摘要 報道1例青年女性新型冠狀病毒感染誘發(fā)的抗腎小球基底膜病，給予反復(fù)血漿置換聯(lián)合血液凈化及激素沖擊等治療好轉(zhuǎn)出院。

關(guān)鍵詞 抗腎小球基底膜??；成人Still??；新型冠狀病毒；免疫紊亂

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.24.034

基金項目 貴州省衛(wèi)健委科研項目（No.gzwkj2021-001）

作者單位 1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院（武漢" 430060）；2.貴陽市第一人民醫(yī)院（貴陽" 550002）

通訊作者 李紅兵，E-mail：mrbright789@sina.com

引用信息 趙領(lǐng)超，李紅兵，張程.新型冠狀病毒誘發(fā)抗腎小球基底膜病1例［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（24）：4645-4647.

抗腎小球基底膜（GBM）病是一種免疫復(fù)合物介導(dǎo)的疾病，具有發(fā)病急、病程進展快的特點，表現(xiàn)為急進性腎炎綜合征，病人可同時表現(xiàn)為肺炎及咯血等。新型冠狀病毒感染重癥病人也可表現(xiàn)為肺炎、呼吸衰竭及腎功能的急性障礙，因此，若新型冠狀病毒感染病人迅速出現(xiàn)腎功能障礙，需考慮抗GBM病。同時，感染、干預(yù)免疫的藥物等可誘發(fā)抗GBM病，抗GBM病曾在流感暴發(fā)時出現(xiàn)小規(guī)模流行，表明病毒感染可觸發(fā)本病。新型冠狀病毒感染可導(dǎo)致免疫與炎癥的紊亂，可能誘發(fā)本病發(fā)生?，F(xiàn)報道1例青年女性新型冠狀病毒感染誘發(fā)的抗GBM病。

1 病例資料

病人，女，26歲，“反復(fù)發(fā)熱1月余”就診，以午后低熱起病，伴咽痛、雙下肢膝關(guān)節(jié)下過性點狀無瘙癢皮疹，無咳嗽、腹痛、腹瀉、尿急、尿痛、關(guān)節(jié)疼痛、頭痛等不適，當?shù)蒯t(yī)院考慮診斷：急性咽炎、急性支氣管炎，予以輸注頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、甲潑尼龍琥珀酸鈉等藥物治療6 d后好轉(zhuǎn)出院。出院后再次出現(xiàn)發(fā)熱并求治于貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，住院期間體溫37.0～40.1 ℃，先后出現(xiàn)咳嗽、胸悶、頭痛、上腹痛、反酸等癥狀，病人白細胞計數(shù)由8.91×109/L升至13.36×109/L，淋巴細胞計數(shù)無明顯升高，C反應(yīng)蛋白由40.31 mg/L升至254.65 mg/L、白細胞介素-6由18.01 pg/mL升至341.10 pg/mL、降鈣素原無明顯升高，肌酐由42.1 μmol/L升至295.1 μmol/L、血紅蛋白從111 g/L降至74 g/L，病人發(fā)熱原因未明，抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）、類風濕因子（RF）陰性，多次結(jié)核檢查陰性；行腰椎穿刺未見異常，此前多次行新型冠狀病毒核酸檢測結(jié)果陰性，病人仍持續(xù)發(fā)熱，尿量減少（每日300～400 mL），體重減輕3.5 kg。本次入院第3次行新型冠狀核酸檢測結(jié)果為陽性，遂先后閉環(huán)轉(zhuǎn)入貴陽市公共衛(wèi)生救治中心下壩院區(qū)、貴陽市方艙醫(yī)院及貴州省將軍山醫(yī)院進行診治，查體：體溫36.9 ℃，脈搏94次/min，呼吸20次/min，血氧飽和度96%（未吸氧），血壓118/73 mmHg，體質(zhì)指數(shù)18.03 kg/m2，全身皮膚黏膜無黃染、出血點及皮疹，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。咽稍紅，左側(cè)扁桃體Ⅰ度

