支德娟 王欣 李洋 朱紅梅

摘? 要：該文總結(jié)作者在講授生物技術(shù)制藥課程過程中對課程內(nèi)容的重構(gòu)，對教學方法的創(chuàng)新與綜合運用，對教學環(huán)境的創(chuàng)設(shè)和教學效果的評價實踐。該文系統(tǒng)地闡述作者對生物技術(shù)制藥課程教學的綜合改革與創(chuàng)新實踐經(jīng)驗，期待以此文與同行進行交流和探討。

關(guān)鍵詞：生物技術(shù)制藥;課程綜合改革;創(chuàng)新;內(nèi)容重構(gòu);教學環(huán)境

中圖分類號：G642? ? ? ? 文獻標志碼：A? ? ? ? ? 文章編號：2096-000X（2023）15-0054-04

Abstract： This paper summarized that the authors performed the course content reconstruction of Biotechnological Pharmaceutics， their innovation and comprehensive application of teaching methods， the building of teaching scenarios and the evaluation of teaching effect during the process of teaching this course. This paper systematically introduced the authors' course comprehensive teaching reform and innovative teaching practice on Biotechnological Pharmaceutics， and look forward to communicating and discussing with peers based on this paper.

Keywords： Biotechnological Pharmaceutics; course comprehensive reforming; innovation; content reconstruction; teaching environment

生物技術(shù)制藥課程作為藥學學生選修課程，該課程為生物化學、微生物學與免疫學、分子生物學基礎(chǔ)及藥學細胞生物學等先修課程，開設(shè)在藥學專業(yè)高年級。因此，面臨選修學生數(shù)量有限，藥學學生化學基礎(chǔ)理論夯實，而生物學基礎(chǔ)知識相對薄弱，且學生主動學習分配給該課程時間相對較少等問題，該課程教學設(shè)計上必須關(guān)注上述問題。在教學過程中，教師通過跟蹤課程學科前沿動態(tài)，重構(gòu)講授內(nèi)容，運用信息化教學手段建設(shè)慕課，碎片化知識模塊，線上線下混合式教學，案例選擇以病癥入手，合理對接思政元素，探索性附加實踐教學等多元化、多維度方式開展教學創(chuàng)新與改革。同時，教師重視教學環(huán)境創(chuàng)設(shè)，教學過程考核，提高學生學習參與度，引導學生以學為主式學習，提升學習效率，促進和保障獲得滿意的教學效果。下面系統(tǒng)地介紹筆者對生物技術(shù)制藥課程教學的綜合改革與創(chuàng)新實踐。

一? 課程內(nèi)容重構(gòu)

（一）? 關(guān)注課程學科相關(guān)領(lǐng)域發(fā)展動態(tài)，進行課程相關(guān)內(nèi)容的重構(gòu)

關(guān)注生物技術(shù)制藥領(lǐng)域的新進展，秉承生物技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)，展示現(xiàn)代生物技術(shù)在生物藥物生產(chǎn)上的實際應(yīng)用情況，從而揭示生物藥物制備的設(shè)計思路、原理和方法，以達到使學習者了解和掌握生物藥開發(fā)和生產(chǎn)的一般規(guī)律和過程的目的。例如，抗體制藥一章引入PD-1/PD-L1抗體藥物實例，引言介紹2018年諾貝爾生理醫(yī)學獎。J.P. Alison和Tasuku Honjo二位學者分別發(fā)現(xiàn)免疫剎車分子CTLA-4和PD-1，從此開創(chuàng)了腫瘤的免疫療法?；蛑委熞徽陆榻B2011年諾貝爾獎獲得者R.M. Steinman采用樹突狀細胞修飾治療自身胰腺癌，推動首個難治性前列腺癌樹突狀細胞治療疫苗的上市。此后，數(shù)個癌癥治療性疫苗得以問世。介紹2020年諾貝爾化學獎CRISPR基因編輯技術(shù)，并探討技術(shù)的合理應(yīng)用，引導學生思考2018年編輯嬰兒CCR5基因事件。生物藥物制劑增加胰島素胃內(nèi)微針及腸道微針，納米泵、智能給藥系統(tǒng)及口服胰島素前沿內(nèi)容。新冠感染疫情背景下，引導學生關(guān)注臨床上應(yīng)用的新冠滅活疫苗和腺病毒載體疫苗，了解和掌握mRNA疫苗、重組疫苗、傳統(tǒng)疫苗的制備技術(shù)。

