。該病是由遺傳、激素、環(huán)境、感染、藥物、免疫反應(yīng)等多種因素共同作用引起的特異性自身免疫性疾?。?］，其臨床表現(xiàn)可為無癥狀血尿、蛋白尿、腎病綜合征、腎功能損害等。根據(jù)LN的疾病特點(diǎn)，中醫(yī)學(xué)將其歸于“溫毒發(fā)斑”“蝴蝶斑”“陰陽毒”“痹癥”等范疇［4］。歷代醫(yī)家在中醫(yī)藥辨證治療LN下取得了頗好的臨床效果，更有針對此病的名醫(yī)驗(yàn)方集錄，而數(shù)據(jù)挖掘是適應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)療新形勢下培養(yǎng)醫(yī)學(xué)生良好科學(xué)素養(yǎng)和科學(xué)能力的創(chuàng)新培養(yǎng)模式之一［5］。所以，本研究旨在搜集近10年中醫(yī)藥治療LN的文獻(xiàn)，并用Excel提取相應(yīng)數(shù)據(jù)后利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)［6］進(jìn)行分析，同時(shí)選取中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件（V3.0）作為分析平臺。此研究目的是在名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承和個(gè)體經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討中醫(yī)治療LN的用藥規(guī)律，從而為LN提供新的臨床用藥思維和創(chuàng)制新方的指導(dǎo)意見。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 本研究主要是在國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（Chinese Citation Database，CCD）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（China Science Periodical Database，CSPD）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine，CBM）等進(jìn)行擴(kuò)展檢索。本研究用主題詞和自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，檢索年限設(shè)置為2010年10月至2020月10月的。中文檢索詞主要有：“狼瘡性腎炎”“溫毒發(fā)斑”“蝴蝶斑”“陰陽毒”“痹癥”“名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)”“醫(yī)案”“驗(yàn)方”“驗(yàn)案”“中醫(yī)”“中藥”“中草藥”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）所有有關(guān)中醫(yī)藥治療LN的中文臨床研究文獻(xiàn)，如：臨床對照試驗(yàn)、病例分析、醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)、固定方加減的研究等;2）選擇出現(xiàn)有具體藥物名稱的內(nèi)服方劑;3）選擇療效清楚的研究;4）對于醫(yī)案中多次復(fù)診的病例，提取就診時(shí)提供的所有具體藥味與療效明確的方劑;5）如文獻(xiàn)中名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)集錄與案例并存，優(yōu)先納入案例數(shù)據(jù)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）綜述性、學(xué)術(shù)會議類無具體用藥的研究;2）研究對象為動物模型的實(shí)驗(yàn)類研究;3）不能獲取完整文獻(xiàn)的研究;4）采取純針灸、穴位敷貼等非中藥治療方法的研究;5）出現(xiàn)方證不符合的研究。

1.4 中藥藥名規(guī)范 主要參考2015版《中華人民共和國藥典》［7］進(jìn)行中藥名稱的標(biāo)準(zhǔn)化，例如“牛膝”規(guī)范為“懷牛膝”，“黃芪”統(tǒng)一為“生黃芪”，“生地黃”與“熟地黃”，“甘草”與“炙甘草”，“白術(shù)”與“炒白術(shù)”，“柴胡”與“炒柴胡”分屬不同藥味。

1.5 數(shù)據(jù)分析方法 基于中醫(yī)傳承計(jì)算平臺V3.0統(tǒng)計(jì)分析模塊，統(tǒng)計(jì)納入研究藥物的四氣、五味、歸經(jīng)、功效及頻次。利用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺V3.0方劑分析模塊，設(shè)置支持個(gè)數(shù)為13（即支持度為14.6%），置信度為0.6進(jìn)行基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的用藥規(guī)律分析?；诰垲惙治霭春诵慕M合分類中藥方為利用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺V3.0方劑分析聚類分析模塊，設(shè)置聚類個(gè)數(shù)為3。利用中醫(yī)傳承計(jì)算平臺V3.0統(tǒng)計(jì)納入研究的舌象、脈象及證候。選用中國中醫(yī)科學(xué)院設(shè)計(jì)的中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V3.0）軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入、數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)分析，分析結(jié)果輸出后可進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示。進(jìn)入中醫(yī)輔助平臺的平臺“醫(yī)案錄入界面”和“方劑錄入界面”錄入方劑，最后共錄入符合要求的方劑89首;打開“數(shù)據(jù)分析”模塊“以頻次為核心的顯性規(guī)律分析”及“以關(guān)聯(lián)為核心的隱性規(guī)律分析”進(jìn)行藥物頻次及舌脈分析，采用改進(jìn)的互信息法和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法進(jìn)行聚類分析［6］，最后生成網(wǎng)絡(luò)可視化展示圖。

