摘要 目的：探討比伐蘆定減量用于急性心肌梗死經(jīng)皮急診冠狀動(dòng)脈介入（PCI）病人術(shù)中抗凝治療的療效與安全性。方法：回顧性分析2020年1月—2022年1月在涿州市醫(yī)院接受急診PCI治療的840例急性心肌梗死病人臨床資料，根據(jù)治療方案不同分為比伐蘆定組（420例）和肝素組（420例）。比伐盧定組與肝素組年齡、性別、CRUSADE評(píng)分等臨床資料比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），故應(yīng)用傾向性評(píng)分匹配消除混雜因素影響，最終納入肝素組373例，比伐盧定組373例。采用肝素或比伐盧定抗凝劑浸泡、定時(shí)沖洗介入操作系統(tǒng)，使用肝素或減量比伐盧完成急診PCI。比較不同方法治療前后介入相關(guān)血管心肌梗死溶栓治療（TIMI）血流分級(jí)恢復(fù)程度、術(shù)后30 d支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率、出血事件發(fā)生率及術(shù)后30 d主要不良臨床事件（MACE）發(fā)生率。結(jié)果：匹配后，兩組治療后罪犯血管TIMI血流分級(jí)優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。術(shù)后30 d，比伐蘆定組MACE總發(fā)生率為10.45%（39/373），低于肝素組的14.48%（54/373），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后30 d，比伐蘆定組總出血事件發(fā)生率為4.83%（18/373），低于肝素組的13.94%（52/373），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后30 d，比伐蘆定組支架內(nèi)血栓發(fā)生率為0.80%（3/373），低于肝素組的1.07%（4/373），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：急性心肌梗死急診PCI術(shù)中合理減量使用比伐蘆定抗凝療效不劣于肝素，且MACE發(fā)生率低于肝素組。

關(guān)鍵詞：急性心肌梗死；比伐蘆定；肝素；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入；出血風(fēng)險(xiǎn)；安全性

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.24.027

作者單位 1.涿州市醫(yī)院（河北保定" 072750），E-mail：zhangtao1987@126.com；2.保定市第一中心醫(yī)院；3.保定市第二中心醫(yī)院

引用信息 張濤，潘海燕，左改燕，等.比伐蘆定減量應(yīng)用于急性心肌梗死急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)中抗凝治療的臨床療效［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（24）：4615-4619.

急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）是急性心肌梗死首選的治療策略［1-3］。強(qiáng)化抗血小板聚集及充分抗凝治療是PCI圍術(shù)期預(yù)防支架內(nèi)血栓和再發(fā)心肌梗死的基礎(chǔ)，同時(shí)抗栓治療過(guò)程的出血事件又是急性冠脈綜合征病人30 d內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，嚴(yán)重出血是影響獲益、威脅生命的關(guān)鍵因素［4-5］。比伐蘆定作為一種新型的人工合成抗凝血藥物，在多項(xiàng)大型研究中顯示出了降低急性支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)、減少出血的效果［6-9］。國(guó)內(nèi)外眾多指南推薦比伐蘆定可應(yīng)用于高出血風(fēng)險(xiǎn)病人PCI的抗凝治療［10-11］。隨著比伐盧定臨床的廣泛使用，相關(guān)研究證實(shí)推薦劑量的比伐盧定不優(yōu)于普通肝素抗凝［12-13］。有研究提出給藥方案：靜脈推注比伐蘆定0.75 mg/kg后繼續(xù)給予比伐蘆定1.75 mg/（kg·h）持續(xù)靜脈泵入4 h［14］。本研究在急性心肌梗死急診介入的病人中，對(duì)介入操作系統(tǒng)浸泡、定時(shí)沖洗操作系統(tǒng)等技術(shù)支持及更多新型工藝的支架進(jìn)入臨床的背景下，嘗試急性心肌梗死急診介入中比伐盧定使用劑量降至0.70 mg/kg、靜脈泵入劑量降至1.6mg/（kg·h），探討在醫(yī)療器械不斷改進(jìn)、新型抗血小板聚集藥物及新型洗脫支架高比例應(yīng)用的背景下，對(duì)急性心肌梗死病人PCI抗凝的療效及安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2022年1月在涿州市醫(yī)院進(jìn)行急診PCI圍術(shù)期抗凝治療的心肌梗死病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲；擬行急診PCI的急性心肌梗死病人，包括癥狀發(fā)作后12 h內(nèi)、12～48 h內(nèi)伴有持續(xù)性胸痛的ST段抬高（表現(xiàn)為2個(gè)以上相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥1 mm）、新的左束支傳導(dǎo)阻滯的心肌梗死病人及GRACE評(píng)分＞140分、肌鈣蛋白升高、心電圖ST-T改變或伴有持續(xù)性胸痛、心力衰竭、惡性心律失?；蜓鲃?dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的需要急診PCI治療的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）病人；無(wú)雙聯(lián)抗血小板聚集禁忌證，在PCI術(shù)前已口服或嚼服負(fù)荷劑量的雙聯(lián)抗血小板聚集藥物（阿司匹林和氯吡格雷/替格瑞洛）。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)者預(yù)判臨床條件不適合行急診PCI；術(shù)前72 h內(nèi)使用維生素K抑制劑或達(dá)比加群等其他可能影響抗凝效果的新型抗凝藥物病人；已存在非抗凝相關(guān)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重機(jī)械并發(fā)癥（如心臟破裂、大量心包積液等）；對(duì)肝素、比伐蘆定、阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛過(guò)敏或存在設(shè)備過(guò)敏等禁忌證；患有主動(dòng)脈夾層、心包炎或心內(nèi)膜炎；活動(dòng)性或近期大出血或有出血傾向；1個(gè)月內(nèi)大手術(shù)史；有血液系統(tǒng)疾??；對(duì)研究方案不依從（包括隨訪期），如精神異常、酗酒或吸毒等；懷孕或哺乳。

