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        動脈粥樣硬化中PCSK9的致炎作用

        2020-12-23 14:16:06李永林尚莎莎顧問關(guān)懷敏王賀孟中華司春嬰柴爽爽陳玉善
        關(guān)鍵詞:致炎細(xì)胞因子硬化

        李永林,尚莎莎,顧問,關(guān)懷敏,王賀,孟中華,司春嬰,柴爽爽,陳玉善*

        (1.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州;2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科,河南 鄭州)

        0 引言

        動脈粥樣硬化一直都是困擾人們的常見疾病,最近大家發(fā)現(xiàn)了一個抗動脈粥樣硬化的新靶點——前蛋白轉(zhuǎn)化酶subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)。PCSK9是近年來大家研究的重點,他可以降解低密度脂蛋白膽固醇受體(LDL-R),使低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平提高,從而增加了動脈粥樣硬化(AS)的風(fēng)險[1]。這種發(fā)現(xiàn)使人們激發(fā)了研究PCSK9的興趣,近兩年的研究顯示,PCSK9可能不止這一個作用,其中一個作用似乎是促進(jìn)動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的炎癥作用。脂質(zhì)代謝失調(diào)會誘導(dǎo)炎癥和免疫反應(yīng),導(dǎo)致動脈粥樣硬化,而炎癥又可以反過來影響脂質(zhì)代謝[2]。慢性炎癥現(xiàn)已漸漸被認(rèn)為是AS的長期影響因素,而這種炎癥反應(yīng)似乎又可以被PCSK9調(diào)節(jié),近年來有很多文章顯示,PCSK9不僅可以調(diào)節(jié)肝細(xì)胞中的LDL-R,還可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞的LDL-R代謝,而LDL-C的濃度升高,不僅會促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成,還會導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的慢性放大,而炎癥反應(yīng)卻又是血管破裂和血栓形成的主要原因,這一作用既促進(jìn)了AS的形成,又增加了AS并發(fā)癥產(chǎn)生的風(fēng)險[3]。故本文將對PCSK9與動脈粥樣硬化的的致炎作用進(jìn)行綜述。

        1 PCSK9誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的致炎作用

        動脈粥樣硬化性斑塊中,巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子誘導(dǎo)中膜平滑肌細(xì)胞(SMCs)增殖、遷移,導(dǎo)致并加速動脈粥樣硬化的形成。同時,研究發(fā)現(xiàn),動脈粥樣硬化斑塊中的平滑肌細(xì)胞可表達(dá)和釋放PCSK9,加速斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)[4]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在健康受試者的人群中,血漿PCSK9水平和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平呈正相關(guān),這一觀察結(jié)果也支持PCSK9在炎癥中的有促進(jìn)作用[5]。

        Chiara R等學(xué)者在近期做了一系列實驗來驗證PCSK9誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的致炎效應(yīng)的假設(shè):不同濃度(0.250-2.5μg/mL)的人重組PCSK9 (hPCSK9)處理THP1巨噬細(xì)胞和人原代巨噬細(xì)胞,2.5μg/mL PCSK9作用24小時后,兩種細(xì)胞均可明顯誘導(dǎo)IL-1β、IL-6、CXCL 2、TNF-α和MCP1mRNA的表達(dá)。THP-1巨噬細(xì)胞與高表達(dá)hPCSK9的HepG2mRNA共培養(yǎng)后,與HepG2相比,HepG2 PCSK9條件培養(yǎng)液可顯著誘導(dǎo)致炎基因TNF-α和IL-1β的表達(dá),分別為HepG2的2.4±0.5倍和8.6±1.8倍。與野生型骨髓巨噬細(xì)胞相比,隨著hPCSK9濃度的增加,骨髓基質(zhì)細(xì)胞LDLR+/+孵育可顯著誘導(dǎo)LDLR mRNA的表達(dá),而LDLR-/-則相對較少,hPCSK9對小鼠骨髓巨噬細(xì)胞TNF-α基因表達(dá)的影響顯著降低(LDLR-/-和LDLR+/+分別為(4.3±1.6)倍和(31.1±6.1)倍)。健康成人(男533例,女537例)血漿PCSK9與腫瘤壞死因子-α水平呈正相關(guān)(B=8.7395%CI7.54×9.93,P<0.001)[6]。

