全瑛 王蓉 顧天欣 王健

（1 浙江省寧波市鎮(zhèn)海區(qū)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 寧波 315200；2 陜西省西安市人民醫(yī)院風(fēng)濕病診治中心 西安 710006）

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，病情呈慢性進(jìn)行性發(fā)展，早期表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹、麻木，之后會(huì)出現(xiàn)晨僵、屈伸不利，甚至出現(xiàn)畸形或關(guān)節(jié)功能喪失，具有較高的致殘率[1～2]。西醫(yī)當(dāng)前針對(duì)該病治療以抗炎及免疫調(diào)節(jié)為主，甲氨蝶呤是治療該病的常用藥物，作為免疫抑制劑，可通過(guò)對(duì)二氫葉酸還原酶進(jìn)行抑制以阻礙四氫葉酸生成，進(jìn)而使嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物合成受阻，抑制脫氧核糖核酸（DNA）合成，起到免疫抑制的作用，從而達(dá)到緩解臨床癥狀、減輕關(guān)節(jié)損傷的目的[3～4]。但單純應(yīng)用效果尚不理想，且持續(xù)應(yīng)用會(huì)引起各類(lèi)胃腸道不良反應(yīng)。中醫(yī)在臨床中被證實(shí)對(duì)多種疾病的治療均有良好效果。從中醫(yī)學(xué)角度分析，該病是由氣血虧虛，遭受風(fēng)、寒、濕等外邪侵襲，致使氣行不暢而痹阻脈絡(luò)，進(jìn)而出現(xiàn)腫脹、麻木等癥狀，治療關(guān)鍵在于祛瘀通痹。中藥外敷是中醫(yī)傳統(tǒng)外治療法，通過(guò)皮膚吸收而發(fā)揮治療效果。本研究探討RA 患者在西藥甲氨蝶呤治療基礎(chǔ)上加用通痹祛瘀散外敷的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用隨機(jī)數(shù)字表法將2021 年6 月至2022 年6 月醫(yī)院收治的80 例RA 患者分為對(duì)照組和觀(guān)察組各40 例。對(duì)照組男22 例，女18 例；年齡35～70 歲，平均（50.52±6.25）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19.02～29.5 kg/m2，平均（22.50±1.27）kg/m2；病程1～7 年，平均（3.62±0.46）年。觀(guān)察組男23 例，女17例；年齡37～66 歲，平均（50.62±6.21）歲；BMI 18.8～29.6 kg/m2，平均（22.46±1.25）kg/m2；病程1～7年，平均（3.74±0.51）年。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷符合《2018中國(guó)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》[5]；中醫(yī)診斷符合《類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》[6]，辨證為寒濕痹阻型，證見(jiàn)關(guān)節(jié)冷痛，晨僵，遇寒加重，得熱則緩，關(guān)節(jié)屈伸不利，四肢寒冷，局部畏寒，口淡不渴，舌質(zhì)淡，脈沉緊或浮緊；年齡35～70 歲；近4 周未使用糖皮質(zhì)激素、影響骨代謝藥物治療；臨床資料完整；對(duì)本研究知情簽署知情同意書(shū)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：患嚴(yán)重感染性疾病者；依從性差，不能積極配合治療者；精神疾患者；妊娠期或哺乳期者；關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形或關(guān)節(jié)功能喪失者；合并免疫系統(tǒng)病變、其他風(fēng)濕性疾病者。

1.3 治療方法 對(duì)照組口服甲氨蝶呤片（國(guó)藥準(zhǔn)字H19983205）治療，10 mg/次，1 次/周。觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用通痹祛瘀散外敷治療，組方：制草烏30 g、制川烏30 g、雞血藤20 g、懷牛膝18 g、川芎、羌活、紅花、桂枝各10 g、甘草6 g。研磨成粉末，用蜂蜜調(diào)和，敷于患處，敷藥邊緣超過(guò)紅腫范圍3～5 cm，用紗布包裹，每2 天更換1 次。兩組均連續(xù)治療8周。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)（1）臨床療效。中醫(yī)證候積分減少≥95%且臨床癥狀消失為臨床痊愈、中醫(yī)證候積分減少70%～94%且臨床癥狀明顯改善為顯效、中醫(yī)證候積分減少30%～69%且臨床癥狀好轉(zhuǎn)為有效、中醫(yī)證候積分減少＜30%且臨床癥狀無(wú)改善為無(wú)效?？傆行榕R床痊愈、顯效、有效之和。（2）中醫(yī)證候積分。根據(jù)癥狀由無(wú)到重對(duì)患者關(guān)節(jié)冷痛、晨僵、關(guān)節(jié)屈伸不利、四肢寒冷4 項(xiàng)癥狀分別計(jì)0～3 分，于治療前、治療8 周后評(píng)估。（3）RA 相關(guān)臨床指標(biāo)改善情況。統(tǒng)計(jì)患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、晨僵時(shí)間和疼痛程度，其中疼痛程度采用視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）評(píng)估，分值0～10 分，疼痛程度與評(píng)分呈正相關(guān)。（4）血清致炎因子水平。采集患者治療前、治療8 周后空腹靜脈血5 ml，檢測(cè)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）水平，hs-CRP 采用免疫透射比濁法檢測(cè)，其余采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。（5）不良反應(yīng)。如皮疹、惡心嘔吐等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀(guān)察組臨床總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 觀(guān)察組治療后中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