共收集到符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)并隨訪成功的病人840例，根據(jù)治療方案不同分為比伐盧定組與肝素組。因比伐盧定組與肝素組年齡、性別、CRUSADE評(píng)分等臨床資料比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），故再次應(yīng)用傾向性評(píng)分匹配消除混雜因素影響，最終肝素組納入373例，比伐盧定組納入373例，其中男472例，女274例；年齡35～79（59.85±10.39）歲。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，病人或家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

根據(jù)《2015中國(guó)急性心肌梗死診斷及治療指南》中推薦意見(jiàn)給予雙聯(lián)抗血小板聚集，術(shù)前負(fù)荷劑量、降脂、穩(wěn)定斑塊、營(yíng)養(yǎng)心肌、改善心肌重構(gòu)等治療，并根據(jù)病人病情進(jìn)行相關(guān)治療，包括高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、抗心力衰竭等。兩組PCI術(shù)前均常規(guī)應(yīng)用300 mg阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格：每片100 mg，生產(chǎn)批號(hào)：BJ51344、BJ57907）及硫酸氫氯吡格雷300 mg或600 mg負(fù)荷劑量［賽諾菲（杭州）有限公司生產(chǎn)，分包裝批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字J20180029，規(guī)格：每片75 mg，生產(chǎn)批號(hào)：AA304、CA517］或替格瑞洛180 mg頓服（阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，分包裝批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字J20171077，規(guī)格：每片90 mg，生產(chǎn)批號(hào)：2005045、2008065）。

1.2.1 肝素組

冠狀動(dòng)脈造影開(kāi)始前，配制肝素鹽水，500 mL生理鹽水＋2 500 U肝素［成都市海通藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H51021209，規(guī)格：2 mL（12 500 U），生產(chǎn)批號(hào)：201004、210313］。肝素鹽水沖洗或浸泡穿刺鞘管及指引導(dǎo)管、三聯(lián)三通等所有可能接觸病人血液的器械；PCI術(shù)前以100 U/kg的劑量靜脈推注肝素，若聯(lián)用ⅡB/ⅢA受體拮抗劑PCI前活化凝血時(shí)間＜250 s或未聯(lián)用ⅡB/ⅢA受體拮抗劑造影PCI前活化凝血時(shí)間＜300 s，再次給予2 000 U肝素靜脈推注，術(shù)中每超半小時(shí)使用微導(dǎo)管裝置持續(xù)用生理鹽水加壓沖洗1次。