腫大，甲狀腺未捫及腫大，心肺聽診無異常。腹平軟，肝脾未捫及，脊柱、四肢對稱無畸形，活動無障礙，雙下肢無水腫。

入院后進一步完善抗環(huán)瓜氨酸抗體、類風濕因子、抗鏈球菌溶血素O、結(jié)核感染T細胞檢測，靜脈血查結(jié)核分枝桿菌DNA、腦脊液找結(jié)核桿菌、血培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)、真菌檢測試驗（G試驗）、半乳甘露聚糖試驗（GM試驗）、抗核抗體（ANA）譜、抗中性粒細胞胞漿抗體，均未見明顯異常。病人白細胞計數(shù)進一步升高，最高為19.45×109/L，中性粒細胞為84.6%，病毒抗體全套（TORCH）RV-IgG 7.37 AU/mL，HSV2-IgG 8.96 AU/mL，CMV-IgG 2.15 AU/mL，復(fù)查均為陰性；補體C 31.55 g/L。呼吸道病原體檢測：抗流感病毒B型抗體弱陽性，抗肺炎支原體抗體陽性，抗嗜肺軍團菌抗體弱陽性；鐵蛋白198.10～497.20 ng/mL。

考慮病人持續(xù)發(fā)熱，一過性皮疹，白細胞計數(shù)明顯升高，鐵蛋白升高，不排除Still病，予以地塞米松等激素治療，但病人病情惡化，出現(xiàn)胸悶、喘息等癥狀，尿常規(guī)提示紅細胞27個/高倍鏡。生化檢測顯示：纖維蛋白原6.97g/L。D-二聚體4.17g/L、N末端腦鈉肽前體5 730 pg/mL，肌鈣蛋白0.17 ng/mL，血鈉129.8 mmol/L，肝功能輕度異常，肌酐進一步升至 359.1 μmol/L，提示心、腎功能惡化。復(fù)查CT示雙側(cè)胸腔積液并雙下肺膨脹不全、貧血、膽囊炎、盆腔積液、雙側(cè)腰背及皮下水腫、腸腔內(nèi)容物較多。心臟彩超：左房稍大，左室舒張功能減低，肺動脈瓣及三尖瓣少量反流，心包少量積液。B超顯示雙側(cè)腋窩及腹股溝淋巴結(jié)正常。先后給予阿奇霉素、莫西沙星、利奈唑胺抗感染，奧司他韋、阿昔洛韋抗病毒，連花清瘟膠囊清熱解毒及布洛芬、對乙酰氨基酚等退熱治療。給予血漿置換及床旁透析等治療，但病人發(fā)熱無明顯好轉(zhuǎn)，腎功能持續(xù)惡化，遂轉(zhuǎn)至貴陽市第一人民醫(yī)院龍洞堡院區(qū)治療。

病人持續(xù)發(fā)熱，白細胞計數(shù)進一步升高，為20.05×109/L，血紅蛋白降至63 g/L，肌酐559 μmol/L，進一步尿培養(yǎng)示屎腸球菌感染。骨髓檢查未提示嗜血現(xiàn)象，不考慮嗜血綜合征；骨髓穿刺提示外鐵增加，內(nèi)鐵減少，考慮鐵利用障礙性貧血，不排除地中海貧血，發(fā)熱時紅細胞壽命縮短。根據(jù)病人貧血逐漸加重，腎功能急劇惡化，行抗GBM檢查提示陽性，考慮抗GBM病。ANA系列、補體、RF、ANCA相關(guān)檢查正常；甲狀腺功能提示游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、促甲狀腺激素（TSH）降低，游離甲狀腺素（FT4）正常，考慮感染、自身免疫有關(guān)的甲狀腺病態(tài)綜合征。治療：萬古霉素聯(lián)合哌拉西林他唑巴坦抗感染，甲潑尼龍沖擊，環(huán)磷腺苷抑制免疫，并進行血漿置換聯(lián)合血液凈化治療。經(jīng)上述治療后病人體溫恢復(fù)正常。復(fù)查炎癥指標下降，白細胞計數(shù)仍高，考慮與激素使用相關(guān)。經(jīng)過7次血液透析及血漿置換，聯(lián)合3 d激素沖擊及環(huán)磷酰胺抑制免疫，病人各項指標基本恢復(fù)正常，新型冠狀核酸復(fù)測陰性，遂準予出院，囑繼續(xù)口服潑尼松及環(huán)磷酰胺治療，定期復(fù)診。病人生化指標變化見圖1～圖3。