        該實驗為了確定PCSK9的致炎作用,使用了LDL-R缺失小鼠的巨噬細(xì)胞進(jìn)行對照,從上訴實驗結(jié)果可以看出,PCSK9對TNF-α有明顯的誘導(dǎo)作用。根據(jù)這一證據(jù),可以設(shè)想LDL-C和PCSK9通過與LDL-R相互作用,來激活相似的細(xì)胞內(nèi)信號通路,從而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的致炎效應(yīng)。之前也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PCSK9的致炎作用可能依賴于JAK和SREBP通路的激活,與這一觀點相似[7]。該實驗還提到PCSK9靶向的其他受體,如CD3629、VLDLR、LRP-130或ApoER231等,均可以參與致炎反應(yīng)。他們認(rèn)為PCSK9可能與致炎因子共同作用,誘導(dǎo)了動脈粥樣硬化中單核細(xì)胞募集相關(guān)的細(xì)胞趨化因子,比如:MCP-1和CXCL2,這一觀點也在別的研究中被證實[8]。從而可以大膽推測PCSK9通過募集動脈粥樣硬化斑塊中的循環(huán)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞來促進(jìn)局部炎癥反應(yīng)。同年,在另一篇文獻(xiàn)中我們也發(fā)現(xiàn),PCSK9抑制劑tocilizumab的AUC(藥時曲線下面積,表示藥物的生物利用度)的反應(yīng)與白細(xì)胞(r=0.77,P<0.001)和中性粒細(xì)胞(r=0.72,P=0.001)的AUC密切相關(guān)[9]。這證明了PCSK9確實與白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞有關(guān)系,但是其通過哪些通路,有哪些介質(zhì),我們還知之甚少,感興趣的可深入研究。

        2 PCSK9對于動脈粥樣硬化的局部致炎作用

        眾所周知,PCSK9可通過調(diào)節(jié)LDL-R的數(shù)量來影響動LDL-C的血漿濃度,從而影響動脈粥樣硬化的產(chǎn)生,目前有證據(jù)證明PCSK9不僅可以影響LDL-R,還可以通過調(diào)節(jié)LRP1(一種LDL-R),介導(dǎo)其在血管中的致炎作用,PCSK9可以誘導(dǎo)LRP1的缺失,而LRP1的缺失則會誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生[10]。目前學(xué)者們發(fā)現(xiàn)PCSK9還可以不依賴膽固醇系統(tǒng)的改變來影響動脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)。

        實驗選用了apoE-/-小鼠和LDLR-/-小鼠,將hPCSK9tg/apoE-/-小鼠的骨髓細(xì)胞和apoE-/-骨髓細(xì)胞移植到apoE-/-受體中,結(jié)果發(fā)現(xiàn)apoE-/-→apoE-/-和hPCSK9tg/apoE-/-→apoE-/-小鼠的血清膽固醇對比為861±73mg/dl vs 881±52mg/dl,和甘油三酯水平對比1431±36mg/dl vs 1441±26mg/dl無明顯差異。hPCSK9的局部積累引起病變組成發(fā)生了顯著變化,與對照組相比,hPCSK9tg炎癥性Ly6Chi陽性細(xì)胞顯著增加32%(分別為7.4±1.5%和5.6±1.1%),具有統(tǒng)計學(xué)意義。這些結(jié)果表明,局部斑塊中的PCSK9可以不依賴血清或主動脈中膽固醇調(diào)節(jié)相關(guān)而促進(jìn)炎癥單核細(xì)胞浸潤。接下來他們又研究了hPCSK9tg/apoE-/-小鼠體內(nèi)的變化是否依賴于LDLR的存在,因為LDLR是PCSK9作用的共同靶點。hPCSK9tg/LDLR-/-和LDLR-/-小鼠的骨髓細(xì)胞移植到hPCSK9tg/LDLR-/-受體體內(nèi),高脂飼養(yǎng)8周后,甘油三 酯(859±141mg/dlhPCSK9tg/LDLR-/-)vs(1013±123mg/dl LDLR-/-),兩組小鼠的血清膽固醇水平和病變斑塊大小均沒有顯著變化,炎癥性Ly6Chi陽性細(xì)胞(5.9±0.9% LDLR-/-)vs(5.9±0.8% hPCSK9tg/LDLR-/-),綜合以上數(shù)據(jù)說明,PCSK9促進(jìn)炎癥的作用是LDR依賴性的[11]。