（二）? 建設(shè)慕課，提煉課程知識點，課程內(nèi)容碎片化重構(gòu)

慕課建設(shè)需要系統(tǒng)梳理課程的知識點，將章節(jié)內(nèi)容碎片化處理，每個授課視頻時長僅為7～10 min，36學時共錄制36個視頻，上傳至慕課教學平臺，建設(shè)豐富的線上課程資料庫，包括題庫和課外資源，供學生采用碎片化方法學習和復習。教師可靈活地運用線上資源進行混合式教學，拓展教學空間，豐富教學方法和手段。學生利用線上資源學習相關(guān)內(nèi)容，掌握易學易懂的內(nèi)容，復雜難懂的內(nèi)容在線下課堂解決，線下課堂可以擁有充分的時間進行師生互動交流、分組討論。教師更好地引導學生采取以學為主的學習方式進行學習。

（三）? 案例教學從病癥入手進行課程內(nèi)容的重構(gòu)

教學案例以病癥為出發(fā)點，從多維度探討藥物研發(fā)與上市歷程，促使學生深刻理解臨床需求是新藥研發(fā)的原動力。針對血小板減少癥的治療，根據(jù)病因、病程發(fā)展的不同階段，臨床上采用不同的應(yīng)對措施。引起癥患者血小板減少的因素可能是血小板破壞增加，也可能是血小板生成減少。如果從減少血小板的破壞入手，這類治療手段或藥物可以是切脾、給予激素、免疫球蛋白沖擊及免疫抑制劑。這類治療導致病人免疫能力下降，以及承受激素帶來的副作用。如果從促進血小板的生成入手，給予重組人促血小板生成素（TPO）促進血小板的生成。應(yīng)用重組人促血小板生成素的缺點是易引起患者產(chǎn)生中和性抗體，從而導致患者產(chǎn)生更嚴重的出血。針對TPO臨床應(yīng)用的缺陷，研究者開發(fā)了TPO受體可溶性部分（sMpl）與抗體Fc段融合的重組長效藥物（sMpl-Fc），sMpl-Fc可與TPO的天然受體競爭性結(jié)合TPO，促進與體內(nèi)受體結(jié)合的TPO快速解離，從而顯著提升血小板計數(shù)水平。進一步地，研究人員將以大腸桿菌表達sMpl-Fc改為以哺乳動物細胞CHO表達O-糖基化或N-糖基化的sMpl-Fc重組產(chǎn)物，獲得的生物活性更高，促血小板水平升高更為顯著的糖基化重組蛋白藥物[1]，但是這種糖基化sMpl-Fc應(yīng)用后易誘導抗藥性抗體的產(chǎn)生。GSK公司通過篩選隨機肽庫，獲得了一個14肽，二聚體化后促血小板生成活性提高4 000倍，稱之為TPO模擬肽[2]。但是，該多肽進入機體后半衰期短，僅有幾分鐘。另一方面，IgG在體內(nèi)半衰期有21 d，F(xiàn)c段是其半衰期的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。顯然，這一Fc段正是前面介紹的sMpl-Fc長效的基顧。研發(fā)人員采用基因工程手段將TPO模擬肽與Fc重組形成融合蛋白，借助大腸桿菌表達，最終上市了這種融合蛋白藥物，商品名Nplate，用于治療血小板減少癥。值得注意的是，F(xiàn)c為非惰性蛋白，具有免疫活性，可帶來TPO模擬肽-Fc融合蛋白藥物的免疫副作用。事實上，上述促血小板生成藥物作用在TPO受體的胞外結(jié)構(gòu)域，艾曲泊帕是一個化學小分子藥物，可作用于TPO受體的跨膜區(qū)關(guān)鍵氨基酸，從而激活受體，促進血小板計數(shù)水平的提高。顯然，不同的作用靶點使艾曲泊帕在前述促血小板生成藥物不響應(yīng)時仍可發(fā)揮作用[3]。但由于其有較強的肝毒性，只能短期應(yīng)用。在緊急情況下，還可采用血小板輸注的方法治療血小板減少癥。但是，這種方法存在輸血感染風險，價格昂貴，來源有限。臨床上仍然需要更為有效、安全的用于治療血小板減少癥的藥物。