1.2.2 比伐蘆定組

冠狀動(dòng)脈造影開(kāi)始前，配制比伐盧定鹽水，250 mL生理鹽水＋50 mg比伐蘆定（蘇州二葉制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20193019，規(guī)格：每瓶250 mg，批號(hào)：19080106、20080106）。所有術(shù)中可能接觸病人血液的器械均經(jīng)比伐盧定鹽水浸泡、沖洗，PCI術(shù)前靜脈推注負(fù)荷劑量0.70 mg/kg，之后以1.6 mg/（kg·h）持續(xù)泵注；介入操作前測(cè)定活化凝血時(shí)間，若活化凝血時(shí)間為225～250 s，上調(diào)節(jié)比伐蘆定劑量至1.75 mg/（kg·h）靜脈推注，若活化凝血時(shí)間＜225 s［3］，追加比伐盧定0.3 mg/kg靜脈推注，同時(shí)上調(diào)比伐蘆定劑量至1.75 mg/（kg·h）靜脈推注；比伐蘆定最長(zhǎng)應(yīng)用時(shí)間為4 h［從1.75 mg/（kg·h）劑量開(kāi)始計(jì)算時(shí)間］，術(shù)程每超半小時(shí)使用微導(dǎo)管裝置持續(xù)用生理鹽水加壓沖洗1次。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床資料

病人一般資料（性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、是否存在既往心肌梗死病史、心肌梗死類(lèi)型及CRUSADE評(píng)分）及手術(shù)相關(guān)指標(biāo)（手術(shù)路徑、是否為多血管病變、術(shù)前是否溶栓、是否應(yīng)用ⅡB/ⅢA）。

1.3.2 術(shù)后罪犯血管心肌梗死溶栓治療（TIMI）血流分級(jí)

0級(jí)，造影劑無(wú)法通過(guò)閉塞段血管，閉塞段血管遠(yuǎn)端無(wú)法顯影；1級(jí)，造影劑可通過(guò)閉塞段血管，但遠(yuǎn)端血管無(wú)法充盈；2級(jí)，造影劑可充盈整個(gè)血管，但與相鄰正常血管相比，造影劑充盈時(shí)間及排空時(shí)間較長(zhǎng)；3級(jí)，罪犯血管與相鄰正常血管相比，造影劑充盈及排空時(shí)間相同，且在3個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)完成。無(wú)復(fù)流或慢血流定義為冠狀動(dòng)脈造影中血管前向血流TIMI分級(jí)0～2級(jí)。

1.3.3 主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）

MACE包括30 d心絞痛發(fā)作、急性心肌梗死、惡性心律失常、急性心力衰竭及心源性猝死發(fā)生情況。凈不良臨床事件（net adverse clinical events，NACE）包括主要心腦血管不良事件（全因死亡、缺血驅(qū)動(dòng)的靶血管血運(yùn)重建、腦卒中、非致死性心肌梗死）和所有類(lèi)型出血。

1.3.4 支架內(nèi)血栓事件

冠狀動(dòng)脈造影檢查發(fā)現(xiàn)的急性期支架內(nèi)血栓情況，觀察并記錄術(shù)后30 d支架內(nèi)血栓事件發(fā)生情況。

1.3.5 出血事件

重度出血：大量出血或出血危及生命，如顱內(nèi)出血、腹膜后出血，或出血后血紅蛋白下降＞30 g/L（或血細(xì)胞比容下降≥10%），或必須輸血、手術(shù)治療等?；顒?dòng)性出血：明顯出血（如肉眼血尿、嘔吐鮮紅色血液或嘔吐物為咖啡色，隱血試驗(yàn)陽(yáng)性、黑便、穿刺部位血腫及假性動(dòng)脈瘤等）并引起血紅蛋白下降20～30 g/L（或血細(xì)胞比容下降幅度＜10%）。非活動(dòng)性出血：淤血斑、血腫、鼻黏膜、痔瘡等出血，無(wú)需特殊處理。

1.4 隨訪

以電話或來(lái)院方式對(duì)病人進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為PCI術(shù)后30 d，記錄介入后30 d內(nèi)MACE、出血事件及支架內(nèi)血栓事件例數(shù)，并計(jì)算出血事件發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；等級(jí)資料采用Z檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較（見(jiàn)表1）

2.2 匹配后兩組治療前后罪犯血管TIMI血流分級(jí)比較

匹配后兩組治療后罪犯血管TIMI血流分級(jí)優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。詳見(jiàn)表2。