        為了研究PCSK9在動脈粥樣硬化中的局部作用,將相同背景的hPCSK9tg小鼠(分別為apoE-/-和LDLR-/-)的骨髓移植給apoE-/-和LDLR-/-小鼠。盡管血脂水平與病變斑塊的大小沒有明顯變化,但顯示病變中致炎單核細(xì)胞的LDLR依賴性增加,巨噬細(xì)胞hPCSK9以LDLR依賴的方式顯著改變致炎和抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)。根據(jù)文章中可以推斷,即使在脂質(zhì)濃度沒有變化的情況下,hPCSK9可以通過改變斑塊的形態(tài),增加炎性Ly6chi單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化并促進(jìn)它的浸潤,從而直接促進(jìn)了動脈粥樣硬化的形成[11]。由于PCSK9在組織中的蓄積過于依賴LDL-R的作用,所以阻斷這一路徑對抗動脈粥樣硬化有明顯效果,但是這并不能排除通過其他路徑的直接致炎作用,比如上文提到的LRP1介導(dǎo)的機制[12]。

        總而言之,PCSK9的局部致炎作用可以不依賴于血脂水平的變化,但是較為依賴LDL-R這一途徑,這就提示我們,對抗PCSK9的療法并不僅是降脂這一個作用,是從多方面降低動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。

        3 PCSK9依賴血脂濃度的致炎作用

        上文講到了PCSK9的局部致炎作用,是依賴于LDL-R基礎(chǔ)上的作用,而PCSK9還可以依賴于血脂濃度達(dá)到致炎作用,氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)是一種強效的動脈粥樣硬化致炎介質(zhì),它和其他致炎介質(zhì),如脂多糖,可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)、血管平滑肌細(xì)胞(SMCs)和樹突狀細(xì)胞表達(dá)PCSK9,而巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞均在動脈粥樣硬化的演變中起關(guān)鍵作用[13]。

        hPCSK9被發(fā)現(xiàn)能直接激活人類巨噬細(xì)胞、巨噬細(xì)胞遷移和釋放致炎細(xì)胞因子等。Liu等人發(fā)現(xiàn)在ox-LDL誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞成熟和激活血液和動脈粥樣硬化斑塊中的T細(xì)胞中PCSK9扮演著一個重要的角色[14]。學(xué)者們又發(fā)現(xiàn),在健康者和膿毒癥患者中,使用LPS處理后,PCSK9基因功能缺失與細(xì)胞因子反應(yīng)減弱有關(guān)。同時,與野生型小鼠相比,PCSK9基因功能缺失的小鼠血清IL-1蛋白水平顯著降低[15]。此外,還發(fā)現(xiàn)當(dāng)加入hPCSK9后可增強致炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-1的轉(zhuǎn)錄,抑制Lps刺激巨噬細(xì)胞抗炎細(xì)胞因子的mRNA水平[16]。這些在體外以及動物和人類心血管疾病模型中的觀察結(jié)果,有力地支持了PCSK9本身增強了炎癥狀態(tài),致炎環(huán)境又增強PCSK9表達(dá)和釋放的觀點。