2 討 論

本例病人為青年女性，病程長達1月余，以發(fā)熱為主要表現(xiàn)，結(jié)合CT及實驗室指標，常見病毒及真菌、細菌、不典型病原體及結(jié)核等，感染經(jīng)多次檢查基本排除；腦脊液檢查無明顯異常，排除顱內(nèi)感染；無肺泡出血，不考慮ANCA陰性血管炎。初期有一過性皮疹，炎癥指標逐漸升高，肝功能異常，根據(jù)日本Yamaguchi標準［1-2］，本例病人滿足持續(xù)1周以上的高熱、白細胞計數(shù)≥15×109/L（包括中性粒細胞≥80%）、典型皮疹等主要標準；同時滿足咽痛、淋巴結(jié)大、肝功能異常、ANA和RF陰性等次要標準，且血清鐵蛋白升高，但未達到≥1 250 μg/L等標準［3］，基本排除感染性疾病、惡性腫瘤等導(dǎo)致的發(fā)熱，因此考慮成人Still病。根據(jù)相關(guān)推薦，雖然應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對控制成人Still病全身癥狀有效［4］，考慮病人合并新型冠狀病毒感染，可能不利于清除病毒，但病人為青年女性，無免疫抑制等基礎(chǔ)疾病，因此在抗感染、抗病毒前提下予以激素治療。病人使用激素、抗感染及抗病毒等治療后，炎癥指標伴隨發(fā)熱進一步升高，出現(xiàn)了明顯的心、腎功能損害及貧血，這些表現(xiàn)難以用Still病和新型冠狀病毒感染進行解釋。

Still病需排除其他風濕性疾病后方可診斷。雖然病人ANCA、ANA、RF等均為陰性，但出現(xiàn)發(fā)熱及多系統(tǒng)（心、肝、腎及多漿膜腔積液）損害，病人前期腎功能正常，此后出現(xiàn)尿中紅細胞（27個/高倍鏡），迅速出現(xiàn)腎功能惡化及貧血，需考慮以腎損害為主的系統(tǒng)性疾病，經(jīng)過多次檢測，確定病人為抗GBM病。

抗GBM病是一種自身免疫性疾病，是一種罕見的小血管炎，通常伴有或不伴有肺泡出血的急性進展性腎小球腎炎。腎活檢顯示為局灶性壞死性毛細血管外增生性腎小球腎炎和急性腎小管間質(zhì)性腎炎，免疫熒光顯微鏡顯示，沿著腎小球基底膜存在線性IgG［5］。相關(guān)研究表明，感染、干預(yù)免疫的藥物如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）拮抗劑和依那西普等可誘發(fā)本?。?］。抗GBM病曾經(jīng)在流感暴發(fā)時出現(xiàn)小規(guī)模的流行，表明病毒感染可觸發(fā)本?。?-8］。多項研究表明，新型冠狀病毒感染可能是抗GBM病的致病因素，新型冠狀病毒流行前，抗GBM病發(fā)生率為1.5/100萬，新型冠狀病毒流行期間發(fā)病率為8/100萬［9-10］。雖然新型冠狀病毒感染重癥和危重癥病人出現(xiàn)腎功能受損，但新型冠狀病毒感染死亡病例的尸檢腎活檢結(jié)果未發(fā)現(xiàn)抗GBM病相關(guān)的壞死性毛細血管外增生性腎小球腎炎的病理改變［11］。表明無相關(guān)基礎(chǔ)病的病人新型冠狀病毒感染誘發(fā)的腎功能受損可能與系統(tǒng)性炎癥攻擊或繼發(fā)嚴重的血流動力學(xué)紊亂有關(guān)，本例病人不符合上述表現(xiàn)，因此，推斷病人腎功能惡化是在免疫紊亂基礎(chǔ)上由其他因素誘發(fā)的抗GBM病。