2.3 兩組30 d內(nèi)MACE、出血發(fā)生率及支架內(nèi)血栓形成率比較

術(shù)后30 d，比伐蘆定組MACE總發(fā)生率為10.45%（39/373），低于肝素組的14.48%（54/373），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后30 d，比伐蘆定組總出血事件發(fā)生率為4.83%（18/373），低于肝素組的13.94%（52/373），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后30 d，比伐蘆定組支架內(nèi)血栓發(fā)生率為0.80%（3/373），低于肝素組的1.07%（4/373），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表3。

3 討 論

急性心肌梗死急診PCI術(shù)中，病變部位介入操作可引發(fā)的內(nèi)膜撕裂-斑塊內(nèi)容物暴露，支架植入進(jìn)一步可促進(jìn)已激活的凝血瀑布鏈［15］，導(dǎo)致罪犯部位及器械表面血栓風(fēng)險(xiǎn)高發(fā)，引起導(dǎo)管內(nèi)和冠狀動(dòng)脈內(nèi)急性血栓形成。圍術(shù)期的強(qiáng)化抗血小板聚集及充分抗凝治療是預(yù)防支架內(nèi)血栓和再發(fā)心肌梗死的基礎(chǔ)［16-17］。急診介入手術(shù)抗凝相關(guān)的PCI出血風(fēng)險(xiǎn)高于擇期心絞痛風(fēng)險(xiǎn)，圍術(shù)期強(qiáng)化抗血小板聚集及抗凝過(guò)程中的嚴(yán)重出血為影響預(yù)后、威脅生命的關(guān)鍵因素［18］。有缺血及出血雙重高風(fēng)險(xiǎn)行急診PCI的急性心肌梗死病人，在嚼服血栓素及二磷酸腺苷（ADP）受體抑制劑負(fù)荷量抗血小板聚集基礎(chǔ)上，如何進(jìn)一步選擇圍術(shù)期抗凝以判斷缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)是心血管介入領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)［19-20］。不同于術(shù)中充分肝素化可能引發(fā)高出血及少數(shù)肝素相關(guān)血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)，多數(shù)研究是關(guān)于比伐盧定在介入術(shù)中抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)較低［21-24］。相關(guān)研究顯示，ST風(fēng)險(xiǎn)增高的原因可能與比伐蘆定半衰期較短及PCI抗栓空窗期有關(guān)，提出了靜脈推注比伐盧定、繼以足量延長(zhǎng)注射伐蘆定使用方案，可降低30 d內(nèi)出血發(fā)生率及急性支架內(nèi)血栓發(fā)病率［25］。介入指南對(duì)急診介入強(qiáng)效抗凝、快速起效的替格瑞洛等藥物推薦首選，在器械技術(shù)成熟、出血風(fēng)險(xiǎn)較低的橈動(dòng)脈入路高比例選擇背景下，結(jié)果顯示，心肌梗死急診PCI病人比伐蘆定組復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率不低于肝素組［26-27］。相關(guān)研究顯示，我國(guó)急性心肌梗死急診介入術(shù)中降低比伐盧定使用劑量具有可行性，提供了靜脈推注繼以持續(xù)靜脈泵入比伐盧定聯(lián)合術(shù)中器械浸泡、沖洗在降低30 d內(nèi)心血管不良事件、支架內(nèi)血栓事件及出血發(fā)生率真實(shí)臨床數(shù)據(jù)［28-29］。

本研究結(jié)果顯示，PCI使用小劑量比伐蘆定治療急性心肌梗死病人，可顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)，且未增加MACE、支架內(nèi)血栓等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究局限性：1）受限于單中心非隨機(jī)雙盲研究，本研究結(jié)果與既往大樣本、多中心、雙盲研究結(jié)果對(duì)比可能存在偏倚；2）本研究未分析高齡、女性病人使用抗凝劑的效果；3）本研究下調(diào)比伐盧定劑量至靜脈推注0.70 mg/kg聯(lián)合靜脈泵入1.6 mg/（kg·h）的治療方案是根據(jù)院內(nèi)介入臨床經(jīng)驗(yàn)制定，缺乏量化對(duì)照性，期待更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆桨甘垢嗉痹\介入病人獲益。

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（收稿日期：2022-09-28）

（本文編輯薛妮）