        LOX-1是內(nèi)皮細(xì)胞上OX-LDL的主要清道夫受體,在巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中也有表達(dá),尤其是當(dāng)這些細(xì)胞暴露于OX-LDL、血管緊張素II或致炎細(xì)胞因子時。值得注意的是,LOX-1在生長的斑塊和容易破裂的斑塊中也高度表達(dá)[17]?,F(xiàn)在也有很多人認(rèn)為,PCSK9的活化是巨噬細(xì)胞攝取LDL以及膽固醇轉(zhuǎn)運逆轉(zhuǎn)的原因。Ding等人證明重組的PCSK9促進(jìn)了多種SRs(清道夫受體)的表達(dá),例如LOX-1、SRA和CD36,其中LOX-1是上調(diào)度最大的SR,而這些SRs則是巨噬細(xì)胞攝取ox-LDL,啟動動脈粥樣硬化的重要介質(zhì)[18]。

        而盡管以上數(shù)據(jù)喜人,但是最近學(xué)者們發(fā)現(xiàn)盡管使用了高強度他汀類藥物和PCSK9抑制劑聯(lián)合治療,還是不能完全解決動脈粥樣硬化血栓形成的炎癥機制[19],有學(xué)者用高敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)來進(jìn)行了關(guān)于PCSK9導(dǎo)致炎癥的測量,Pradhan根據(jù)患者用藥14周后的hsCRP和LDL的濃度水平,來評估9738名參加SPIRE-1和SPIRE-2心血管轉(zhuǎn)歸試驗的患者殘留的炎癥風(fēng)險,這些患者同時接受了他汀類藥物和bococizumab治療, 在14周后,數(shù)據(jù)顯示盡管極大地降低了LDL-C,但是接受治療的患者繼續(xù)顯示循環(huán)hs-CRP水平持續(xù)升高,這也是心血管風(fēng)險的重要預(yù)測因素[20]。學(xué)者們還發(fā)現(xiàn)在FOURIER試驗中,hs-CRP的水平與PCSK9抑制劑降低心血管不良結(jié)局的療效之間也同樣缺乏相關(guān)性[21]。

        這些觀察表明,要么hs-CRP測量的炎癥沒有改變,要么hs-CRP只是炎癥的一個非特異性標(biāo)志物,可能不能反映炎癥的全部譜系。但是有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在冠狀動脈粥樣硬化患者中,炎癥標(biāo)志物與血漿中PCSK9之間有很強的相關(guān)性[22]。

        4 總結(jié)

        PCSK9在動脈粥樣硬化中的致炎作用,是引起且導(dǎo)致動脈粥樣硬化的關(guān)鍵因素,但是PCSK9的作用在很大程度上依賴于LDLR。有證據(jù)表明PCSK9在清道夫受體表達(dá)、oxLDL攝取、泡沫細(xì)胞形成和新生內(nèi)膜增生中均可以起作用。清道夫受體如LOX-1和PCSK9之間的正反饋循環(huán)導(dǎo)致mtROS的產(chǎn)生,加強細(xì)胞損傷,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[23,24]。因此,針對PCSK9的靶向治療,可能與其他炎癥介質(zhì)的抑制劑聯(lián)用,可以提供有效的治療選擇,以減輕ASCVD負(fù)擔(dān),而不是單純利用降低LDL-C的作用來抗動脈粥樣硬化。而最近剛完成臨床三期實驗的Inclisiran,一種干擾PCSK9mRNA表達(dá)的siRNA,不僅具有降低LDL-C的作用,還具有抗炎、抗血栓、降lp(a)等眾多作用,是siRNA治療常見疾病的里程碑式的進(jìn)程,同時也是治療動脈粥樣硬化的新起之秀[25]。但是目前這個藥還未大量投入臨床使用,也提醒我們可以從PCSK9的炎癥作用方面作更深入的研究,從PCSK9被發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在17年左右,脂質(zhì)方面的內(nèi)容已經(jīng)被大家熟悉,我們是否可以換一種思路呢,抗炎作用,抗LP(a)作用、以及對清道夫受體的影響,都是值得我們?nèi)ジ嘌芯康乃悸贰?/p>

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