2 結(jié)果

2.1 藥物四氣、五味、歸經(jīng)、功效及頻次分析 本研究最終納入57篇文獻(xiàn)，共計(jì)89首處方、266味中藥。其中四氣以寒、溫、平為主。見圖1。五味以甘、苦為主。見圖2。歸經(jīng)以肝、腎經(jīng)為主。見圖3。功效以補(bǔ)虛和清熱為主。見圖4。藥物頻次（前10味）按從高到低排序，頻次最多的為茯苓。見表1。

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的用藥規(guī)律分析 發(fā)現(xiàn)茯苓-黃芪組合頻次最高。見表2。置信度最高的藥物組合是澤瀉-茯苓。見表3。而常用藥物關(guān)系見圖5。

2.3 基于聚類分析按核心組合分類中藥方 得到3個(gè)核心藥物組合，按處方數(shù)目由高到低排序見表4。

2.4 舌象、脈象及證候分析 發(fā)現(xiàn)舌象頻次排名前6位的為舌紅、苔薄、苔黃、舌淡、苔白及苔膩。見表5。脈象頻次排名前4位的為脈細(xì)、脈數(shù)、脈滑及脈弦。見表6。證候以血瘀證、氣虛證及陰虛證為主。見圖6。

3 討論

LN是SLE常見的系統(tǒng)損害之一，其臨床表現(xiàn)包括水腫、發(fā)熱、蛋白尿、血尿、高血壓、腰痛、皮疹等，屬于中醫(yī)“水腫”“虛勞”“陰陽毒”“腰痛”等范疇［8］。近年來，中醫(yī)藥在LN治療中展現(xiàn)了顯著的療效及優(yōu)勢。如王孟庸從標(biāo)本論治，以肝脾腎虧虛為本，熱毒血瘀為標(biāo)，治療上分清標(biāo)本虛實(shí)，提高了中醫(yī)治療LN的療效，并能有效降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和減少不良反應(yīng)，改善患者預(yù)后［9］;林昌松教授從腎虛為LN內(nèi)因角度出發(fā)，在治療中基于病情虛實(shí)夾雜、變化多端的具體情況辨證論治，臨床療效顯著［10］。

本研究借助“中醫(yī)傳承計(jì)算平臺3.0”軟件對LN的醫(yī)案數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和挖掘分析，主要運(yùn)用了軟件“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“統(tǒng)計(jì)分析”“方劑分析”“癥狀分析”“關(guān)聯(lián)規(guī)則分析”“聚類分析”等功能［11-12］。其中聚類分析是根據(jù)k-means算法，即根據(jù)需要選擇醫(yī)案數(shù)據(jù)或者方劑數(shù)據(jù)，然后進(jìn)行聚類分析，再根據(jù)使用者需求，設(shè)立不同的組別，即k值，進(jìn)行無監(jiān)督的聚類。當(dāng)選擇的數(shù)據(jù)不能有效分為k類時(shí)，則顯示不出結(jié)果，如果選擇的數(shù)據(jù)能夠分為k類時(shí)，則出現(xiàn)k組別的分析結(jié)果。本研究將k值設(shè)置為3，計(jì)算得到了3個(gè)核心組合，由于本研究納入醫(yī)案數(shù)量相對偏少，存在聚類分析后各組合間差異性偏小的問題。

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘全面分析總結(jié)了近10年來LN中醫(yī)治療的規(guī)律，為中醫(yī)治療LN的臨床用藥提供一定的參考。一方面，總結(jié)了既往中醫(yī)治療LN經(jīng)驗(yàn)，另一方面通過統(tǒng)計(jì)分析能夠明確中醫(yī)治療LN的用藥模式和規(guī)律，并可以獲得新的處方，不過新組合的處方還有待進(jìn)一步研究。