針對Her-2陽性難治性易復發(fā)乳腺癌，以Herceptin開發(fā)上市為主線，展示滿足臨床需求是藥物研發(fā)者不變的主題。A.Ullrich發(fā)現(xiàn)Her-2基因，D.J.Slamon發(fā)現(xiàn)Her-2基因是難治性易復發(fā)乳腺癌的標志物，H.M.Shepard研發(fā)了Her-2的人源化抗體，該抗體就是于2002年上市的抗體藥物Herceptin（曲妥珠單抗）。曲妥珠單抗在臨應(yīng)上的應(yīng)用，使難治性易復發(fā)乳腺癌患者受益，但有部分患者對該藥物不響應(yīng)，也有部分患者在應(yīng)用該藥物治療一段時間后產(chǎn)生了耐藥性。事實上，曲妥珠單抗與Her-2受體近跨膜區(qū)的CR2結(jié)構(gòu)域結(jié)合從而阻止Her-2受體對表皮生長因子刺激生長信號的傳遞，抑制腫瘤細胞的生長。研發(fā)人員在曲妥珠單抗上市10年后開發(fā)了另一款抗體藥物帕妥珠單抗，該抗體藥物靶向Her-2遠離跨膜區(qū)的CR1結(jié)構(gòu)域，抑制Her-2的信號傳遞。由于與曲妥珠單抗作用的靶點不同，帕妥珠單抗提供給患者更多的選擇。將曲妥珠單抗偶聯(lián)微管抑制劑美登素的抗體偶聯(lián)物藥物Kadcyla于2013年由FDA批準上市，該藥物具有強的腫瘤靶向性，毒素小分子的有效性，用于治療Her-2陽性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌[4]。Kadcyla的連接子為馬來酰亞胺型，在血清中易產(chǎn)生去連接，從而產(chǎn)生脫靶引起細胞毒作用[5]。采用位點特異性偶聯(lián)方法開發(fā)的Enhertu克服了Kadcyla的缺陷，于2019年被FDA批準上市，用于治療接受過2種或以上抗Her-2療法的無法切除或轉(zhuǎn)移性Her-2陽性乳腺癌[6]。對這些案例的解讀，可啟發(fā)學生從更多層次考慮問題，提升學生對知識的綜合運用能力。

（四）? 課程思政元素鏈接知識點，進行課程內(nèi)容的重構(gòu)

課程思政將敬業(yè)、嚴守職業(yè)倫理道德底線、為守護公眾健康安全研發(fā)新藥而努力的思政元素融入到生物技術(shù)藥物制備的設(shè)計思路、原理與技術(shù)及生產(chǎn)實例中，融入到各個知識點中。課程思政元素可引導學生理解課程內(nèi)容中所介紹的相關(guān)原理與技術(shù)中所蘊含的對生命保持尊重和人文關(guān)懷、藥學人應(yīng)有的職業(yè)素養(yǎng)要求。

在基因工程制藥章節(jié)體現(xiàn)尊重生命元素?；蚬こ趟幬锷a(chǎn)工藝的優(yōu)化和確立是我們對宿主細胞一種妥協(xié)條件的達成。考慮宿主菌的代謝負荷，在培養(yǎng)工藝開發(fā)過程中，可以從宿主菌的角度出發(fā)，利用可調(diào)控的啟動子，將培養(yǎng)過程分成2個階段：第一個階段給宿主菌提供最適生長條件，使宿主菌迅速繁殖獲得較高的生物量，當達到對數(shù)生長期后期時，再加入誘導劑促使外源基因表達，這樣可以在短時間內(nèi)獲得更高水平的外源目的基因表達。而且，外源目的產(chǎn)物由于在發(fā)酵罐中的滯留時間縮短，更加有利于保持外源目的產(chǎn)物的活性。對生命體的關(guān)懷，也最終使我們獲得更加高水平的目的產(chǎn)物。

基因工程藥物的質(zhì)量控制上，由于其通常為復雜的大分子物質(zhì)，對這些藥物的質(zhì)量控制更為復雜。不但要求對目標產(chǎn)品進行質(zhì)量控制，還需要對原材料進行質(zhì)量控制，對生產(chǎn)過程中的培養(yǎng)過程和純化過程進行質(zhì)量控制，對半成品進行質(zhì)量控制，才能保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量可控。藥物質(zhì)量控制研究，是建立藥品質(zhì)量標準的依據(jù)。藥典標準是最低標準，企業(yè)標準高于藥典標準，因此，企業(yè)標準決定了臨床上同品種藥品的品質(zhì)。藥物質(zhì)量控制是為患者提供安全、有效和質(zhì)量可控的產(chǎn)品的關(guān)鍵。藥物質(zhì)量標準的字里行間是有溫度，標準的背后是制藥人為保障公眾用藥殫精竭慮的努力。