2.3 兩組RA 相關(guān)臨床指標(biāo)改善情況比較 觀(guān)察組治療后關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)少于對(duì)照組，晨僵時(shí)間短于對(duì)照組，VAS 評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組RA 相關(guān)臨床指標(biāo)改善情況比較（±s）

表3 兩組RA 相關(guān)臨床指標(biāo)改善情況比較（±s）

2.4 兩組治療前后血清致炎因子水平比較 兩組治療前血清致炎因子水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀(guān)察組治療后TNF-α、hs-CRP、IL-6、IL-1水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血清致炎因子水平比較（±s）

表4 兩組治療前后血清致炎因子水平比較（±s）

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

中醫(yī)學(xué)將RA 歸屬于“痹癥、尪痹”等范疇，本虛標(biāo)實(shí)為其核心病機(jī)，即以氣血虧虛、營(yíng)衛(wèi)不和為本，以風(fēng)、寒、濕邪等侵襲關(guān)節(jié)為標(biāo)，導(dǎo)致患者經(jīng)絡(luò)痹阻，纏綿不愈，久而成痹[7～8]。從中醫(yī)辨證角度分析，寒濕痹阻是本病較為常見(jiàn)的證型，病因在于患者貪涼露宿或久居寒涼潮濕之地，冒觸風(fēng)雨，寒濕之氣內(nèi)侵，寒邪性質(zhì)收引，致使肢體筋脈收縮而攣急，加之濕邪性質(zhì)黏滯、重著，阻遏氣機(jī)，日久血行不利而成瘀，出現(xiàn)屈伸不利、關(guān)節(jié)冷痛、畏寒怕冷癥狀[9～10]。故針對(duì)此證型應(yīng)予以祛寒除濕。

血清致炎因子參與RA 整個(gè)病理過(guò)程，與關(guān)節(jié)損傷、疼痛程度密切相關(guān)[11～12]。TNF-α 能夠刺激軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞合成蛋白酶，并可刺激白細(xì)胞浸潤(rùn)，使內(nèi)皮細(xì)胞生成血管被激活，刺激破骨細(xì)胞成熟；hs-CRP 可加劇炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致RA 病情加重，關(guān)節(jié)損傷加??；IL-6 可維持免疫穩(wěn)態(tài)，在機(jī)體炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，其在RA 患者體內(nèi)呈高水平表達(dá)；IL-1 僅存在于關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞中，RA 發(fā)作時(shí)可大量分泌并擴(kuò)散至關(guān)節(jié)液、血清中[13～14]。本研究結(jié)果顯示，相比于對(duì)照組，觀(guān)察組臨床總有效率較高，治療后中醫(yī)證候積分、VAS 評(píng)分及TNF-α、hs-CRP、IL-1、IL-6 水平較低，關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)較少，晨僵時(shí)間較短，說(shuō)明RA 患者在應(yīng)用西藥甲氨蝶呤治療基礎(chǔ)上加用通痹祛瘀散外敷可減輕炎癥反應(yīng)及疼痛程度，緩解臨床癥狀，效果顯著。通痹祛瘀散是根據(jù)本病辨證類(lèi)型自擬的中藥制劑，方中白芍具有養(yǎng)血止痛之效；雞血藤具有舒筋活絡(luò)、補(bǔ)血活血之效；懷牛膝具有活血祛瘀、強(qiáng)筋骨、補(bǔ)肝腎之效；川芎具有祛風(fēng)止痛、活血祛瘀之效；制草烏具有散寒除濕、溫經(jīng)止痛之效；制川烏具有除濕止痛之效；羌活具有祛風(fēng)勝濕、解表散寒、止痛之效；桂枝具有溫通經(jīng)脈之效；紅花具有散瘀止痛、活血通經(jīng)之效；甘草調(diào)和全方，共同發(fā)揮祛寒除濕、活血化瘀、補(bǔ)益肝腎之效，既解決寒濕痹阻型病機(jī)，又兼顧補(bǔ)虛，標(biāo)本兼顧，可祛邪外出，促進(jìn)癥狀改善。藥理研究顯示，制川烏可降低血清致炎因子TNF-α、IL-6 水平，改善關(guān)節(jié)滑膜增厚情況，抑制骨質(zhì)破壞，緩解病情；桂枝具有抗炎、鎮(zhèn)痛、保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨等作用，并對(duì)關(guān)節(jié)功能有一定改善作用；白芍除具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用外，還可減少RA 的關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)破壞；川芎具有鎮(zhèn)痛、抗血小板聚集等作用[15～16]。本研究采用中藥外敷療法，將此藥外敷于患處，通過(guò)“透皮吸收”原理，可直接作用于病邪的體表投射區(qū)，透皮直達(dá)病所，局部給藥濃度高，可充分發(fā)揮藥效，短期內(nèi)快速緩解患者臨床癥狀，并可調(diào)節(jié)局部阻滯的氣血，促進(jìn)局部血液循環(huán)，改善癥狀[17～18]。此外，該療法無(wú)須像口服藥物一樣經(jīng)腸肝循環(huán)，避免了“首過(guò)效應(yīng)”，安全性好，患者普遍易于接受。

綜上所述，RA 患者應(yīng)用通痹祛瘀散外敷聯(lián)合甲氨蝶呤治療效果確切，可改善病情，減輕疼痛，可能與其抑制炎癥反應(yīng)機(jī)制有關(guān)，且安全性好，值得推廣。