研究結(jié)果表明，LN的證候以血瘀證、氣虛證及陰虛證為主，這與其發(fā)病機(jī)制相關(guān)。目前，大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，LN的發(fā)病受內(nèi)因、外因共同影響，內(nèi)因?yàn)榕K腑虛損，外因多為熱毒、風(fēng)濕之邪侵犯機(jī)體，損傷血絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢，日久則致血瘀;濕、熱、瘀互結(jié)，傷津耗氣，故后期可出現(xiàn)氣虛、陰虛之象，其病機(jī)特點(diǎn)為正虛邪實(shí)［13-14］。舌脈分析的結(jié)果顯示，出現(xiàn)頻次較高的舌象為舌紅、苔薄、苔黃、舌淡，頻次較高的脈象為脈細(xì)。舌紅提示熱象，舌苔黃亦常由熱邪熏蒸所致，舌淡往往為氣血雙虧;脈細(xì)為血虧不能充盈脈道、氣不足無力鼓動血行所致，常提示氣血兩虛［15-16］?？梢姡嗝}象分析的結(jié)果與證候分析相契合，均提示了LN存在正虛邪實(shí)的病機(jī)特點(diǎn)。

中藥用藥頻次分析顯示使用頻次較高的藥物包括茯苓、黃芪、當(dāng)歸、丹參、生地黃、白花蛇舌草、赤芍、甘草、女貞子、牡丹皮等，可見，治療LN的常用藥物功效以益氣養(yǎng)陰、健脾益腎、活血化瘀、清熱化濕、利水滲濕等為主。通過性味、歸經(jīng)、功效分析，得出納入研究中藥的五味以甘、苦為主，歸經(jīng)以肝、腎經(jīng)為主，功效以補(bǔ)虛和清熱為主。甘味能補(bǔ)，苦能泄熱，提示了中醫(yī)在治療LN上主要的方向就是補(bǔ)虛與清熱，并且歸經(jīng)提示了中醫(yī)對LN的病位認(rèn)識集中在肝腎上。中藥的性味及功效與大多醫(yī)家對LN的認(rèn)識基本方向一致，即LN的病機(jī)特點(diǎn)為正虛邪實(shí)。

中藥用藥規(guī)律分析的結(jié)果顯示，出現(xiàn)頻次較高的藥對主要有茯苓-黃芪、茯苓-山藥、茯苓-牡丹皮等。黃芪能補(bǔ)氣升陽，利水退腫，與茯苓配伍，相輔相成，可使利水消腫、益氣健脾之效更加顯著［17］。茯苓與山藥同用，一補(bǔ)一瀉，可發(fā)揮健脾益腎、利水滲濕之效［18］。茯苓性平，可健脾利濕，能治水濕泛濫;牡丹皮性寒，清熱涼血，活血散瘀，二者配伍，可發(fā)揮標(biāo)本兼顧的作用［19］?？梢?，治療LN的用藥配伍注重補(bǔ)瀉結(jié)合，體現(xiàn)了標(biāo)本兼治的思路。從核心組合分析結(jié)果來看，3個(gè)藥物核心組合均體現(xiàn)出祛邪與扶正兼顧的思想，祛邪用藥以清熱活血、利水滲濕為主，在扶正方面則尤其注重生地黃、麥冬等養(yǎng)陰之品以及黃芪等益氣藥物的運(yùn)用，可見，顧護(hù)氣陰往往貫穿于LN治療的始終。

綜上所述，LN的治療常兼顧扶正與祛邪，用藥多在清熱涼血、利水消腫、活血化瘀的同時(shí)，兼顧健脾補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)陰。本研究的結(jié)果對臨床治療LN具有一定的參考意義。本研究不足之處在于納入藥方數(shù)量有限、納入研究文獻(xiàn)中LN的分期不一，且數(shù)據(jù)挖掘方法本身有一定的局限性。在臨床上治療LN時(shí)，還應(yīng)當(dāng)將辨病與辨證相結(jié)合，根據(jù)具體的病因、病機(jī)及臨床分期遣方用藥。

利益沖突聲明：無。

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（2021-05-11收稿 本文編輯：楊燕）

基金項(xiàng)目：廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2020A1515010152）；廣東省深圳市衛(wèi)生系統(tǒng)科研項(xiàng)目（SZLY2018005）;廣東省中醫(yī)藥局：楊文輝廣東省名中醫(yī)傳承工作室（粵中醫(yī)辦函［2019］5號）作者簡介：林云鑫（1996.05—），男，碩士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)內(nèi)科學(xué)腎病科專業(yè)研究，E-mail：18813965861@163.com通信作者：楊曙東（1972.08—），男，博士，主任中醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)內(nèi)科學(xué)腎病科專業(yè)研究，E-mail：ysd_kidney2014@sina.com