生物藥制劑技術(shù)章節(jié)在思政內(nèi)容的教學設(shè)計上，介紹制劑學家努力研發(fā)的口服胰島素于2019年3月在我國進入臨床研究，這種口服胰島素通過膽堿和香葉酸制備的離子液體攜帶胰島素，使胰島素避免了被體內(nèi)酶降解的命運，這種真正意義上的口服胰島素已呼之欲出[7]，其將大大提高胰島素的順應(yīng)性。制藥人的努力從未停歇，為病患提供更好的藥物，尚需藥學人不斷的努力和探索，培養(yǎng)學生職業(yè)素養(yǎng)。

二? 課程教學方法的創(chuàng)新

（一）? 多元化教學方法綜合運用

授課形式以PPT講授為主，注重問題式、啟發(fā)式、研討式和案例式教學方法等多元化方法的綜合運用，使教學過程傾向以學為主。教師通過在關(guān)鍵章節(jié)布置項目型開放式題目的課后作業(yè)，學生獨立或分組與組員合作完成項目實施方案的設(shè)計和規(guī)劃，課堂上采用PPT形式匯報展示，教師對學生完成情況進行必要的點評，促使學生學會綜合運用所學知識解決實際問題。

（二）? 信息化教學手段的運用

微信群、QQ群、雨課堂和學習通，這些工具的應(yīng)用使課堂教學空間有效延伸，縮短了教師與學生的距離，增加了教生間的互動，一個信息，一個回復，留下的是學生在求知路上的一個個腳印。一幀幀視頻，一個個課件，一段段通知，一道道題目，師生間的互動和交流更加暢通。群聊、搶答、選人和投票使課堂互動方式多樣化，并可使教師及時了解學生學習情況。

（三）? 線上、線下混合式教學

線上、線下混合式教學可以兼顧主動學習能力強的學生和習慣填鴨教學的學生，并引導后者自主學習。線上有更多的空間可以互動，教師可以方便地監(jiān)測學生學習情況，線下傳統(tǒng)課堂可以與線上互為補充，線下可涉及到線上課堂內(nèi)容延伸不到的深度。線上教學需要隨時回應(yīng)學生提出的問題，教師相應(yīng)地需要花費更多的時間，反饋速度不及線下教學。因此，線上慕課內(nèi)容宜作為學生課程預(yù)習和課后要點回顧，從而為線下教學釋放更多的空間來互動交流。線下和線上教學互為補充，達到預(yù)期的教學效果。

（四）? 探索性附加實踐教學內(nèi)容

本課程實踐性強，但無配套實驗課。針對無實驗課的窘境，教師充分利用線上資源，展示相關(guān)知識點實踐環(huán)節(jié)，并積極籌備相關(guān)視頻錄制。教師分組邀請同學進入科研實驗室參觀，增強學生對所學相關(guān)知識點的認知。教師利用本科生導師制、大學生創(chuàng)新、創(chuàng)業(yè)項目及學生畢業(yè)設(shè)計等教學環(huán)節(jié)，對部分同學開放實驗室，邀請有興趣的同學參與科研實踐。

具體授課過程中，靈活采用上述教學方法，選擇或結(jié)合運用。授課后，教師總結(jié)反思并考察教學效果，教學相長。

三? 教學環(huán)境的創(chuàng)設(shè)

（一）? 技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)創(chuàng)設(shè)教學環(huán)境

技術(shù)的不斷發(fā)展與創(chuàng)新可解決臨床上面臨的一個又一個問題，激發(fā)學生學習本課程的興趣?？贵w工程制藥伴隨著抗原免疫動物制備多克隆抗體到細胞雜交瘤技術(shù)生產(chǎn)單克隆抗體，基因工程抗體制備，抗體庫技術(shù)篩選，抗體藥物研發(fā)周期越來越短;從鼠源抗體，嵌合性抗體，人源化抗體到人源抗體，異源成分越來越少，抗體藥物安全性越來越好;從針對單一抗原的抗體分子，針對不同抗原的雙特異性抗體，直至抗體藥物偶聯(lián)物，殺傷腫瘤效果越來越好;從完整抗體分子，單鏈抗體，到單域抗體，抗體藥物分子的份量越來越小，穿透力越來越好，更好地針對實體瘤。生產(chǎn)宿主從哺乳動物細胞調(diào)整為大腸桿菌，藥物可及性增強。