感染誘發(fā)的抗GBM病有持續(xù)1～8周的非特異性前驅(qū)癥狀，包括呼吸道感染和/或腹瀉的表現(xiàn)，病毒感染引發(fā)針對基底膜的異常適應(yīng)性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致快速進展為腎小球腎炎［10］，結(jié)合本病的病程和相關(guān)研究，一過性皮疹表明病人免疫系統(tǒng)紊亂，為本病的易感人群，病人9月初可能合并新型冠狀病毒感染，誘發(fā)免疫紊亂，導(dǎo)致C反應(yīng)蛋白、白細胞介素-6等急劇升高，引起抗GBM病，此后腎功能迅速惡化，出現(xiàn)貧血，診斷為新型冠狀病毒感染，導(dǎo)致本病發(fā)生及腎功能持續(xù)惡化。

抗GBM病主要的治療策略為高劑量激素沖擊，免疫抑制和血漿置換是治療本病合并新型冠狀病毒感染的重要手段［12］，按此方案治療取得了較好的效果。抗GBM病病人若伴有肺部的損害，新型冠狀病毒感染可疊加肺部炎癥和血管損害，易導(dǎo)致病人不良預(yù)后［13］。本例病人未合并肺部損害，故預(yù)后較好。

參考文獻：

［1］ 王臻，姜林娣.4種成人Still病診斷標準的臨床驗證［J］.復(fù)旦學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2010，37（5）：552-554.

［2］ YAMAGUCHI M，OHTA A，TSUNEMATSU T，et al.Preliminary criteria for classification of adult Still′s disease［J］.The Journal of Rheumatology，1992，19（3）：424-430.

［3］ GERFAUD-VALENTIN M，MAUCORT-BOULCH D，HOT A，et al.Adult-onset still disease：manifestations，treatment，outcome，and prognostic factors in 57 patients［J］.Medicine，2014，93（2）：91-99.

［4］ 劉岳花，劉博，盧鳳艷，等.成人still病誤診1例［J］.皮膚病與性病，2021，43（6）：801-802.

［5］ MARQUES C，PLAISIER E，CACOUB P，et al.Review on anti-glomerular basement membrane disease or Goodpasture′s syndrome［J］.La Revue De Medecine Interne，2020，41（1）：14-20.

［6］ CANNEY M，O′HARA P V，MCEVOY C M，et al.Spatial and temporal clustering of anti-glomerular basement membrane disease［J］.Clinical Journal of the American Society of Nephrology，2016，11（8）：1392-1399.

［7］ LINGARAJ U，MALLAPPA S，NEMINAH R，et al.A \"Mini-Epidemic\" of anti-glomerular basement membrane disease：clinical and epidemiological study［J］.Saudi Journal of Kidney Diseases and Transplantation，2017，28（5）：1057.

［8］ WILSON C B，SMITH R C.Goodpasture′s syndrome associated with influenza A2 virus infection［J］.Annals of Internal Medicine，1972，76（1）：91-94.

［9］ KOC N S，YILDIRIM T，SAGLAM A，et al.A patient with COVID-19 and anti-glomerular basement membrane disease［J］.Nefrología，2021，41（4）：471-473.

［10］ PRENDECKI M，CLARKE C，CAIRNS T，et al.Anti-glomerular basement membrane disease during the COVID-19 pandemic［J］.Kidney International，2020，98（3）：780-781.

［11］ SU H，YANG M，WAN C，et al.Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China［J］.Kidney International，2020，98（1）：219-227.

［12］ TABIBI S，TABIBI T，CONIC R R Z，et al.Therapeutic plasma exchange：a potential management strategy for critically ill COVID-19 patients［J］.Journal of Intensive Care Medicine，2020，35（9）：827-835.

［13］ VENKATESWARAN V，CHATURVEDI A，SONI K D，et al.COVID-19 illness in a patient with anti-glomerular basement membrane disease：a clinical dilemma［J］.Cureus，2021，13（5）：e14912.

（收稿日期：2023-01-06）

（本文編輯薛妮）