（二）? 案例法從病癥出發(fā)基于臨床需求創(chuàng)設(shè)教學環(huán)境

在轉(zhuǎn)基因動物制藥和基因治療章節(jié)中，提示學生同樣是操作基因，轉(zhuǎn)基因動物生產(chǎn)藥物獲批上市，淋巴細胞基因工程改造給泡泡兒童帶來新生，樹突狀細胞改造過繼治療獲得諾貝爾獎，Car-T挽救了Emily，而編輯嬰兒卻面臨嚴厲的譴責？這樣創(chuàng)設(shè)的教學環(huán)境，使學生帶著問題在教師的講解過程中尋求答案。

（三）? 視頻資源創(chuàng)設(shè)教學環(huán)境

治療Her-2陽性難治性婦女乳腺癌的抗體藥物赫賽汀的上市歷程被拍成了電影《Living Proof》，上課前先播放主人公Slamon博士為爭取將其推向臨床研究，在研發(fā)公司內(nèi)部管理層會議發(fā)飚的視頻資料，再來講解該抗體藥物實例。這一節(jié)選視頻可觸及人心中最柔軟的部分，是制藥人用靈魂創(chuàng)設(shè)的教學環(huán)境。

基因治療一章選擇播放Provenge藥物應(yīng)用視頻資料，展示基因治療的完整過程，這種教學環(huán)境創(chuàng)設(shè)可使學生深入理解難懂的知識點。

（四）? 科研實踐經(jīng)歷創(chuàng)設(shè)教學環(huán)境

生物技術(shù)制藥課程授課對象為藥學學生，該專業(yè)學生特點是化學知識夯實而生物學知識薄弱，在講解基因工程制藥下游技術(shù)時，涉及發(fā)酵工藝確立和純化工藝確立，學生很難跟得上。講授過程中引入教師本人科研實踐中相關(guān)純化工藝開發(fā)的實例，工藝開發(fā)之初采用弱陰離子交換，在pH 9.0的條件下進行層析，介質(zhì)對目的物的捕獲效率不高。反其道而行，下調(diào)2個pH單位，結(jié)果大部分雜質(zhì)不再與目的物競爭填料介質(zhì)上的結(jié)合位點，反而獲得了大于90%的捕獲率。實戰(zhàn)經(jīng)驗分享使學生對層析原理和方法，介質(zhì)的選擇，不同步驟間合理銜接，最終對確立目的產(chǎn)物的純化工藝產(chǎn)生濃厚的學習興趣。

（五）? 精心設(shè)計課件PPT創(chuàng)設(shè)教學環(huán)境

課件設(shè)計上選擇具有震憾效果的圖片，視覺沖擊力創(chuàng)設(shè)一個良好入口的教學環(huán)境。本課程中選擇的泡泡男孩David Vetter和Emily與CAR-T圖片用于基因治療章節(jié)中的實例選講，克隆羊多莉和其研發(fā)者作為轉(zhuǎn)基因動物制藥章節(jié)的開篇目錄頁，選擇Her-2一書的封面加上扉頁中的一句話作為赫賽汀實例選講的結(jié)束語，這些圖片的精心選擇都可以幫助創(chuàng)設(shè)相應(yīng)的教學環(huán)境[8]。

四? 教學評價的改革

傳統(tǒng)的教學評價從教師角度出發(fā)，一般設(shè)置同行評教和學生評教。同行評教中參與評教的教師通常教學經(jīng)驗豐富，可以通過隨堂聽課的形式聽取任課教師的課堂講授，并進行交流和指導。學生評教通常匿名進行，由學校設(shè)置在教學系統(tǒng)中，學生查看課程成績時參加評教，此時課程已結(jié)束，具有較強的客觀性。傳統(tǒng)評教方法無疑在保障教學質(zhì)量過程中發(fā)揮了重要的作用。但是，教學評價最終應(yīng)更多從學生的角度，考核學生的學習效果，考核學生是否掌握了課程知識模塊展示的內(nèi)容，是否具有了運用所學知識解決問題的能力。因此，在傳統(tǒng)教學效果評價的基礎(chǔ)上，教師應(yīng)重視課程過程考核，關(guān)注學生知識綜合運用能力的提升。本課程考核方式最終采取學習過程考核加考試考核相結(jié)合的方式。學習過程考核包括課堂活動、課后作業(yè)、線上討論區(qū)發(fā)帖和視頻瀏覽，合計占40%～50%;期末考核包括客觀題：單選、多選、判斷，以及開放式主觀題——簡答和論述，合計占50%～60%。最終考核成績實行百分制。課程考核的合理設(shè)計保障了教學效果的提升。

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